作者：黄晓军,吴德沛
出版社：人民卫生出版社
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内科学 血液内科分册试读：
前言
国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训规划教材《内科学血液内科分册》的编写原则与思路的制订来源于国家卫生和计划生育委员会组织国内专家制定的《住院医师规范化培训内容与标准（试行）》总则与细则中的“内科培训细则”。
本书作为教材，反映了当今国内外先进学术思想和学术水平，力争体现出“全面性”“实践性”“规范性”“科学性”“先进性”“启发性”的特点。本书将紧扣“住院医师规范化培训”的要求，以病案为“引子”，引导正确的临床思维，着重分析血液科常见病的诊断、鉴别诊断和治疗。坚持“基本”和“规范”，强调临床实用性和可读性，使得住院医师在面对患者时，知道该干什么、怎么干以及如何提高，力争在繁忙的一线工作之余能通过自学和实践相结合，掌握血液内科专业理论和临床技能，具备独立正确诊治血液科常见病的能力，并为未来的血液科专科医师临床科研方法的建立提供素材和范例。黄晓军 吴德沛2015.11第一章 贫 血第一节 概 述
贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的临床综合征。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国学者认为在我国海平面地区，成年男性Hb＜120g/L，成年女性（非妊娠）Hb＜110g/L，孕妇Hb＜100g/L就可诊断为贫血。国外一般采用1972年WHO制订的诊断标准，在海平面地区，Hb低于下述水平诊断为贫血：6个月到小于6岁儿童110g/L，6～14岁儿童120g/L，成年男性130g/L，成年女性120g/L，孕妇110g/L。【分类】
基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血；按红细胞形态分大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按血红蛋白浓度分轻度、中度、重度和极重度贫血；按骨髓红系增生情况分增生不良性贫血（如再生障碍性贫血）和增生性贫血等；按发病机制或（和）病因分类分为：红细胞生成减少、红细胞破坏过多和失血性贫血。诸种分类虽对辅助诊断和指导治疗有一定意义，但依据发病机制或（和）病因的分类更能反映贫血的病理本质。【临床表现】
贫血所致的病理生理学改变是血液携氧能力下降，导致各器官和组织低氧或缺氧状态。贫血临床表现如下：
1.皮肤黏膜苍白。
2.神经系统 乏力、头痛、眩晕、萎靡、晕厥、失眠、多梦、耳鸣、眼花、记忆力减退、注意力不集中等。
3.呼吸循环系统 呼吸、心率加快，活动后心悸、气短；重度贫血时，即使平静状态也可能有气短甚至端坐呼吸；长期贫血，心脏超负荷工作且供血不足，会导致贫血性心脏病。
4.消化系统 消化不良、腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。
5.泌尿生殖系统 少尿、多尿、低比重尿，性功能减退，育龄期女性可出现月经周期紊乱。
6.内分泌免疫系统 长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、胰腺的功能，会改变红细胞生成素和胃肠激素的分泌。机体免疫功能低下，易患各类病原微生物感染。首次门诊记录患者女性，56岁，因“面色苍白、乏力3年，伴反酸、嗳气、纳差加重半年”就诊。3年前出现面色苍白、全身乏力、易困倦，伴反酸、嗳气、食欲缺乏、纳差，稍进食即腹胀不适。曾多次服用中药治疗，无效。半年来上述症状明显加重，伴腹痛、头晕、耳鸣，稍活动即心悸、气促，无血便和柏油样大便、无尿色异常。在当地医院查血常规示贫血（具体不详），予硫酸亚铁治疗3周，未见明显疗效。发病来体重减轻5kg。【问题1】据上述病史，疑诊该患者何病?
思路1：患者中老年，女性，病史3年，以“面色苍白、乏力”为主要症状就诊，临床表现提示为贫血，既往实验室检查亦证实贫血。贫血是患者到医院就诊最为常见的原因之一，亦是许多疾病的共同表现。患者同时伴随反酸、嗳气、纳差等消化系统症状。该患者同时出现两系统症状，应注意鉴别是同一疾病引起，还是同时患有两种疾病。该患者贫血症状为主，首先重点考虑贫血，贫血是一种临床最常见的综合征，而不是一种独立的疾病。因此需进一步追踪引发贫血的疾病，查明贫血原因。
思路2：该患者可疑血液系统和消化系统疾患，应首先检查血常规、网织红细胞及便常规（包括便潜血）。
注意事项：对贫血患者，一定要检查网织红细胞。网织红细胞（reticulocyte，Ret）是骨髓幼稚红细胞到成熟红细胞过渡阶段，间接反映骨髓红系增生（或对贫血的代偿）情况，因而对贫血的诊断有重要意义。初步门诊实验室检查结果912血常规：WBC 4.82×10/L，RBC 2.9×10/L，Hb 52g/L，PLT 9336×10/L，Hct 26%，DC：N 69%，L 24%，M 6%，E 1%，MCV 60fl，MCH 254pg，MCHC 264g/L，Ret 1.2%。
便常规：黄褐色、软便，潜血（++）。【问题2】初步的检查结果有何临床意义?
