作者：黄文林
出版社：人民卫生出版社
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个体化医学原则试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
个体化医学原则/黄文林主编． —北京：人民卫生出版社，2012
ISBN 978-7-117-16476-4
Ⅰ．①个… Ⅱ．①黄… Ⅲ．①人类基因－研究②肿瘤学 Ⅳ．①R394②R73
中国版本图书馆CIP数据核字（2012）第243265号
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主 编：黄文林出版发行：人民卫生出版社有限公司
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心血管疾病、代谢疾病与肿瘤已成为威胁人类健康的常见多发病，并在21世纪成为威胁人类健康的主要三大疾病。分子生物学、分子诊断学、药物基因组学及人类基因组学的发展催生了个体化医学的问世。
个体化医学的通俗语言就是选择一种最适合患者病情的科学治疗方法或者方案，这种方案包括将最新的转化研究成果或者技术应用到患者的治疗中，这个概念虽然也和基因组医学息息相关，然而，许多非基因组学的因素也是肿瘤个体化医学的重要组成部分。最近发展起来的分子诊断技术、分子病理分型、受体的突变体检测、肿瘤耐药的分子机制、表观遗传的基因沉默、药物代谢组学都是个体化医学的组成部分。
以药物基因组学为基础的（PGX）个体化医学以DNA数据库为基础，并通过生物信息学对这些数据进行分析，以达到微观结构及表型变化与治疗方案的统一。最近，个体化基因测序（GWQS）、蛋白组学、代谢组学及分子影像也趋于成熟，为疾病的个体化医学提供了物质基础。本书为广大读者提供了个体化医学基础方面的内容，包括药物基因组学、药物蛋白组学、分子病理诊断、基因芯片与药物代谢、分子标志物及表观遗传学的个体化医学原则等。同时针对临床常见的肿瘤重点介绍了13种不同肿瘤的个体化医学原则。从理论到实践系统的描述了肿瘤个体化医学的基础理论知识及临床应用方案，是一本综合性较强，适合肿瘤学临床医师及学生的肿瘤个体化医学读物，同时也适合其他专业的医师和学生学习参考。黄文林2012年7月17日Table of Contents第一章 个体化医学基础 第一节 个体化医学的定义和历史第二节 个体化医学的分子生物学基础第三节 个体化医学的技术基础参考文献第二章 细胞周期失调与个体化医学 第一节 细胞周期调控的主要机制第二节 细胞周期机制的两大功能第三节 细胞周期的关键分子可指导个体化诊断、治疗或预后参考文献第三章 分子生物标志物与个体化医学 第一节 与实体瘤个体化治疗相关的标志物第二节 与化疗药物个体化治疗相关的标志物第三节 肿瘤个体化标志物的检测方法参考文献第四章 个体化医学的分子诊断 第一节 分子诊断学概况第二节 基因过表达检测第三节 基因突变检测第四节 高通量肿瘤分子诊断学技术参考文献第五章 基因组学与肿瘤个体化治疗 第一节 临床肿瘤基因组学第二节 基因组学与早期诊断、筛查第三节 基因组学与肿瘤个体化治疗参考文献第六章 肿瘤的分子分型 第一节 传统肿瘤分型第二节 肿瘤分子分型的发展概况第三节 肿瘤分子分型研究的相关技术第四节 肿瘤分子分型的临床应用举例第五节 总结与展望参考文献第七章 表观遗传学与个体化医学 第一节 表观遗传学概述第二节 表观遗传学现象及其分子机制第三节 表观遗传异常在肿瘤演进中的地位第四节 表观遗传现象调控的细胞通路第五节 表观遗传学在肿瘤个体化医学中的应用参考文献第八章 个体化分子影像学 第一节 分子影像学基本概念及研究意义第二节 分子影像学成像技术第三节 分子影像学在肿瘤个体化医学中的应用参考文献第九章 药物代谢组学 第一节 代谢组学的历史及意义第二节 药物代谢组学主要研究技术方法学第三节 药物代谢组学在临床上的应用参考文献第十章 个体化治疗的伦理与法规 第一节 个体化治疗的伦理第二节 个体化治疗的管理参考文献第十一章 生物节律与肿瘤个体化医学 第一节 肿瘤时间生物学第二节 肿瘤时间医学第三节 肿瘤时间化疗的临床应用参考文献第十二章 生物信息学与个体化医学 第一节 生物信息学第二节 生物信息学与生物医学数据第三节 生物信息学研究内容及其在个体化医学中的具体应用参考文献第十三章 生物芯片在肿瘤个体化医学中的应用 第一节 生物芯片概念和技术流程第二节 生物芯片的种类、原理及应用第三节 生物芯片与肿瘤个体化预防第四节 生物芯片与肿瘤个体化分子诊断及分期第五节 生物芯片与肿瘤个体化预后预测第六节 生物芯片与肿瘤个体化治疗参考文献第十四章 个体化医学的应用 第一节 肿瘤分子诊断第二节 肿瘤分子靶向治疗参考文献第十五章 头颈肿瘤个体化治疗 第一节 头颈肿瘤个体化治疗的发展及定义第二节 常见头颈肿瘤的生物学特性第三节 头颈肿瘤的个体化医疗原则第四节 