作者：中国临床肿瘤学会指南工作委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国临床肿瘤学会(CSCO)经典型骨肉瘤诊疗指南 2018.V1试读：
前言
基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO）的基本任务之一。近年来，国际指南的制定出现了一个新的趋向，即基于资源可及性的指南，这尤其适合发展中国家和地区差异性显著的国家及地区。中国是一个幅员辽阔但地区经济和学术发展不平衡的发展中国家，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此，CSCO指南形成了这样的特点：每一个临床问题的诊疗指南，以前分为基本策略和可选策略两部分，基本策略属于可及性好的普适性诊疗措施，可选策略多属于在国际或国内已有高级别证据，但可及性差或效价比超出国人承受能力的药物或治疗措施，或临床实用但证据等级不高的措施；2018版更新或新制定的指南，更加重视中国学者的研究成果和CSCO专家意见，修订为不同级别的CSCO专家推荐等级，更便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信，基于证据、兼顾可及性和专家推荐等级的指南，更适合我国目前的临床实际。我们期待大家的反馈并将持续改进，保持CSCO指南的时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会CSCO诊疗指南证据类别（2018）CSCO诊疗指南推荐等级（2018）一、诊断与分期（一）自然病程*
经典型骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，年发病大约为2～［1-3］［1-2］3/100万，占人类恶性肿瘤的0.2%，占原发骨肿瘤的［1-3］11.7%。经典型骨肉瘤好发于青少年，大约75%的患者发病年龄在15～25岁，中位发病年龄为20岁，小于6岁或者大于60岁发病相［3-8］对罕见。本病男性多于女性，比例约为1.4 ：1，这种差异在20［3-8］岁前尤其明显。大约80%～90%的经典型骨肉瘤发生在长管状骨，最常见发病部位是股骨远端和胫骨近端，其次是肱骨近端，这三［8-11］个部位大约占到所有肢体骨肉瘤的85%。经典型骨肉瘤主要发生在干骺端，发生于骺（骨）端和骨干的病例相对罕见。经典型骨肉瘤的病史常为1～3个月，局部疼痛为早期症状，可发生在肿块出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚。骨端近关节处肿大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉曲张，有［12-15］时可触及搏动，可有病理骨折。［16］
经典型骨肉瘤的自然病程有以下特点。（1）生长方式：
肿瘤从中心向周围生长，最不成熟的组织一般位于肿瘤边缘，肿瘤生长挤压周围组织时形成包膜，包膜并不能限制肿瘤的生长，肿瘤会沿着阻力最小的方向生长，主要是血管周围间隙。肿瘤生长可刺激周围组织产生反应性变化，在推挤性包膜和周围正常组织之间形成反应区，反应区中有三种反应：间质反应、血管反应和炎症反应，这些反应不仅局限于反应区中，肿瘤组织中也可能有这些反应。假包膜可以理解为包膜和周围的反应区，是一个解剖结构。假包膜内可能有卫星病灶。在正常组织中可出现跳跃病灶。（2）宿主-肿瘤相互作用：
肿瘤表现为高度恶性肿瘤的生长方式，局部侵袭性强，可通过特异和非特异性反应直接破坏周围包绕的组织，并有突破进入反应区的倾向。（3）自然屏障：
骨肉瘤生长过程中遇到的自然屏障主要包括皮质骨、关节软骨、肌间隔、关节囊、腱鞘、神经鞘膜和韧带等。少血运的解剖结构都有暂时的屏障作用，如关节软骨，可暂时阻碍肿瘤的生长。肿瘤组织通过挤压、刺激吸收和直接破坏正常组织向周围生长，表现为比良性或低度恶性肿瘤更强的局部扩散能力。（4）创伤和医源性的影响：
外伤或不当手术导致的创伤会影响肿瘤的自然病程，不当手术主要包括不当活检和非计划手术。肿瘤本身的自然病程受影响主要表现在以下几个方面：自然屏障受破坏，肿瘤向外扩散生长；引起血肿，导致肿瘤细胞突破原有边界；直接引起肿瘤细胞或组织播散。（5）肿瘤播散：
大约90%的转移发生于肺，转移多发生于2年之内。经典型骨肉［17］瘤极少出现淋巴结转移，区域转移与远隔转移具有相同的预后，出现区域+/-远隔转移都定义为晚期肿瘤（AJCC分期Ⅳ期，SSS分期为Ⅲ期）。*本指南描述的骨肉瘤均为经典型骨肉瘤，后文亦把经典型骨肉瘤简称为骨肉瘤。参考文献
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1.所有疑似骨肉瘤的患者标准诊断步骤应包括：体检、原发病灶的影像学检查（X线平片，局部增强CT扫描，局部增强MRI）、全身骨扫描、胸部CT；然后进行活检（首选穿刺活检）获得组织学诊断，完成骨肉瘤分期诊断。条件允许可应用PET/CT对肿瘤进行分期，［1-6］为化疗后疗效评估提供基线值。