思路1：
1.患者血常规及Ret（1）该患者RBC、Hb及Hct均低于正常值范围下限，故确认为贫血。对于一个贫血患者，首先对贫血进行简单分类，评价贫血程度等。该患者MCV、MCH及MCHC均显著低于正常值范围下限，Hb和RBC系数（62∶3.2＜30∶1）比减低，均提示为小细胞低色素性贫血。患者Hb 52g/L，为重度贫血，体征和贫血症状与贫血程度相吻合，提示贫血发生时间长、进展较慢。网织红细胞比例大致正常，可初步排除Ret减少的骨髓红系衰竭性疾病，如纯红细胞再生障碍性贫血、急性再生障碍性贫血等；引发Ret升高的骨髓红系代偿性增生性贫血，如自身免疫性溶血贫血、急性失血等。（2）小细胞低色素性贫血合并血小板升高，首先考虑慢性失血所致的贫血，血小板可能代偿性升高。（3）依据发病机制或（和）病因的贫血分类，更能反映贫血的病理本质，以利于查明贫血的性质和原因。是血液系统疾病，还是其他疾病的继发贫血?需进一步查骨髓等。
2.便常规 患者大便黄褐色，无大便带血，无黑便及柏油样便，但潜血试验（++）提示为隐性失血。
知识点贫血诊断标准的注意事项婴儿、儿童及妊娠妇女的血红蛋白浓度较成人低，久居高原地区居民的血红蛋白正常值较海平面居民为高。同时在妊娠、低蛋白血症、充血性心力衰竭、脾大及巨球蛋白血症时，血浆容量增加，此时即使红细胞容量是正常的，但因血液被稀释，血红蛋白浓度降低，容易被误诊为贫血（常见于妊娠期后3个月、少尿性肾衰竭及充血性心力衰竭所致的体内水过多和部分低蛋白血症、充血性脾大等）；在脱水或失血等循环血容量减少时，由于血液浓缩，血红蛋白浓度增高，即使红细胞容量减少，有贫血也不容易表现出来，容易漏诊。因此，在判定有无贫血时，应考虑上述影响因素。
知识点贫血临床表现和贫血的严重程度不一定完全吻合贫血的临床表现与5个因素有关：贫血的病因（包括引起贫血的相关疾病），贫血导致血液携氧能力下降的程度，贫血时血容量下降的程度，发生贫血的速度和血液、循环、呼吸等系统对贫血的代偿和耐受能力。贫血如发生缓慢，机体能逐渐适应，则症状较贫血程度轻，病人自觉症状不十分典型，反之，若贫血进展急剧，虽然贫血程度不甚重，但患者症状可以很重，甚至发生循环衰竭。
思路2：该患者为重度小细胞低色素性贫血伴血小板升高，合并消化道隐性失血。
小细胞低色素性贫血临床最常见于：缺铁性贫血，慢性病贫血，铁粒幼细胞贫血，珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血），铅中毒等。
结合上述病史，首先考虑缺铁性贫血，病因为消化道慢性失血，需进一步查铁代谢相关指标证实。但该患者曾补铁治疗疗效不佳，其他小细胞低色素性贫血亦不除外，需详细询问病史、家族史、体格检查及查EPO水平、肝肾功能、骨髓穿刺等检查。（图1-1-1）图1-1-1 小细胞低色素性贫血病因诊断
该患者中老年，消瘦，体重下降明显，有消化道隐性失血，既要考虑消化道溃疡等，亦不排除消化道肿瘤。肿瘤既可导致缺铁性贫血，也可导致慢性病贫血（ACD），ACD亦表现为小细胞低色素性贫血。请消化科会诊，进行鉴别诊断。
知识点贫血的分类标准贫血的严重度划分标准贫血的细胞学分类注：MCV，红细胞平均体积；MCHC，红细胞平均血红蛋白浓度
知识点依据贫血发病机制或（和）病因的分类（一）红细胞生成减少性贫血红细胞生成主要取决于三大因素：造血细胞、造血调节、造血原料。造血细胞包括多能造血干细胞、髓系干祖细胞及各期红系细胞。造血调节包括细胞调节如骨髓基质细胞、淋巴细胞的影响和造血细胞本身的凋亡（程序化死亡）；因子调节如干细胞因子（stem cell factor，SCF）、白细胞介素（IL）、粒-单核系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（GCSF）、红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、血小板生长因子（TGF）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）等正、负调控因子。造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构建必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素（叶酸、维生素B等）、微量元素（铁、铜、锌等）等。这12些因素中的任一种发生异常都可能导致红细胞生成减少，进而发生贫血。1.造血干祖细胞异常所致贫血（1）再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）：AA的发病与原发和继发的造血干祖细胞缺陷有关，是一种骨髓造血功能衰竭症（详见本章第四节）。（2）纯红细胞再生障碍贫血（pure red cell anemia，PRCA）：PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到不同的病理因子影响发生改变，进而引起的单纯红细胞减少性贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两亚类。