头颈肿瘤个体化医疗存在的问题参考文献第十六章 鼻咽癌个体化治疗 第一节 鼻咽癌流行病学和病因学第二节 鼻咽部的应用解剖第三节 组织学分类第四节 鼻咽癌的临床表现第五节 鼻咽癌诊断和鉴别诊断第六节 临床分期及分子分期第七节 放射治疗第八节 放射反应及临床处理第九节 化学药物治疗第十节 手术治疗第十一节 分子靶向治疗第十二节 随 访参考文献第十七章 非小细胞肺癌个体化治疗 第一节 非小细胞肺癌病理类型与个体化治疗第二节 肺癌分子标志物与个体化治疗第三节 药物基因组学与个体化治疗参考文献第十八章 乳腺癌个体化治疗 第一节 乳腺癌个体化治疗的基本原则第二节 乳腺癌个体化外科治疗第三节 乳腺癌个体化放射治疗第四节 乳腺癌个体化化学治疗第五节 乳腺癌个体化内分泌治疗第六节 乳腺癌个体化生物治疗参考文献第十九章 白血病个体化治疗 第一节 急性粒细胞白血病第二节 急性淋巴细胞白血病第三节 慢性白血病第四节 慢性淋巴细胞白血病参考文献第二十章 肝细胞癌个体化治疗 第一节 肝细胞癌的概况第二节 肝细胞癌的治疗方法第三节 肝细胞癌的个体化治疗原则第四节 肝细胞癌的分期与评估参考文献信息清单第二十一章 结直肠癌个体化治疗 第一节 分子靶向治疗第二节 细胞毒药物参考文献第二十二章 肾癌个体化治疗 第一节 肾癌的发病率第二节 肾癌的临床诊断和分期第三节 局限性肾癌的外科治疗第四节 局部晚期肾癌的个体化治疗第五节 晚期肾癌的个体化治疗参考文献第二十三章 胃肠道间质瘤个体化治疗 第一节 概 况第二节 胃肠道间质瘤的个体化治疗参考文献第二十四章 个体化医学的化疗原则 第一节 与个体化化疗或靶向治疗相关的组学第二节 基因修饰的方式第三节 化疗或靶向治疗疗效的个体化预测第四节 基因芯片技术第五节 分子靶向治疗第六节 以循证医学为依据指导个体化治疗第七节 肿瘤的耐药性与个体化治疗第八节 个体化化疗及靶向治疗存在的问题及对策参考文献第二十五章 黑色素瘤个体化治疗 第一节 黑色素瘤概况和治疗原则第二节 干扰素的疗效和优势人群第三节 白细胞介素-2的疗效和优势人群第四节 伊匹单抗的疗效和优势人群第五节 达卡巴嗪和替莫唑胺的疗效和优势人群第六节 紫杉醇的疗效和优势人群第七节 生物化疗的疗效和优势人群第八节 分子靶向治疗药物的疗效和优势人群参考文献第二十六章 神经瘤个体化治疗 第一节 神经胶质瘤第二节 脑膜瘤第三节 垂体腺瘤第四节 颅咽管瘤参考文献第二十七章 妇科肿瘤个体化治疗 第一节 宫颈癌的个体化治疗第二节 子宫内膜癌的个体化治疗第三节 卵巢癌的个体化治疗参考文献第二十八章 恶性淋巴瘤个体化治疗 第一节 概 述第二节 霍奇金淋巴瘤第三节 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）第四节 滤泡性淋巴瘤第五节 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）第六节 套细胞淋巴瘤（MCL）第七节 原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）第八节 成人T细胞和NK细胞淋巴瘤参考文献第二十九章 个体化的体细胞免疫治疗 第一节 树突状细胞疫苗治疗第二节 淋巴细胞因子活化的杀伤细胞的临床应用第三节 肿瘤浸润淋巴细胞的临床应用第四节 CD3单抗活化的杀伤细胞的临床应用第五节 细胞因子诱导的杀伤细胞的临床应用第六节 自然杀伤细胞的临床应用第七节 自然杀伤T细胞的临床应用参考文献第三十章 个体化医学放疗原则 第一节 放射治疗范围个体化第二节 放射治疗剂量个体化第三节 正常组织损伤参考文献第三十一章 个体化医学预防 第一节 易感人群的普查与个体化医学预防的实施第二节 遗传性疾病的个体化预防第三节 恶性肿瘤的个体化医学预防第四节 个体化营养、功能性食物、个体化药物在个体化医学预防中的应用参考文献第三十二章 影像引导下的肿瘤微创介入个体化治疗 第一节 肿瘤微创介入治疗技术概述第二节 微创介入治疗与肿瘤多学科综合治疗第三节 根治性肿瘤微创治疗第四节 肿瘤微创淋巴结清除第五节 M分期细化与肿瘤微创个体化治疗的机遇与挑战第六节 个体化、人性化、理性化的建设性的肿瘤治疗模式参考文献第三十三章 肿瘤个体化医学的逐步形成与展望 一、 肿瘤个体化医学的现状二、 个体化医学的优点三、 肿瘤个体化医学存在的困难与问题四、 展 望参考文献中英文名词对照索引第一章 个体化医学基础
医学的发展经历了原始带有迷信、宗教色彩的医学、经验医学、循证医学，21世纪是向个体化医学转变的历史时期。传统的经验医学以一种药物针对所有同类疾病患者，由于个体差异的存在，导致药物对一部分患者有效，而对另一部分患者无效，甚至产生严重的毒副作用。这是传统医学无法克服的一个重大科学问题，同时基于现代医学的分子生物学、人类基因组学、人类疾病基因组学、肿瘤分子分期及分子影像学的发展医学界提出了个体化医学模式的概念。