2.原发肿瘤的影像学诊断：X线检查包括病灶部位的正侧位平片，一般可表现为骨质破坏、不规则新生骨。在长管状骨，多于干骺端发病。增强CT检查包括病灶部位骨窗、软组织窗和软组织增强窗，可显示骨破坏状况、显示肿瘤内部矿化程度、强化后可显示肿瘤的血运状况、肿瘤与血管的关系、在骨与软组织中的范围。MRI对软组织显示清楚，便于术前计划、可显示肿瘤在软组织内侵及范围、清晰显示骨髓腔内侵及范围、发现跳跃病灶、提供计划截骨长度的依据。增强CT和MRI确定的肿瘤范围的精确性已被手术切除标本所证实，因此增强CT和MRI是骨肉瘤影像学检查的必要手段。增强CT可以较好地显［4，5，7］示皮质破坏的界限以及三维的解剖情况。与 CT相比，MRI在显示肿瘤的软组织侵犯方面更具优势，能精确显示肿瘤的反应区范围、与邻近肌肉、皮下脂肪、关节以及主要神经血管束的关系。另外，MRI可以很好地显示病变远近端的髓腔情况，以及发现有无跳跃转移［8-11］灶。骨扫描（ECT Tc-99m）和PET/CT（FDG）作为功能成像检查，可反映肿瘤部位的代谢活跃程度，对于判断化疗效果也有指导［12］意义，如骨扫描可以显示肿瘤部位的浓聚程度变化，PET/CT可［13］以显示肿瘤部位的SUVmax值变化。骨扫描和PET/CT均为化疗后评估提供基线值。
3.远处病灶的影像学诊断：肺转移是骨肉瘤最常见的转移部位，也是影响患者预后的重要因素，因此胸部CT是必需的影像学检查。全身骨扫描可以显示全身其他部位骨骼的病灶，有助于诊断多中心骨肉瘤或跳跃转移病灶，为化疗后评估提供基线值。有条件者可行［14］PET/CT检查全身其他部位病灶情况。虽然骨肉瘤的区域淋巴结转移很少见，但淋巴结也可受到骨肉瘤的侵犯，因此区域淋巴结B超［15-16］和MRI检查是诊断区域淋巴结转移的可选策略。参考文献
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1.骨肉瘤有特殊诊断意义的实验室检查主要包括碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）。［1-6］
2.碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶与骨肉瘤诊断与预后相关。大约40%～80%的骨肉瘤患者碱性磷酸酶水平有升高，伴有转移或多中心骨肉瘤患者的碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平可有更为显著的升高［7-9］。需要注意的是，碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶的升高可能缺乏特异性，不仅见于骨肿瘤。碱性磷酸酶包含不同类型的同工酶，其水平升高还可见于儿童期生理性增高和肝胆疾病等，有条件者可检查骨特［10］异碱性磷酸酶（BALP），以提高骨肉瘤诊断的特异性。乳腺脱氢酶分为不同亚型，其水平升高还可见于肝炎、溶血性贫血、肾脏疾病等多种疾病。化疗前碱性磷酸酶大幅度增高可能提示多中心骨肉瘤。
3.碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶动态观察的意义。实验室检查应在患者接受新辅助化疗前进行，在化疗的过程中应监测碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平，化疗结束后和随访期间应定期复查，碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶水平显著升高往往提示患者预后不良或肿瘤复发。新辅助化疗［6，11，后碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平降低，可能提示化疗有效12］。化疗中或化疗后出现碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶大幅度增高，可能提示肿瘤复发或远处转移。参考文献
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1.对新诊断骨肉瘤患者进行肿瘤分期是必要的，具有十分重要的意义。不同分期的骨肉瘤的预后和治疗原则有很大差别，因此，准确而完整的分期是制定和实施有效治疗的重要基础。分期还可提示肿瘤的恶性程度、局部受累、区域和远隔转移情况，这些与患者的肿瘤学预后密切相关。骨肉瘤通常使用 SSS 分期系统和 AJCC 分期系统，两种分期系统具有不同的特点。