20世纪70年代以来，有学者发现部分原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型（细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型（如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等）、部分髓系恶性克隆性疾病相关型（如白血病前期）以及急性再生障碍危象等。根据疾病进程和患者年龄，可将PRCA分为急性型、慢性幼儿型（先天性）和慢性成人型。（3）先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia，CDA）：CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐性遗传型和显性遗传型。（4）造血系统恶性克隆性疾病：包括骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）及各类造血系统肿瘤性疾病。这些疾病是因为多能造血干细胞或髓系干祖细胞发生了质的异常，高增生、低分化，甚至造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。2.造血调节异常所致贫血（1）骨髓基质细胞受损所致贫血：骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质细胞及造血微环境（也可损伤造血细胞）而影响血细胞生成，导致贫血。（2）淋巴细胞功能亢进所致贫血：T细胞功能亢进可通过细胞毒性T细胞直接杀伤（穿孔素）或（和）T细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭（免疫相关性全血细胞减少）。（3）造血调节因子水平异常所致贫血：肾功能不全、垂体或甲状腺功能低下和肝病等均可因产生EPO不足而产生贫血。肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的TNF、IFN、炎症因子等造血负调控因子，故也会抑制造血，导致贫血。近年发现hepcidin是调节饮食中铁吸收和巨噬细胞中铁释放的主要激素，贫血和低氧时其分泌减少，促进红细胞对铁的利用，然而，感染和炎症因子诱导hepcidin分泌，使血浆中游离铁浓度减低，导致铁利用障碍。慢性病贫血（anemia of chronic disease，ACD）即属此类。（4）造血细胞凋亡亢进所致贫血：有学者提出阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）有“双重发病机制”：一为PNH异常造血克隆扩增，二为T细胞介导的正常造血细胞凋亡。AA患者造血功能衰竭主要是造血细胞凋亡所致。3.造血原料不足或利用障碍所致贫血（1）叶酸或维生素B缺乏或利用障碍所致贫血：由于各种生理12或病理因素导致机体叶酸或维生素B绝对或相对缺乏或利用障碍所12引起的巨幼细胞贫血，是临床上常见的贫血之一（详见本章第二节）。（2）缺铁和铁利用障碍性贫血：这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞体积变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血（详见本章第二节）。（二）红细胞破坏过多性贫血即溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）（详见本章第三节）。（三）失血性贫血失血性贫血根据失血速度分急性和慢性，根据失血量分轻、中、重度，根据失血的病因分出凝血性疾病（如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等）和非出凝血性疾病（如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、肝病、痔疮、泌尿生殖系统疾病等）。慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。【问题3】为明确诊断，该患者还需进行哪些检查?（1）应详细询问现病史和既往史、家族史、营养史、月经生育史及危险因素暴露史等。（2）全面体格检查。（3）血涂片。（4）凝血功能。（5）骨髓涂片+铁染色。（6）EPO水平。（7）血三项+铁四项。（8）肝肾功能。（9）尿常规。（10）消化科会诊，胃镜检查+活检+肿瘤标志物。入院后进一步检查1.病史 无呕血、血便及柏油样便，无痔疮史；无咯血；无泌尿系统的血尿及酱油样小便等尿色异常改变。既往体健，无高血压病、糖尿病、类风湿关节炎等慢性病史；无毒物、放射线接触史；无烟酒嗜好；无月经量增多史，已停经7年；育一子，身体健康；祖籍天津，生长于原籍，家族中无类似本病病史及遗传病史。2.体格检查 营养略差，形体偏瘦，毛发干枯，指甲扁平，无光泽，皮肤干燥、苍白，浅表淋巴结无肿大，无巩膜黄染，舌苔薄、淡白，胸骨无压痛，心率92次/分，律齐，腹软无压痛，无包块，肝脾肋缘下未触及，四肢关节无畸形，无活动障碍，双下肢无水肿。3.实验室检查（1）血涂片：成熟红细胞大小不一，以小细胞为主，染色浅淡，中心淡染区扩大（图1-1-2）。（2）尿常规：无异常，尿潜血（-）。（3）凝血功能：FIB 4.6mg/L，D-dimer 580μg/ml，余（-）。