随着人类基因组计划的完成，科学家发现大约99.9%的基因在不同个体之间是相同的，而有0.1%的基因存在差异。研究人员发现，这样小部分基因的差异可能是导致不同患者对同一种药物产生不同反应的物质基础。分子诊断技术的进步、药理学和生物信息学的发展，我们能够检测出这些不同个体之间存在差异的基因并针对个体不同的表型给予不同的治疗策略，使个体化医学的实现成为可能。个体化医学的目的是要用合适的药物、在合适的时间对合适的患者进行合适的治疗，从而使治疗达到最大的效果、最小的毒副作用。个体化医学是整合了基因组学、疾病基因组学、遗传学、蛋白组学、代谢组学、分子诊断学等多学科的边缘学科。第一节 个体化医学的定义和历史
个体化医学（personalized medicine）是在疾病基因组学、疾病代谢组学、药物基因组学和药物遗传学的基础上，根据每个个体遗传背景不同而产生的异质性病情，结合基因组的特点和环境因素的影响给予不同的治疗。个体化医学在不同的文献中有不同的阐述，常见的名称包括基因组医学、个性化治疗、整合医疗、定制医疗、系统医学等。个体化医学除了应用于临床治疗，还可应用到个体化的家庭健康保健、慢性疾病的风险评估等，使疾病早期预警、早期诊断、早期治疗，并起到预防作用。
医学的进步是一个不断发展、不断优化的过程。个性化医疗也是一个逐渐演变、发展及完善的过程，而不是一场突如其来的医学革命。大约10 000年以前，人类就出现了原始的医学。公元前6000～公元前3000年，美索不达米亚和埃及医师开始应用天然的药物治疗疾病，其中一些目前仍然在使用。公元前3000年，中国开始使用草药和针灸，中医提出辨证论治的理论，强调根据不同的人、不同的症候给予不同的治疗方案，这和现代医学个体化治疗有相通之处。公元前510年，希腊毕达哥拉斯指出，有部分人摄入蚕豆会发生致命的反应，现证明这些人患有G6PD缺乏症。公元5～18世纪，现代医学方兴未艾，产生解剖、生理等学科，为现代医学的发展奠定了基础。18世纪末，德国医师哈尼曼创立了顺势疗法，强调根据诊断，对不同患者给予个体化治疗。20世纪以来，医学取得了巨大的进步，医学成像技术、实验室诊断、分子诊断、基因组学、蛋白组学、生物芯片、生物信息学、基因治疗等都有巨大发展。20世纪50年代提出药物遗传学的概念，将药理学和遗传学结合起来，为个体化医学的发展奠定了基础。20世纪80年代以来，出现了基因组学、蛋白组学、代谢组学、人类基因组计划以及疾病基因组学，从而让个体化治疗成为可能。1998年，Kewal K.Jain提出“个体化医学”，个体化治疗成为医学的发展方向。第二节 个体化医学的分子生物学基础
过去的20年，基因组学和蛋白组学研究呈现爆发式增长，同时疾病基因组学也日新月异，人类步入分子医学时代。人类基因组计划提前完成，人类变异基因组计划、全基因组关联研究及重要疾病基因组学等分子生物学的发展为个体化医学奠定了分子生物学基础。一、 基因原件——DNA、RNA
脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）是遗传物质的基本单位，由3部分组成：1分子含氮碱基、1分子五碳糖（脱氧核糖）、1分子磷酸根。含氮碱基又包括腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）4种。DNA的一级结构，即DNA核苷酸序列，由脱氧核苷酸通过3’，5’-磷酸二酯键连接形成多核苷酸链；二级结构，即DNA双螺旋结构，由两条反向平行的DNA链盘绕形成，链与链间的相邻碱基互补（A-T、C-G），碱基之间通过氢键相互作用。整个双链结构通过氢键、磷酸酯键、范德华力、疏水性作用维持。DNA的三级结构是指DNA双链进一步扭曲盘绕所形成的特定空间结构，也称为超螺旋结构。这种超螺旋结构使DNA更加紧密，缩小空间结构以利于减少体积。DNA在RNA聚合酶的作用下以DNA链为模板，按照碱基互补配对原则（A-U、T-A、C-G、G-C），从DNA单链的5’端开始转录形成RNA。RNA分为信使RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）以及各种小RNA。mRNA的功能是携带遗传信息翻译为蛋白质，mRNA翻译过程中每3个碱基形成3联密码子，共64个密码子，包括2个起始密码子（AUG、GUG）以及3个终止密码子（UAA、UAG、UGA），除去3个终止密码子，61个密码子共编码20种氨基酸。tRNA是具有携带并转运氨基酸功能的一类小分子RNA，它将氨基酸转运到核糖体，在mRNA的指导下合成蛋白质。rRNA是参与组成核糖体的RNA，在核糖体的构成和蛋白质的合成过程中起着重要作用。二、 基因载体——染色体