2.Enneking提出的SSS外科分期系统是目前临床上使用最为广泛［1-3］的分期系统，此分期系统与肿瘤的预后有很好的相关性，不同［2］分期肿瘤5年生存率有显著差异。此分期系统被美国骨骼肌肉系统肿瘤协会（Musculoskeletal Tumor Society，MSTS）及国际保肢协会（International Society of Limb Salvage，ISOLS）采纳，又称MSTS外科分期。此系统根据肿瘤的组织学级别、局部累及范围和有无远隔转移对恶性骨肿瘤进行分期。骨肉瘤完全位于骨内的称为间室内（A）肿瘤，而穿透骨皮质的称为间室外（B）肿瘤；通过影像学分期，没有转移证据的患者被归于M0，有转移者为M1。SSS分期的主要特点如下：①肿瘤位于间室内或间室外能体现骨肉瘤特有的生物学行为特征，对于治疗方案的选择和肿瘤切除范围的计划有指导意义［3-7］；②转移灶通常位于肺、淋巴结或髓内的“跳跃”病灶，预示着预后不良。
3.美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，因此临床上更为肿瘤内科医生所熟悉，但在骨肿瘤中不常用。该系统按照肿瘤大小（T）、累及区域（N）和/或远处转移（M）进行分类。与SSS分期系统的主要不同点是AJCC分期包括原发肿瘤的大小，采用最大径是否大于8cm来分界，而不是像SSS分期中表达骨骼肌肉系统中间室的概念，而肿瘤大小对于提示骨肉瘤［8］预后的显著性并不明显。参考文献
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1.骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤之一，其病理学定义为镜下［1-2］可见直接产生骨样基质或成骨的肉瘤。
2.外科治疗前一定要行对可疑病灶进行组织学活检，一般来说，没有遵循适当的活检程序可能引致不良的治疗效果，活检位置选择对以后的保肢手术非常重要，穿刺点必须位于最终手术的切口线部位，以便于最终手术时能够切除穿刺道，因此建议在拟行外科治疗的医院、由最终手术医生或其助手进行活检术。当可疑病灶的临床和影像［3-6］学表现都提示为典型的骨肉瘤时，常用穿刺活检确诊。
3.当病理医生经验丰富时推荐进行带芯穿刺活检（Core needle biopsy）。切开活检可获得更多的标本，利于诊断。不推荐进行冰冻活检，骨肉瘤为成骨性肿瘤，不适宜制作冰冻切片，质软的肿瘤部分即使能制作冰冻切片因为形态多样诊断准确性差。如果病变位于腓骨［7］近端、尺骨远端及桡骨近端，影像学表现为典型的骨肉瘤，手术可完整切除病灶且切除后不会造成重大功能障碍，如行穿刺活检会造成相对于原病灶更大的污染，当满足这些条件时可做切除活检。
4.活检应尽量获得足够肿瘤组织，以便病理科进行常规的病理检［8-10］查，还可对新鲜标本进行分子生物学分析。参考文献
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1.经典型骨肉瘤是骨内高级别恶性肿瘤，肿瘤细胞直接产生瘤骨［1-4］或肿瘤性骨样基质是其根本特点。对于HE条件下符合骨肉瘤组织学特征的活检标本，可直接进行诊断。不推荐电镜进行诊断，电镜可以观察骨肉瘤超微结构变化特点，但并不特异，辅助诊断意义有限，且电镜设备昂贵，标本制备过程复杂，很难推广。
2.经典型骨肉瘤组织学形态多样，HE诊断要点包括：①浸润性生长方式，肿瘤替代髓腔组织，包围并浸润宿主骨小梁生长，破坏哈弗氏系统。②肿瘤细胞异型性及多形性常明显，可以呈上皮样，浆细胞样，纺锤型，小细胞型，梭形细胞型等，但有时由于骨样基质围绕，肿瘤细胞小而看似正常，这些细胞可部分混合存在。肿瘤细胞胞浆常嗜酸或透亮，坏死及病理学核分裂象易见。③肿瘤性成骨可多可少，形态多样，可呈编织状、花边状、细网状、斑片状、Paget骨病样等，“脚手架”现象及同时合并存在肿瘤性软骨并不少见。经典型骨肉瘤分为多个组织学亚型，最常见的亚型依次为成骨型（76%～80%）、成软骨型（10%～13%）和成纤维型（10%）。经典型骨肉瘤是高级别恶性肿瘤，无需进行组织学分级。
3.骨肉瘤的大体标本应该进行边界评估，从标本的六个面观察是否达到安全的边界，使用福尔马林浸泡后将大体标本切开，观察骨内［5-6］边界和软组织边界是否安全。对于可疑边界较小的部位应进行病理取材在组织学上判断边界是否安全。
4.经典型骨肉瘤具有广泛的免疫组化表达谱，但诊断意义有限，建议以套餐形式完成。检测项目 包 括 Osteocalcin，Osteonectin，Osteopontin，Vim，S100，Actin，SMA，CK，NSE，CD99，SATB2，［2］MDM2，CDK4，Ki67及P53，但均缺乏特异性。部分骨肉瘤亦可表达Keratin和EMA。
5.经典型骨肉瘤中存在复杂的染色体数目和结构异常以及非整倍体核型。这种染色体高度不稳定性导致很难用一种或几种机制来解释骨肉瘤的发生发展，虽然分子检测手段有很多，包括荧光原位杂交（FISH），实时定量荧光PCR，DNA倍体分析，流式细胞学，基因测序，比较基因组杂交微阵列分析等，但没有一项有效手段可以重复检［7］测经典型骨肉瘤特异的分子异常，不推荐应用于临床诊断。