（4）肝肾功能：均正常。（5）血三项：叶酸12.75ng/ml（5.31～24），维生素 B427.00pgm/ml（211～911pgm/ml），铁蛋白（SF）4.60ng/ml（1012～291ng/ml）；铁四项：血清铁（ST）2.1μmol/L（5.4～28.6μmol/L），总铁结合力（TIBC）102.9μmol/L（40.8～76.6μmol/L），不饱和铁结合力（SF）100.8μmol/L（19.7～66.2μmol/L）。（6）EPO 255.00mIU/ml（3.4～31mIU/ml）。（7）骨髓及骨髓铁染色：增生明显活跃，红系比例27.5%，以中晚幼红为主，细胞体积减小，核染色质致密，胞浆少，边缘不整齐，核浆发育不平衡，呈核老浆幼。成熟红大小不一，以小细胞为主（图1-1-3）。铁染色：细胞外铁（-），铁幼粒细胞10%，未见环形铁粒幼细胞。（8）请消化科会诊，完善相关检查：HP（+），胃镜提示：黏膜粗糙不平，红白相间，胃窦部可见0.6cm×0.6cm溃疡；组织病理活检：中到重度萎缩性胃炎，中度肠化生，轻度不典型增生。肿瘤标志物：甲胎蛋白3.25ng/ml（0～20ng/ml），铁蛋白1.34ng/ml（4.6～204ng/ml），癌胚抗原 0.94ng/ml（0～ 5ng/ml），糖链抗原 19-9 10.33U/ml（0～37U/ml），糖链抗原 2427.1U/ml（0～20U/ml），糖链抗原 15313.10U/ml（0～30U/ml），人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）54.47 PM（＜150PM）。诊断：消化道出血；胃溃疡；慢性萎缩性胃炎。图1-1-2 外周血涂片成熟红细胞大小不一，以小细胞为主，染色浅淡，中心淡染区扩大图1-1-3 骨髓涂片细胞体积减小，核染色质致密，胞浆少，边缘不整齐，核浆发育不平衡，呈核老浆幼。成熟红大小不一，以小细胞为主
知识点贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查1.血常规检查 血常规检查可以确定有无贫血，贫血是否伴白细胞或血小板数量的变化。红细胞参数（MCV、MCH及MCHC）反映红细胞大小和血红蛋白改变，为贫血的病理机制诊断提供相关线索。血红蛋白测定为贫血严重程度的判定提供依据。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生（或对贫血的代偿）情况。外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否疟原虫和异常细胞等。2.骨髓检查 包括骨髓细胞涂片和骨髓活检。涂片分类反映骨髓细胞的增生程度、细胞成分、比例和形态变化。活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成分和形态变化。骨髓检查提示贫血时注意造血功能高低及造血组织是否出现肿瘤性改变，是否有坏死、纤维化或大理石变，是否有髓外肿瘤细胞浸润等。凭骨髓检查评价患者造血功能时，必须注意骨髓取样的局限性，一个部位骨髓增生减低或血常规结果矛盾时，应做多部位骨髓检查。3.贫血的发病机制检查 包括缺铁性贫血的铁代谢及引起缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B水平测定及导致12此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血的红细胞膜、酶、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血衰竭性贫血的造血细胞质的异常（如染色体、抗原表达、细胞周期、功能、基因等）、T细胞调控（T细胞亚群及其分泌的因子）、B细胞调控（骨髓细胞自身抗体）检查，以及造血系统肿瘤性疾病和其他系统继发性贫血的原发病检查。【问题4】该患者的诊断是什么?
思路：该患者家族史及血涂片可排除珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）；无毒物及射线接触史、及体格检查可排除铅中毒；铁代谢、骨髓涂片及铁染色结果排除慢性病贫血、铁粒幼细胞贫血；肝肾功能、EPO水平及尿常规等可排除肾性贫血。依据缺铁性贫血诊断标准（详见本章第二节），诊断为缺铁性贫血。
根据上述诊断标准，该患者综合诊断为：①缺铁性贫血；②消化道出血；③胃溃疡；④慢性萎缩性胃炎。【问题5】该患者如何治疗?
思路1：对症治疗—重度贫血的紧急处理（1）绝对卧床休息，避免活动，坐立或起床时，动作缓慢，避免晕厥。（2）重度贫血，且贫血症状明显，予悬浮红细胞2U输注，改善贫血相关症状。
思路2：对因治疗
1.补铁治疗（1）药物补铁治疗：该患者胃部疾病严重，口服铁剂效果不理想，予以静脉补铁治疗。（详见本章第二节）（2）食物补铁：食用含铁丰富食物。
2.去因治疗 消化道出血，胃溃疡，慢性萎缩性胃炎，消化科会诊后予以“胃三联”等专科对症治疗。