染色体是由DNA、少量RNA和蛋白质构成的线状或棒状物，它是生物遗传物质的主要载体，因在细胞中可被碱性染料着色，故而得名。1879年德国生物学家弗莱明发现细胞核中存在丝状和粒状的物质，这些物质后来被命名为染色体。19世纪80年代中期，西奥多·勃法瑞提出，染色体是遗传物质的载体。染色体的形态和数目具有种系的特异性。不同的生物体之间的染色体数目和大小差异很大，DNA链长度510从1 × 10bp到1 × 10bp不等。DNA链可呈环状或线性。通常情况下，真核细胞具有较大的线性染色体，而原核细胞的染色体较小，且呈环状。在细胞间期以染色质形式存在，在细胞分裂时，染色质经过螺旋化、折叠、包装，成为染色体，形成在显微镜下可见的具不同形状的67小体。这些染色体DNA长度大约从5 × 10bp到2.5 × 10bp，共包含25 000个基因。正常人细胞具有23对染色体，其中22对常染色体、1对性染色体，男性的性染色体为XY，女性的性染色体为XX。在人体所有核苷酸中仅有10%是编码基因，大部分都是非编码基因。非编码基因中部分序列对编码基因的表达起调控作用。现已发现的染色体病有一百余种，染色体病在临床上常可造成流产、先天愚型、先天性多发性畸形以及肿瘤等。唐氏综合征，又名21-三体综合征，是一种染色体异常的先天性疾病。患者的主要临床特征为智能障碍、体格发育落后和特殊面容，并可伴有多发畸形。唐氏综合征形成的直接原因是卵子在减数分裂时21号染色体不分离，导致患者多出一条21号染色体，其核型为47，XX（XY），+ 21。对于性染色体来说，X染色体携带了大部分遗传信息，因此大部分性染色体疾病都是由于X染色体异常所致。脆性X染色体综合征，又称为Martin-Bell综合征，是一种X染色体连锁显性遗传性疾病，其病因是在X染色体长臂2区7带（Xq27）出现一个脆性位点，此处出现比正常人多很多的CGG重复序列。脆性X染色体综合征表现为智力低下、发育快、前额突出、面中部发育不全、下颌大而前突、大耳、高腭弓、唇厚、下唇突出、大睾丸、多动症、攻击性行为或孤僻症等。三、 基 因
基因（gene）是染色体或基因组上的一段DNA序列，是编码蛋白质或某些特殊功能RNA等产物并控制生物性状的遗传基本单位。基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状，使遗传信息能够代代延续。基因除了能复制外，还能发生突变，突变是生物进化的基础，但也有可能引起疾病。在同源染色体上占据相同位置控制同一生物性状的两个基因称为等位基因。如果两个等位基因相同，称为纯合体；如果两个等位基因不同，称为杂合体。编码不同蛋白质的基因长度差异很大，从1.5kb到2000kb不等。基因分为外显子和内含子。外显子，即编码序列，是转录为mRNA并可以翻译为蛋白质的序列。内含子，即非编码序列，是在外显子前后或插入外显子序列中间不转录为mRNA的DNA序列。四、 人类基因组计划
人类基因组计划（human genome project，HGP）是由美国科学家于1985年率先提出，1990年开始实施，有多个国家共同参与的庞大计划。其中各国所承担工作比例约为美国54%，英国33%，日本7%，法国2.8%，德国2.2%，中国1%。人类基因组“工作框架图”已于2000年6月完成。人类基因组非常庞大，包括大约30亿个核苷酸、2.5万个基因。到2005年，形成3个国际核苷酸序列数据库（INSDC）：欧洲分子生物学实验室数据库、基因数据库、日本DNA数据库。通过互联网，这些数据库为研究者提供了一个共享的基因数据资源，为未来的科学研究服务构建了一个良好的平台。五、 人类基因组的遗传变异（一） 插入和缺失
人类基因组的常见变异是插入和缺失。基因的插入是指一个或多个核苷酸插入到DNA序列中。基因缺失是指部分染色体或DNA片段丢失。插入和缺失都可导致DNA序列的改变。在人的基因组中，每7.2kb的DNA中就有1个插入或缺失。到2006年，科学家已经发现415 436个插入和缺失。根据插入或缺失对基因组的影响分为以下几类：插入或缺失单个碱基、2～15个重复的扩增、转座子插入、随机DNA序列插入或缺失。插入和缺失都有可能导致疾病。转座子插入与血友病、肌肉萎缩症和癌症等疾病相关。第4对染色体内DNA上CAG三核苷酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，导致亨廷顿病。恶性肿瘤细胞中被发现存在大量的基因插入或缺失，如在大肠癌中部分患者A PC基因缺失。（二） 基因拷贝数的改变
基因拷贝数的改变广泛存在于人类基因组中，有研究表明大约12%的人类基因中存在DNA拷贝数的改变，并且这些基因拷贝数的改变可能与多种遗传性疾病相关。研究者通过研究欧洲、亚洲、非洲4个群体的270个独立个体，构建了一张人类基因组拷贝数改变谱。通过SNP基因分型阵列和比较基因组杂交技术分析这些人的基因表达，得到1447个基因拷贝数可变区，涵盖大约360万个碱基，约占12%的基因组。这些基因拷贝数可变区包含了数百个与疾病相关的位点、功能原件和节段性重复。这些位点中发现了与艾滋病、炎症性肠道疾病、红斑狼疮、白内障、动脉疾病、精神分裂症等疾病相关的位点。因此，基因拷贝数的变化在未来遗传性疾病的研究过程中可能占据重要的地位。（三） 单核苷酸多态性