6.化疗坏死率是预测患者预后的重要指标。将骨肿瘤标本沿长轴锯开取最大径薄片，薄片应包括肿瘤主体和周围组织，以及邻近的皮质，骨膜，骨髓，关节软骨及软组织交界区域等，对标本照相，并复习手术前影像学资料核对肿瘤位置大小，对薄片进行脱钙处理，对薄片进行“网格”样地图分割，每厘米取材一块并逐一编号，取材部分应包括累及软组织的部分，肿瘤与正常组织交界处等，进行逐块评估，［8-10］最后汇总数据。根据Huvos评级系统，进行评估发出报告［11］。Huvos评级系统见附录。参考文献
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11.Huvos AG，Rosen G，Marcove RC. Primary osteogenic sarcoma：pathologic aspects in 20 patients after treatment with chemotherapy en bloc resection，and prosthetic bone replacement. Arch Pathol Lab Med.1977；101：14-18.三、术前化疗
目前骨肉瘤治疗通常采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式。术前化疗亦被称为新辅助化疗。术前化疗前需要详细评估患者的一般情况，评估对其治疗的耐受性，综合制定治疗方案。不同分期骨肉瘤的术前化疗策略【注释】
1.20世纪70年代术前化疗开始应用于骨肉瘤的综合治疗，并有效［1］提高了保肢率，从而开始了骨肉瘤的新辅助化疗时代。
2.目前观点认为，新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高生存率，但至少有以下优点：化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计；诱导肿瘤细胞凋亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易于进行；有效的新辅助化疗可以降低术后复发率，使得保肢手术可以更安全地
［2-17］进行。
3.骨肉瘤新辅助化疗推荐药物为大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、［9-20］多柔比星、顺铂（证据级别：1A/I级专家推荐），给药方式可考虑序贯用药或联合用药。
4.每个患者要选用两种以上药物，并保证足够的剂量强度。动脉或静脉给药（MTX、IFO不适合动脉给药），可参考的剂量范围为：2甲氨蝶呤8-12g/m（MTX化疗需行血药浓度监测），异环磷酰胺12～22215g/m，多柔比星90mg/m，顺铂120～140mg/m，以上为单药应用［21］推荐剂量，若联合用药则需酌情减量，用药时间达2～3个月。
5.骨肉瘤新辅助化疗的推荐方案如下：
● 顺铂联合多柔比星
● MAP方案（大剂量甲氨蝶呤，顺铂，多柔比星）
● 多柔比星，顺铂，异环磷酰胺，和大剂量甲氨蝶呤
● 异环磷酰胺，顺铂和表柔比星
6.年龄是否影响新辅助化疗效果目前尚存在争议，荟萃分析发现儿童肿瘤化疗坏死率高于成人。有文献表明40岁以上骨肉瘤化疗风险大、受益率低，但也有观点认为41～60岁的骨肉瘤患者应用新辅［16，22-24］助化疗仍可获益。
7.自70年代术前化疗+手术+术后化疗应用于骨肉瘤治疗后，5年生存率获得了显著提高，由原来的10%-20%提高到60%～80%，但近30年来进入了平台期，尚未发现证据级别较高的、能显著提高生存［1-22］率的药物。在有限的证据内某些药物的使用可提高生存率［25-28］，例如米伐木肽（MTP-PE），恩度。由于米伐木肽未在中国上市，因而在本指南中未做推荐。重组人血管内皮抑制素（recombinant human endostatin）在体外能够显著抑制内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成，在体内能够抑制肿瘤的生长。动物实验的体内和体外的实验结果，重组人血管内皮抑制素单药对骨肉瘤具有抑瘤作用，与多柔比星联合用药具有协同作用，联合治疗的协同作用支持重组人血管内皮抑制素促使“肿瘤血管正常化”理论。部分研究结果显示，尝试围术期给予重组人血管内皮抑制素治疗骨肉瘤能够明显［27-30］地提高无远处转移生存率和疾病无进展生存率，安全性好，有一定参考价值。
8.骨肉瘤术前化疗疗效评估（具体见术后化疗部分）包括以下几［4，31，32］点：①症状与体征：肢体疼痛有无改善、皮温（与健侧对比）、肢体肿胀及表浅静脉怒张（与化疗前比较）、关节活动度（与化疗前比较）、患肢周径变化。②实验室检查：碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶的变化趋势。③影像学：X线、CT、MRI、ECT变化。需要根据以上结果，进行综合评估，判断新辅助化疗效果。④肿瘤坏死率的评估（具体见术后化疗部分）。
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