知识点贫血患者的输血原则1.贫血患者主要是红细胞数的减少，即使有的患者白细胞或（及）血小板数减少，都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。2.临床上输红细胞治疗贫血是为了消除或减轻症状，而不是为了纠正血红蛋白和红细胞数，使其达到正常值，特别是对慢性贫血患者给予输血时，一定要考虑改善症状与输血而造成的不良反应及输血而造成的不良反应及输血传播性疾病发生率的关系。3.输浓缩红细胞治疗贫血只是一种对症治疗，应该寻找贫血的原因，予以根本治疗。4.单纯用Hb、红细胞数来确定是否需要输注红细胞是不合理的。更重要的是是否有临床适应证，以血红蛋白、红细胞数下降速率和生理代偿功能来决定。输注适应证：原则上血红蛋白＞90g/L时不予以输血；血红蛋白＜60g/L时应考虑输血；血红蛋白在60～90g/L之间时，应根据患者的贫血程度、心肺代偿功能、有无代谢率增高以及年龄等因素决定。
知识点贫血的治疗贫血性疾病的治疗分“对症”和“对因”两类。（一）对症治疗目的是减轻重度血细胞减少对患者的致命影响，为对因治疗发挥作用赢得时间。具体内容包括：重度贫血患者、老年人或合并心肺功能不全的贫血患者应输红细胞，纠正贫血，改善体内缺氧状态；急性大量失血患者应及时输血或红细胞及血浆，迅速恢复血容量并纠正贫血；对贫血合并出血者，应根据出血机制的不同采取不同的止血治疗（如重度血小板减少应输血小板）；对贫血合并感染者，应酌情予抗感染治疗；对贫血合并其他脏器功能不全者，应根据脏器的不同及功能不全的程度而施予不同的支持治疗；先天性溶血性贫血多次输血并发血色病者应予去铁治疗。（二）对因治疗实乃针对贫血发病机制的治疗。如缺铁性贫血补铁及治疗导致缺铁的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B；自身免疫性溶12血性贫血采用糖皮质激素；遗传性球形细胞增多症脾切除；造血干细胞质异常性贫血采用干细胞移植；AA采用抗淋巴（胸腺）细胞球蛋白、环孢素及造血正调控因子（如雄激素、G-CSF、GM-CSF或EPO等）；ACD及肾性贫血采用EPO；肿瘤性贫血采用化疗或放疗；免疫相关性贫血采用免疫抑制剂；各类继发性贫血治疗原发病等。贫血的疗效标准
知识点抗贫血治疗有效标准：一般认为至少血红蛋白上升15g/L才能有效，上升20 g/L以上比较可靠。贫血纠正标准：Hb恢复正常，停用抗贫血治疗后能保持Hb正常水平至少要在3个月以上。［需注意，Hb值的个体变异，Hb值一天之内早晚可有差异，但一般相差不超过10g/L。女性月经前血浆量增加，Hb量（g/L）会降低，每天相差可达8～32g/L（平均17.5g/L）。］（邵宗鸿）第二节 巨幼细胞性贫血
巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia，MA）多为叶酸（folic acid）和（或）维生素 B（vitamin B，VitB）缺乏，造血细胞121212DNA合成障碍而导致的骨髓和外周血细胞“巨幼样变（megaloblastic change）”的一种大细胞性贫血。
叶酸和VitB均为DNA合成过程中的重要辅酶，缺乏时由于DNA12合成障碍，细胞核发育滞后于细胞质，呈现为细胞生长与分裂失衡，细胞体积增大。造血系统红、粒、巨三系均可受累，骨髓形态学特征为三系各阶段细胞出现“巨幼变”。同时，未发育成熟的红细胞在骨髓内破坏，形成原位溶血。叶酸和VitB缺乏还可影响胃肠道等更新12较快的细胞，表现出消化系统症状。
VitB缺乏使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸酶系生化反应受阻，体12内蓄积的同型半胱氨酸抑制神经纤维髓磷脂蛋白甲基化，影响神经系统功能。VitB缺乏还使甲基丙二酰辅酶A不能转化为丁二酰辅酶A，12而转化为甲基丙二酸，后者合成异常脂肪酸，掺入到神经鞘磷脂，导致神经传导异常。同型半胱氨酸向蛋氨酸转化需要甲基四氢叶酸提供甲基，叶酸缺乏时，也可引起同型半胱氨酸蓄积。首次门诊记录患者女性，60岁，于3年前无明显诱因出现头晕乏力，因不影响生活未诊治。近6个月上述症状加伴舌痛及手足麻木。食欲减退，偶有上腹部胀痛、恶心未吐。二便如常，体重下降约3kg。1周前就诊12于当地医院行血常规 RBC 2.06×10/L，Hb 82g/L，MCV 118.6fl，99WBC 3.0×10/L，PLT 78×10/L。既往体健，近10年素食。无毒物、放射线接触史，无烟酒嗜好，无家族病史，否认肝病史，无特殊药物应用史。【问题1】上述病史，该患者怀疑的诊断有哪些?
思路1：全血细胞减少是非特异性实验室指标，可为血液系统疾病或其他系统疾病血液学表现。
再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、低增生性白血病、急性造血停滞、巨幼细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、范可尼贫血等血液病均可出现全血细胞减少。结缔组织病、慢性肝肾疾病、甲状腺功能减退、恶性肿瘤骨髓转移等非血液系统疾病也可伴有全血细胞减少。因此要结合病史、症状、体征，考虑可能的疾病。
思路2：问诊时应注意询问常见全血细胞减少疾病的相关病因及临床表现。
如是否有长期素食、饮食不佳或酗酒，有无胃部手术或胃肠及肝脏、胰腺病史。是否有化学物质、放射线暴露史及药物应用史。伴不伴有发热、皮肤黏膜出血、茶色或酱油色尿。有无脱发、关节疼痛等。【问题2】为明确诊断，需进行哪些检查?