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因组水平上由单个核苷酸的不同，引起个体基因与其他基因的差异。SNP是常见可遗传变异，占已知变异的80%以上。人类基因组中大约500～1000bp个碱基就会出现1个SNP，目前发现大约300多万个SNP。SNP有可能在基因编码区、非编码区或基因间区，位于基因编码区内的SNP（coding SNP，cSNP）分为2种：一种是同义cSNP，即SNP所致的编码序列改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突变碱基的含义相同；另一种是非同义cSNP，指碱基序列的改变可使其翻译的蛋白质序列发生改变，从而影响蛋白质的功能。这种改变可导致生物性状改变，并引起疾病。发生在非编码区的非同义SNP也可能影响到基因的功能，如SNP发生在转录因子结合区，就有可能影响转录起始复合体与DNA结合，影响基因的转录。研究这些SNP对于了解某些疾病（如遗传性疾病）的发病原因和个体对药物治疗的敏感性都有重要意义。（四） 基因组的结构变异
在人类基因组中，基因的变异广泛存在，单个核苷酸的改变称为单核苷酸多态性（SNP），大于1kb核苷酸的改变称为基因组的结构变异（structural variation，SV）。基因组的结构变异分为亚显微水平的变异和显微水平的变异。碱基在1kb至3Mb之间的基因组的结构变异称为亚显微水平结构变异，> 3Mb的基因组的结构变异称为显微水平结构变异。显微水平结构变异在光学显微镜下即可观察到。亚显微水平结构变异可通过原位杂交、基因芯片、高通量测序等技术检测。2008年Kidd等研究者绘制了第一张高分辨率的结构变异图。这些研究者将8个不同血统的人（4个非洲人、2个亚洲人、2个欧洲人）的基因全序列检测出来，然后将这些序列与人类基因组计划公布序列对比，得到差异的序列，绘制出差异图谱。这张图谱描绘了1695个结构变异的位点，同时新发现525个大小在几千到130 000bp之间的插入序列。这张图谱丰富了人类基因组的数据库。基因结构变异广泛存在，其与个体间、人群间、物种间的表型差异相关，也与遗传性疾病、肿瘤性疾病等的发病相关。基因的结构变异可通过多种机制影响基因的表达。重排、插入、缺失等可导致基因长度的改变，从而影响携带者的表型。非编码区的结构变异可通过位置效应改变基因表达基本调控原件，影响其调控作用，从而改变基因的表达，也可通过改变局部染色质结构，影响基因的表达。缺失还可使两个等位基因中的显性基因发生缺失，从而隐性基因表达。结构变异还会影响个体对于疾病的易感性及对药物的敏感性。例如，谷胱甘肽S-转移酶基因GSTT1和GSTM1的纯合缺失增加个体患多种癌症的几率。六、 人类基因变异组计划
人类基因变异组计划（human variome project，HVP）的概念是由人类遗传变异领域的专家理查德·科顿教授提出的。2006年6月，人类基因变异组计划在澳大利亚墨尔本市召开的世界卫生组织大会非传染性疾病和精神卫生会议上宣告成立，总部设在澳大利亚墨尔本市。这是一个宏大的国际科学计划，需要多个国家、组织和多领域专家参与、合作。它得到了世界卫生组织、世界经合组织、联合国教科文组织以及多国政府的支持，中国于2008年加入该计划。该计划旨在全球范围内收集与人类疾病相关的基因和蛋白质序列变异和多态性的数据，建立人类基因组变异数据库，并采用全基因组级别的基因型与表型关联等方法，探寻与人类疾病相关的基因变异，通过系统的分析，揭示人类基因型和表型的相关关系，探索疾病发病的分子机制，以便能够直接有效地为疾病的预防、诊断、治疗和康复服务，从而实现个体化医疗。七、 全基因组关联研究
全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）是一种检测特定物种中不同个体间的全部基因，从而了解基因变异与疾病发生的关联有多大的一种方法。它通过研究大样本的全基因组表达情况，对比患者与正常人的SNP出现的频率，通过统计分析得出与疾病发病风险相关联的基因区。GWAS得出的是某段基因的变异与疾病关联，而不是某个特异性基因与疾病的关系，但它为多因素疾病、复杂疾病的发病机制的研究提供了更多的线索。GWAS为全面系统研究复杂疾病开启了新的一页，迅速得到大家的认可。自2005年第一个GWAS关于老年性黄斑变性的研究公布以来，大量GWAS相关研究陆续发表。到2011年5月，已经有超过800个GWAS检测基因和150个人类疾病的相关性，发现2400个与疾病有关联的SNP。例如，在克罗恩病患者中发现32个与疾病相关的变异，其中NOD2 和IL23R基因与疾病的发病高风险相关。中国研究者在对鼻咽癌的GWAS研究中发现位于5号染色体上的EDIL3与HAOLN1之间的区域及12号染色体ANO6基因与鼻咽癌相关。第三节 个体化医学的技术基础
生物医学技术的进步对个体化医学的发展起到了非常重要的作用。随着疾病基因组学、药物基因组学、药物遗传学、药物蛋白组学、药物代谢组学、分子病理学、分子诊断学、生物信息学的发展，使个体化医学的实现成为可能。一、 药物基因组学
药物基因组学（pharmacogenomics）是药理学的一个分支，它主要研究不同个体基因表达差异对药物的不同反应，并探讨个性化用药以及针对特殊人群的新药开发，其目标是达到用药个体化，使药物的作用最大，副作用最小。在肿瘤治疗过程中，医学研究者发现同一种肿瘤的患者对同一种药物的治疗反应完全不同，其原因可能是某些基因表达差异。因此，针对特殊的药物靶点分析基因水平的表达是非常必要的。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体抑制剂，用于治疗表达野生型K-ras的结直肠癌和头颈部肿瘤。实验证明，西妥昔单抗对突变的K-ras病例无效，因此在应用西妥昔单抗前就必须检测K-ras基因表型。吉非替尼是另一种表皮生长因子受体抑制剂，主要用于晚期非小细胞肺癌的治疗。应用吉非替尼治疗而存在EGFR突变的患者生存期显著长于不突变者，因此检测EGFR基因是否突变是非小细胞肺癌患者是否应用吉非替尼治疗的基础。在个体化治疗中，药物基因组学从基因水平预测和寻找对药物敏感的患者（图1-1），减少对患者使用无效药物。图1-1 药物基因组学在个体化医学中的作用传统医学通过临床观察对患者用药，个体化医学通过药物基因组学根据患者个体基因表达的差异用药二、 药物遗传学
药物遗传学（pharmacogenetics）是药物学与遗传学结合的一门边缘学科，它研究遗传因素对药代学的影响。药物遗传学与药物基因组学很难有明确的界限。药物基因组学广泛应用于基因变异对药物的不同反应的研究及新药开发，药物遗传学研究遗传变异对药物的不同反应；药物基因组学研究体细胞变异导致细胞对药物的不同反应，药物遗传学研究生殖细胞变异导致对药物的不同反应。急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的血液系统恶性肿瘤，化疗药物中包括6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤或硫唑嘌呤，这些药物共同的消除通路是经硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢失活。如果编码TPMT的基因突变，会导致TPMT酶代谢活性降低。在TPMT基因突变的患者中应用以上化疗药物可产生严重毒性反应，甚至死亡，因此在这些患者中应用就必须减量。每300人中就有1人因先天性两个变异的TPMT等位基因而导致TPMT的活性降低，因此对ALL患儿化疗前必须检测TPMT基因是否变异。药物遗传学是个体化医学的基础之一，它从遗传学的角度阐述了基因表达差异与临床药物应用的关系。三、 药物蛋白组学
药物蛋白组学（pharmacoproteomics）是将蛋白组学应用到药物的开发和发展当中，其研究的内容包括临床前新药开发和靶点的发现、药物作用模式和毒理学研究，在临床研究方面包括疾病特异性蛋白作为有效患者选择的依据和临床治疗的标志，并按照蛋白质表达谱对患者分类，预测药物在不同患者治疗中的疗效。对于肝癌患者，糖基化甲胎球蛋白是比甲胎球蛋白更为灵敏的指标，而正常和异常的糖基化甲胎球蛋白在氨基酸序列上则没有差异，在基因水平分析不能发现这种差异，而通过蛋白质水平的检测却能发现这种差异。药物蛋白组学在个体化治疗中应用可以展现转录后修饰对蛋白的影响，提供比基因型更具代表性的患者分类，并能更准确的预测患者对药物的敏感性。四、 药物代谢组学
代谢组学是由Jeremy Nicholson教授提出的一门新兴学科，是继基因组学、蛋白组学、转录组学之后又一重大科学进展。代谢组学通过磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）、质谱（mass spectrometry，MS）等技术分析活体组织全面的代谢数据，反映遗传变异、病理生理刺激、环境因素对机体的影响。代谢组学不但将基因型和表型联系起来，并且看到基因型和表型的差异，因此基因组学告诉我们可能发生什么，而代谢组学告诉我们正在发生什么。药物代谢组学是代谢组学的一个分支，它是从代谢组学的角度分析药物对机体的作用。在个体化治疗中，药物代谢组学可以预测药物的有效性、评估药物的毒性。五、 分子诊断技术
分子诊断技术应用分子生物学方法，从基因或蛋白水平对疾病进行诊断，包括分子杂交（molecular hybridization）、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）、生物芯片、测序等方法。