思路1：体格检查时应注意全血细胞减少相关体征。
查体：中度贫血貌，全身皮肤无出血点，浅表淋巴结无肿大。巩膜轻度黄染，舌乳头萎缩，舌面光滑，呈牛肉舌。胸骨无压痛。心率86次/分，肝脾肋下未触及。双侧巴宾斯基征阴性。
思路2：辅助检查。应进行外周血涂片、骨髓象分析，明确外周及骨髓造血细胞形态特征；网织红细胞计数，了解骨髓造血功能及代偿情况；行生化常规及尿常规检查，注意有无溶血相关胆红素、乳酸脱氢酶、尿胆原升高；测定叶酸及VitB血清水平；胃镜检查排除胃12部疾病。检查回报1291.血常规+血涂片 RBC 2.5×10/L，WBC 2.0×10/L，PLT 70×910/L，Hb 75g/L，MCV 110fl，中性粒细胞%62.2%，淋巴细胞%29%，单核细胞6.7%，嗜酸性粒细胞%1.4%，嗜碱性粒细胞%0.7%。外周血涂片：红细胞体积增大，中性粒细胞分叶过多，5叶者达7%（图1-2-1）。2.网织红细胞百分数0.45%（0.5%～1.5%）。3.生化常规 ALT 26IU/L（0～40.0），AST 31IU/L（0～40.0），TP 65g/L（62.0～83.0），ALB 35g/L（32.0～55.0），ALP 52IU/L（30.0～120.0），GGT 33IU/L（8.0～57.0），TBIL 29.5μmol/L（5.0～21.0），DBIL 9.9μmol/L（0～3.4），IBIL 19.6μmol/L（3.4～13.5），LDH 400IU/L（80.0～248.0），CREA 62μmol/L（48.0～100.0），BUN 5.8mmol/L（2.8～7.6），GLU 5.68mmol/L（3.90～6.10）。4.尿常规 WBC 24/μl（0～25.0），RBC 8.10/μl（0～25.0），CAST 2.61（0～10.0），BACT 180/μl（0～200），KET（-），pH 5.5（5.5～8.5），GLU（-），PRO（-），URO（-），BIL（+）。5.血清叶酸及VitB 血清叶酸20nmol/L（正常值＞12.2nmol/12L），血清VitB65pmol/L（正常值＞156pmol/L）。126.骨髓形态学检查 增生明显活跃，G=45%、E=48.5%、G/E=0.93（粒∶红比值倒置）。可见巨晚幼粒细胞、粗大杆状核粒细胞及多分叶粒细胞。红系增生活跃，可见各阶段巨幼红细胞，其胞体较大、核染色质粗松。巨核细胞可见多分叶现象。7.胃镜检查 食管：食管黏膜光滑柔软，血管纹理清晰，扩张度好，齿状线清晰。贲门：黏膜光滑，未见异常。胃底：未见异常。胃体：黏膜光滑，柔软，色泽呈橘红色，有少量黏液附着，蠕动可。胃角：弧度存在，黏膜光滑柔软，蠕动可。胃窦：黏膜光滑，色泽呈橘红色，可见少量黏液附着，蠕动尚可。幽门：呈圆形，开闭自如，黏膜光滑柔软。十二指肠：球部及降部未见异常。结论：未见明显异常。图1-2-1 巨幼细胞性贫血外周血细胞涂片红细胞体积增大，中性粒细胞分叶过多
思路3：结果分析。
该患者为老年女性，缓慢起病，以头晕、乏力为主要临床表现。近期加重并出现舌痛和手足麻木。血常规全血细胞减少、红细胞平均体积增大，网织红细胞略低。外周血图片红细胞体积增大，粒细胞多分叶，5叶者7%。查体：贫血，轻度黄疸，舌乳头萎缩。结合患者长期素食，诊断首先考虑巨幼细胞性贫血。轻度黄疸可为叶酸和（或）VitB缺乏所致的原位溶血表现。但对于老年患者，外周血三系减少，12平均红细胞体积增大应注意有无骨髓增生异常综合症可能。贫血黄疸还应注意溶血性疾病。
知识点大细胞性贫血的鉴别诊断1.巨幼细胞性贫血 多为叶酸和（或）VitB缺乏所致血细胞12DNA合成障碍而引起血细胞核浆发育分离，表现为外周血和骨髓血细胞形态学异常的一种大细胞性贫血。可伴有叶酸和（或）VitB缺12乏所致的血液系统外的消化系统和神经系统临床表现。2.骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）MDS以贫血为主要表现，外周血常三系减少及红细胞体积增大的恶性血液病。该病为起源于造血干/祖细胞的一组高度异质性克隆性疾病。病态造血为其主要形态学特征，表现为一系或多系血细胞形态异常，骨髓病态造血和无效造血。骨髓和（或）外周血可伴有原始细胞增多。40%～60%者有细胞遗传学异常。具有高度向急性白血病转化风险。血清叶酸和VitB水平正常。123.溶血性贫血 贫血、黄疸是溶血性贫血的主要临床表现。其中自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）可因反复溶血导致叶酸缺乏而表现为大细胞性贫血。但该病为免疫介导的获得性疾病，机体产生针对自身红细胞的抗体，引起红细胞破坏。90%以上直接抗人球蛋白试验阳性，网织红细胞多明显增高。第二次门诊记录相关检查回报：血液生化 LDH 400U/L（80～248U/L），IBIL 19.6μmol/L（3.4～13.5 μmol/L）；尿胆原（+）；血清叶酸 20nmol/L（正常值＞12.2nmol/L），血清 VitB65pmol/L（正常值＞156pmol/12L）。胃镜检查未见明显异常。骨髓检查骨髓象：骨髓象：增生明显活跃（图1-2-2A），G=45%、E=48.5%、G/E=0.93（粒∶红比值倒置）。可见巨晚幼粒细胞（图1-2-2B）、粗大杆状核粒细胞及多分叶粒细胞。红系增生活跃，可见各阶段巨幼红细胞（图1-2-2C），其胞体较大、核染色质粗松。巨核细胞可见多分叶现象（图1-2-2D）。图1-2-2 巨幼贫患者骨髓象【问题3】该患者诊断是什么?