1．分子杂交 是一种用一条已知DNA单链或RNA单链检测另一条单链碱基序列的技术。其基本原理是将已知的DNA或RNA单链设计为放射性核素标记和生物素标记的探针，探针与待测单链核酸间通过碱基配对结合形成可检出的双螺旋片段。这种技术可在DNA与DNA、RNA与RNA、DNA与RNA之间进行，形成DNA-DNA、RNA-RNA或RNA-DNA等不同类型的可检测的杂交分子。分子杂交技术广泛应用于医学的各个领域。
2．1985年，美国科学家Kary Mullis发明了PCR技术，并获得1993年诺贝尔奖。PCR是体外合成特异DNA片段的一种方法，其原理是通过变性、退火、延伸等几步反应组成一个周期，循环进行，使目的DNA按指数倍得到迅速扩增。实时荧光定量PCR技术（real-time PCR）是一种新的PCR技术，可以应用标准曲线对DNA含量进行定量分析。PCR技术具有特异性强、灵敏度高、操作简便、省时等特点，广泛用于分子克隆、诊断等领域。
3．生物芯片 是借助微加工和微电子技术将大量已知序列的核酸或蛋白质片段组合在一个微小芯片表面，通过与这些标记的分子进行反应，检测待测标本成分，它通过一次检测可以得到大量的信息。生物芯片包括DNA芯片、RNA芯片、蛋白芯片和组织芯片等，已经广泛应用到诊断、实验研究的各个方面。
分子诊断技术具有特异性好、灵敏度高、针对性强、诊断快速等优点。分子诊断在个体化医学中的作用包括能早期发现并选择适当的患者、将分子诊断和治疗整合在一起、监测治疗结果以判断预后。分子诊断是个性化治疗的重要组成部分。除了诊断疾病，分子诊断还可用于确定疾病的发病机制、监测治疗效果。分子诊断技术的进步是个体化医学发展必不可少的条件。六、 生物信息学
随着GWAS、外显子测序等新的技术、方法应用到个体化医学中，海量的各种信息需要总结和分析，因此需要一种技术能够解决这些问题。生物信息学是能满足以上条件的一门新兴科学。生物信息学（bioinformatics）是将计算机科学和信息学应用到生物医学领域的交叉学科。它综合了生物信息收集和处理、数据挖掘、数据质量控制和统计、图像处理、数据库和信息系统构建、网络技术、人工智能、软件工程、建模与仿真、基因遗传和物理图谱的处理、核苷酸和氨基酸序列分析、新基因的发现和蛋白质结构的预测等。生物信息学在医学研究领域广泛应用。常见的数据库包括EMBASE、Web of Knowledge、Derwent Drug File、IPA、CA、GenBank、DDBJ、EMBL、SWISS-PROT、PIR、PDB、CSD、中国生物医学文献光盘数据库（CBMDisc）、中文生物医学现刊目次数据库（CMCC）、维普医药信息资源系统（VMIS）、万方数据资源数据库和中国知网全文期刊数据库等。当今医学飞速发展，海量的医学研究结果通过生物信息学的加工和处理为个体化医学的发展提供了条件，但生物信息学也面临着一系列的挑战：能否对大量的基因组信息进行加工处理；能否解释基因组变异对机体功能的影响；能否系统化整合遗传与表型之间相互影响的数据；能否解释医疗实践中各种新的发现。（黄文林 周毅）参考文献
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细胞周期（cell cycle）是指细胞从第一次分裂结束产生新细胞到第二次分裂结束所经历的全过程，分为间期与分裂期两个阶段。其中间期包括G1、S和G2期，间期主要进行DNA的复制和物质能量的准备工作，分裂期则完成细胞的分裂（图2-1）。2001年，3位在细胞周期调控中作出突出贡献的科学家（Leland Hartwell、Paul Nurse、Timothy Hunt）获得了诺贝尔医学奖。图2-1 标准细胞周期完整的细胞周期包括间期和分裂期，间期进行DNA复制和物质能量储备等工作，分裂期则完成细胞分裂
流行病学和实验肿瘤学等都证明了许多化学的、物理的、生物的、遗传的因素参与了许多肿瘤的发生、发展，而且，机体的许多部位、许多组织和器官都可以发生肿瘤，并与众多的癌基因（oncogene）、抑癌基因（tumor suppressor gene）密切相关。尽管肿瘤有许多不同的病理学和生物学改变，但几乎所有的肿瘤都有一个根本的共同特征，即细胞的失控性生长。多步骤、多基因的肿瘤发生、发展，都会聚到一个共同的环节上来，即细胞周期调控机制失调。有一种说法，就是肿瘤实际上是一种“细胞周期失调”性疾病。个体化医学是基于个体差异而开展的有效且副作用少的新的治疗模式，个体差异主要是指个人基因背景及所处环境因素，其中基因背景是决定性因素。同一药物，在基因型为超快代谢的患者使用时，药效明显降低；而在慢代谢患者使用时，毒副作用又可能增加；只有对患者个体差异有一个全面、综合的评估，为患者“量身定做”出最适合的有效治疗方案，才能产生预期疗效。人们已利用细胞周期失调这一肿瘤的基本特性，对肿瘤进行治疗，特别是在个体化治疗中起重要的指导作用。第一节 细胞周期调控的主要机制