思路1：根据患者长期素食史，贫血、舌痛、手足麻木表现；血常规三系减少，平均红细胞体积减低，血涂片可见大红细胞，粒系多分叶，血LDH升高，VitB水平下降，骨髓增生活跃，三系巨幼改变，12可明确诊断为VitB缺乏所致的巨幼细胞性贫血。12
思路2：VitB缺乏原因。结合患者有长期素食史，行胃镜检查12未见明显异常，无明显吸收障碍性疾病，VitB缺乏原因考虑为摄入12不足所致。
知识点巨幼细胞性贫血诊断标准1.临床表现 ①贫血症状；②消化系统症状；③神经系统症状。2.实验室检查（1）大细胞性贫血，MCV＞100fl，红细胞呈大卵圆形。（2）白细胞和血小板亦常减少。中性粒细胞核分叶过多（5叶者＞5%或6叶者＞1%），网织红细胞可减低、正常或轻度增高。（3）骨髓呈典型的巨幼红细胞生成，巨幼红细胞＞10%，粒细胞系统及巨核细胞系统有巨形变。（4）生化检查：①血清 VitB测定（放射免疫法）＜74～12103pmol/L（＜100～140ng/ml）；②血清叶酸测定（放射免疫法）＜6.91nmol/L（＜3ng/ml）。
巨幼细胞性贫血病因：叶酸、VitB摄入、吸收、代谢任一环节12出现问题均可导致巨幼细胞性贫血（表 1-2-1）。表1-2-1 巨幼细胞性贫血的病因续表
知识点VitB及叶酸代谢12VitB又名钴胺，属水溶性B族维生素，在自然界中仅由某些微12生物合成，人类主要从肉类食物中获得，肝肾、肉蛋类、牛奶和海洋生物中含量丰富。成人每天VitB需要量为2～5μg，妊娠、生长发12育时需要量增加。人体内储存4～5mg的VitB，可供3～5年之用。12由于体内VitB的肝肠循环的存在，即便严格素食者也需10～15年或12更长时间方可出现VitB缺乏。12叶酸亦称蝶酰谷氨酸，亦为水溶性B族维生素，广泛存在于植物中，绿叶蔬菜中含量尤为丰富，过度烹煮可使其破坏。动物肝脏也含有较丰富的叶酸。人体不能合成叶酸，必须依靠食物供给。正常人每天需要叶酸200～400μg（孕妇和哺乳者400～600μg）。体内叶酸储存总量为5～20mg，可约供人体4个月所用。【问题4】巨幼细胞性贫血诊断后，如何鉴别叶酸和（或）VitB12缺乏?
思路1：明确是否存在叶酸和（或）VitB缺乏。血清VitB和叶1212酸水平检测是临床诊断该病的常规辅助检查，因影响因素诸多，结果波动较大。测定叶酸和VitB的代谢产物为目前更可靠的方法（表121-2-2）。表1-2-2 叶酸及VitB代谢产物的检测12
思路2：明确叶酸及VitB缺乏的原因。12
食物加工不当及偏食所致的摄入量减少是叶酸主要缺乏原因，腹泻、肠炎及某些抗叶酸代谢药物应用可引起叶酸吸收不良，通过追问相关病史，多能明确叶酸缺乏原因。VitB缺乏除素食者的摄入不足12因素外，多见于恶性贫血、部分胃切除术、空肠及胰腺疾病引起的吸收障碍。
1.胃镜 明确有无慢性萎缩性胃炎或其他胃部疾病。
2.Schilling试验 为核素标记检测的VitB吸收实验，以测定标记12的VitB吸收情况，明确VitB缺乏为内因子缺乏或胃肠吸收不良所1212致，因涉及核素体内应用，目前临床开展较少。
3.壁细胞抗体、内因子抗体检测 用以排除恶性贫血。【问题5】巨幼细胞性贫血如何治疗?
巨幼细胞性贫血为良性血液系统疾病，补充叶酸和（或）VitB12是该病基本治疗，对摄入不足者应调理饮食结构。对吸收障碍者在外源补充叶酸和（或）VitB同时应治疗相应基础疾病。12
思路1：治疗方案制订与疗效评定。
补充 VitB100μg，每天1次，肌内或皮下注射（第1周），100μg，12每周 1次（第2周后），至血象完全恢复。
维持治疗中，严格素食者每天口服VitB5～10μg（常见的非处12方复合维生素制剂单剂中VitB含量即可达到日需要量），内因子缺12乏等吸收障碍者，需终生维持治疗，VitB100μg肌内注射，每月1次。12
巨幼贫给予VitB及叶酸治疗后，48小时内症状即可改善，骨髓12红细胞形态可在24～48小时内恢复正常，网织红细胞2～3天即可上升，5～8天达高峰，第1周结束时红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容的升高，中性粒细胞和血小板计数也相应升高，约2个月时血常规恢复正常（如果铁贮存足够时）。
思路2：临床不能确定巨幼细胞性贫血为叶酸和（或）VitB缺12乏所致时，如单用叶酸对同时伴有VitB缺乏者可加重其神经系统症12状，此时应两者同时补充，常规补充叶酸剂量：5mg/次，每天3次，至血液学完全恢复，有神经系统表现者，VitB可增加用量。12后续门诊追踪患者明确诊断后即开始VitB治疗。2天后舌痛减轻，1周后舌痛1212消失，手足麻木、头晕、乏力症状减轻，血常规示 RBC 2.29×10/L，99WBC 6.1×10/L，PLT 134×10/L，Hb 89g/L，MCV 112.1fl。2个月后主诉症状消失，复查血常规未见异常。嘱其改变素食习惯或终生VitB维持治疗。12【巨幼细胞性贫血诊治流程】（卢振霞）参考文献
1.Ronald Hoffman，Edward J Benz，Leslie E Silberstein，et al.Hematology：Basic Principles and Practice.6th ed.NY：Elsevier Inc.，2013.