细胞周期调控机制的核心，是一组蛋白激酶。它们各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使着细胞完成细胞周期。这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一类呈细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质，即细胞周期素或细胞周期蛋白（cyclins）。所以，前者称为细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase，CDKs）。因此，CDKs的时相性激活是细胞周期调控机制的核心。人类细胞主要的CDKs有CDK1（CDC2）、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7（CAK）等，人类细胞主要的细胞周期素有cyclin B1、cyclin A、cyclin E、cyclin D1、cyclin D2和cyclin D3等（图2-2）。细胞周期调控蛋白的降解（proteolysis），也控制着细胞周期内一系列事件的运行顺序、方向和协调，主要取决于E3连接酶。DNA复制和染色体分离是细胞周期中的核心事件，分别受控于两条不同的蛋白质水解途径（proteolysis pathway），一是调控G1细胞进入S期的SCF复合物，又称CDC34途径；二是启动有丝分裂后期和促使细胞完成有丝分裂期的APC（anaphase-promoting complex）复合物，又称cyclosome途径。图2-2 哺乳动物CDK家族成员和其相互作用的cyclin成员虽然在哺乳动物中已经发现、鉴定出20多种CDKs蛋白，但本图仅仅显示那些与细胞周期相关和非细胞周期依赖的且研究较多的CDKs
CDK和cyclin结合后，其活性受到几种复杂机制的严格调控，包括CDK激活性蛋白激酶（CDK-activating kinase，CAK）、去磷酸化的磷酸酶CDC25、CDK抑制物（CKIs）、cyclins降解机制等。一、 Thr 160/Tyr 161磷酸化
CDKs的激活，除了必须与相应的cyclins结合外，还需要在其保守的苏氨酸残基（threonine residue）上进行磷酸化，在人类细胞的CDC2，这一关键性的磷酸化是在161位的苏氨酸残基（Thr 161），CDK2则在160位的苏氨酸残基（Thr 160）。对Thr160/Tyr161进行磷酸化的蛋白激酶是CDK激活性蛋白激酶（CDK-activating kinase，CAK）。二、 Thr 14/Tyr 15磷酸化和去磷酸化
CDKs近氨基端的14位苏氨酸残基（threonine residue，Thr 14）（CDC2）和15位酪氨酸残基（tyrosine residue，Tyr 15）（CDK2）。它们的磷酸化和去磷酸化对于CDK的激活和失活特别重要。Thr 14/Tyr 15在磷酸酶的作用下，突然的去磷酸化，导致CDC2激活，引发有丝分裂的开始。使CDC2上Thr 14/Tyr 15磷酸化的蛋白激酶是Wee1，它的活性在有丝分裂期逐渐下降。使CDC2上Thr 14/Tyr 15去磷酸化的磷酸酶是CDC25。CDC25也是一个家族，包括CDC25A、CDC25B、CDC25C，分别在G1、S、G2期发挥对CDKs的调控作用。三、 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物
调控CDKs的活性还有第4种主要机制，抑制（或负调控）CDKs的活性。这一机制也是由一类蛋白质组成，称为细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（cyclin-dependent kinase inhibitor，CKIs）。CKIs的主要家族成员分为两大类：一类是p21（CIP1/WAF1/CAP20/SDI1）和p27（KIP1），它们主要与CDK2、CDK4的抑制有关；另一类是INK4INK4Bp16和p15，主要与CDK4、CDK6的抑制密切相关。四、 细胞周期素的降解
cyclin的功能调控主要依靠其蛋白质水平的细胞周期特异性起伏。以有丝分裂期细胞周期素（mitotic cyclin）cyclin B1为例，由于细胞周期过程中cyclin B1的持续性合成，导致其蛋白质水平自S期起渐渐线性升起，直到有丝分裂结束，cyclin B1分解速度突然加快，cyclin B1蛋白质水平迅速下降（图2-3）。现已证明，大多数细胞周期关键分子，包括细胞周期蛋白，主要由泛素-蛋白酶体系，如SCF、APC/C、Cul4/DDB1等调控，即细胞周期调控蛋白的降解（proteolysis）控制着细胞周期内一系列事件的运行顺序、方向和协调。
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