2.张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京：科学出版社，2007：12-16.
3.张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学.第2版.北京：人民卫生出版社，2011：319-328.
4.Smulders YM，Blom HJ.The homocysteine controversy.J Inherit Metab Dis，2011，34：93.第三节 溶血性贫血
红细胞破坏多于生成导致的贫血称为溶血性贫血。
成人骨髓代偿能力可达正常造血的5～8倍，仅有红细胞破坏无贫血称为溶血性疾病。
溶血性贫血有多种分类诊断。基于病情，分为轻、中、重型乃至溶血危象；基于病程，分为急、慢性溶血；基于红细胞形态，分为球形、非球形红细胞溶血；基于溶血部位，分为血管内、血管外溶血；基于病因，分为先天（遗传）性、后天（获得）性溶血；基于病理机制，分为红细胞自身（膜、酶、球蛋白等）异常、红细胞外在（抗体、生物毒素、药物、化学中毒、渗透压改变、机械性损伤等）异常性溶血。不同分类诊断强调了溶血性贫血的不同特点，且彼此有一定的相关性，对临床治“本”治疗起决定作用的还是病因和病理机制诊断。临床病例患者女性，32岁，主因“面色苍白、乏力、活动后心慌气短3个月，加重2周”就诊入院。3个月前，患者无明显诱因出现面色苍白，全身乏力，易疲劳，活动后心慌、气短，伴食欲缺乏。无发热，无柏油样便、血尿及酱油样小便。就诊社区医院，查血常规：9129WBC 6.48×10/L，RBC 2.6×10/L，Hb 86g/L，PLT 196×10/L，MCV 84fl，MCHC 346g/L。以“营养性贫血”予以口服右旋糖酐铁、叶酸及维生素B治疗2个月余，效果不佳。2周前上述症状进行12性加重，起床时突发晕厥1次，伴耳鸣、注意力不集中。今入院查血912常规：WBC 10.38×10/L，RBC 1.6×10/L，Hb 49g/L，PLT 168×910/L，DC：N 69%，L 24%，M 6%，E 1%，MCV 94fl，MCHC 332g/L，Ret 26.4%。发病来，睡眠差，常失眠，食欲缺乏，小便深黄，大便正常，体重无减轻。既往体健，无痔疮。无毒物、放射线接触史，月经规律，育一子，体健，家族史无特殊。查体：重度贫血貌，浅表淋巴结无肿大，巩膜轻度黄染，舌苔厚腻，胸骨无压痛，心率98次/分，心律齐，肝脾肋缘下未触及，双下肢无水肿。【问题1】该患者可疑的诊断是什么?
思路1：患者症状、体征首先提示有贫血，多次血常规结果亦证实贫血。
思路2：贫血分类。贫血程度：重度贫血；贫血的细胞学分类：正细胞正色素性贫血。
思路3：是否合并其他细胞异常。WBC计数略高，但分类正常；血小板计数正常。
思路4：贫血原因。患者年轻，女性，病史3个月，无消廋等其他不适症状。根据病史，无显著失血史（血尿、柏油样大便、无痔疮、无月经量增多）。无营养不良病史（无偏食及节食史，补充造血原料治疗无效）。贫血伴Ret比例显著升高，且伴尿色深黄，巩膜轻度黄染，提示溶血性贫血可能性较大。【问题2】为明确诊断，需进行哪些检查?
思路1：有无隐性失血。便潜血（OB试验）（-）；尿常规+镜检：RBC 0个/HP，尿胆原（++），尿胆红素（+）。
思路2：外周血涂片确认有无其他血细胞及红细胞形态异常。粒细胞计数、比例、形态大致正常；外周血成熟红细胞大小均一，形态正常，未见有核红细胞。
思路3：确定是否为增生性贫血。外周血网织红细胞比例显著升高；髂骨骨髓象：粒、红、巨三系增生，红系比例显著升高，占48%，以中幼红细胞为主，形态未见异常。
思路4：确定是否溶血性贫血。
1.同位素法测定红细胞寿命 T15天。50
2.红细胞破坏产物 血管外溶血：肝功能：ALT 28U/L，AST 34U/L，TBIL 36.8μmol/L，DBIL 8.2μmol/L；尿常规：胆红素（+），潜血（++），尿胆原（++）；便常规：粪胆原（++）。血管内溶血：血涂片无红细胞碎片；血浆游离血红蛋白38mg/L，结合珠蛋白 0.6g/L；血钾5.0μmol/L；LDH 1020U/L。LDH 同工酶：LDH540U/L，3LDH366U/L。尿 Rous试验（-）。4
3.腹部B超 轻度肝大，胆囊多发结晶。
4.血四项检测 叶酸 20ng/ml，维生素B668pg/ml，铁蛋白12288ng/ml，血清铁26μmol/L。
思路5：综合上述症状、体征及相关实验室检查结果，血管外溶血性贫血诊断确立。
思路6：确定是先天还是后天溶血性贫血。患者为年轻，女性，发育正常，轻度肝大，无输血史；祖籍北方，无家族遗传史；红细胞形态正常；无明确药物或食品诱发贫血或加重。先天性溶血性贫血可能性不大。
思路7：确定溶血机制。
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