作者：高基民,张筱骅
出版社：人民卫生出版社
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肿瘤的检验诊断试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据
肿瘤的检验诊断/高基民，张筱骅主编．—北京：人民卫生出版社，2015
ISBN 978-7-117-20741-6
Ⅰ．①肿… Ⅱ．①高…②张… Ⅲ．①肿瘤-医学检验②肿瘤-诊断 Ⅳ．①R730.4
中国版本图书馆CIP数据核字（2015）第100937号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！常见疾病检验诊断丛书肿瘤的检验诊断
主 编：高基民 张筱骅
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2018年1月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-20741-6
策划编辑：兰南
责任编辑：马瑛打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。序 一
随着医学科学的进步和生物技术的发展，检验医学和临床实验室技术也发生了日新月异的变化。一方面，新的检验项目推陈出新、方法性能不断提高、各种自动化仪器把多种方法学有效地整合，实现了检测自动化、信息化、集成化；另一方面，检测手段不断深入，从疾病表型到基因变异，分子诊断让更多的病因变得清晰，因人而异的个体化检验为个性化医疗奠定了基础，使临床诊疗更加有的放矢，更为合理有效。因此人们越来越意识到，在大数据时代对疾病本质和过程的正确认识，在很大程度上有赖于临床实验室提供的体外诊断信息。
临床医生越来越多地依靠实验室检测结果诊断疾病、监测疗效、判断预后以及进行健康评估和疾病的风险预测。为了更好地解读体外诊断带来的大量信息和数据，临床医生迫切希望了解更多的检验医学知识，以提高诊治疾病的能力和水平。另外，现代检验面临的三大任务是：提供更多的检验项目、报告可靠的检验数据、开展必要的临床咨询。针对这三个目标，要求检验与临床加强沟通，对实验室检测结果进行 “翻译”和“加工”，把检验数据转化为临床诊断信息。为了能担负起这个任务，检验医学从业人员也必须学习更多的临床医学知识。针对上述两大需求，本丛书将为临床和检验之间架起一座信息沟通的桥梁，目的是更好地应用检验项目，正确解读检验结果。因此该丛书适合各科医生、检验人员和医学生阅读或诊疗时参考。
温州医科大学检验医学院有着近30年的办学历史，其医学检验专业是浙江省的优势与特色学科，在国内具有较高的学术地位。在累计培养了数千名优秀检验人才的同时，也涌现出了一批学术严谨、经验丰富的专家教授。由我校吕建新、陈晓东两位教授牵头，组织我校100多位检验医学和临床医学同仁，编写的这套常见疾病检验诊断丛书，第1版发行以来深受广大读者欢迎。但近八年来，检验医学和临床医学均得到了飞速发展，丛书在第1版的基础上作了摒弃和更新，使之更加全面、实用。在丛书即将再版之际，我再次欣然为之作序。推荐此丛书的同时，再次向参与这项工作的全体编审人员表示衷心的感谢，也对人民卫生出版社的全程指导表示感谢。2015年4月序 二
常见疾病检验诊断丛书自2007年初第1版面世以来，得到临床医师和检验工作者的欢迎和好评。本丛书出版至今已近八年时间，其间，无论是检验医学还是临床医学都有了许多新的进展。为了适应这些进展，帮助临床医师和检验工作者及时了解和掌握检验诊断学的最新动态，我们决定重新修订这套丛书。历经两年，已经按计划完成修订工作。
第2版的编写思路，仍沿袭第1版面向临床和检验，以疾病为主线，较全面地介绍实验室诊断方法和临床应用，按常见疾病所属系统归类，每个疾病分为 “疾病概要”和 “检验诊断”两个主要部分，使临床医师根据诊治需要，较为方便地查阅到合适的检验诊断项目。
常见疾病检验诊断丛书2007年共出版11个分册。根据学科发展和分工细化的实际情况，本次增加了 《出生缺陷与遗传性疾病的检验诊断》、《人兽共患病的检验诊断》和 《肿瘤的检验诊断》3个分册。虽然丛书为再次修订，但不当之处仍在所难免，请读者批评指正。
感谢人民卫生出版社的热情指导和大力支持，感谢温州医科大学及附属医院各级领导的关心帮助，感谢全体编写人员的辛勤劳动，感谢本丛书编写总秘书王忠永同志在再版期间的沟通联络、图文编辑等工作，感谢被引用的参考书和参考文献的作者。由于工作调动或年龄等原因，第1版编写者中有一部分同志没有参加第2版的修订，但他们在第1版中所作的贡献和影响仍在，在此再次表示感谢。吕建新 陈晓东2015年4月前 言
肿瘤现已成为我国乃至世界范围内的常见病和多发病，尽早诊断和治疗对肿瘤患者的预后至关重要。随着分子生物学的迅猛发展，肿瘤标志物的不断发现并应用于临床，为肿瘤的检验诊断提供了更多的参考指标。20世纪80年代以来，PCR技术、DNA测序技术、芯片技术等向检验诊断的不断渗透，临床检验诊断被赋予了简便化、分子化、标准化、自动化、信息化的新特点。通过检测研究组织基因表达及代谢产物等生物小分子的变化，分子生物学技术为肿瘤检验诊断提供了更多快捷、灵敏和准确的检测指标。借此常见疾病检验诊断丛书再版之际，我们增添了 《肿瘤的检验诊断》分册。本书编写注重科学性、规范性、前沿性、实用性和系统性的原则，详细介绍各种检测手段在肿瘤诊断中的应用。全书共分十章，阐述了28种 （类）常见肿瘤的基本特征，包括流行病学、病因学、早期警示、诱发因素等，实验室诊断，影像学诊断，分子标志物和病理学诊断等，并分析各种检测手段的局限性及注意事项，为广大读者认识和诊断肿瘤提供了较全面的信息。
本书面向广大临床医师、检验人员、医学学生和部分患者，是一本较实用的工具书。
本书的编写得到温州医科大学、温州医科大学附属第一医院的大力支持，在此表示由衷的感谢。尽管本书的编写人员均为具有丰富临床经验和科研经历的一线工作者，但难免有疏漏和不足之处，恳请广大读者批评指正。高基民 张筱骅2015年4月
第一章 肿瘤的检验诊断概论
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。在传染病得到控制之后，恶性肿瘤已经和心脑血管病成为人类死亡的首要原因。随着社会老龄化进程的加速，我国恶性肿瘤已成为常见病和多发病。我国的肿瘤登记工作在新中国建立以后即开始起步，改革开放后步伐加大，进入新世纪后有了飞速的发展。登记处数量从20世纪60年代初期的2个（1个大城市和1个农村县）到2013年的249个，覆盖了全国31个省、自治区、直辖市（台湾省除外），人口数量2亿，占2010年第六次全国人口普查人口的15.42%。2010年全国登记地区恶性肿瘤发病病例315.7万例，其中男性187.4万例，发病率为274.69/10万，女性128.3万例，发病率为197.24/10万。平均每天确诊8474人，每分钟约6人被诊断为癌症，肺癌、肝癌、消化道肿瘤和乳腺癌居恶性肿瘤发病和死亡榜前列。
早期检测对于恶性肿瘤的治疗是至关重要的。以当今的医疗水平，早期癌症患者的治愈率可达到80%以上，而晚期癌症的五年生存率最高不超过10%。可以说早期诊断、早期治疗是癌症患者的生命线。当前较为常用的检测手段，如X线、超声、PET－CT、磁共振成像等，都或多或少存在盲区或使用限制，而肿瘤的分子生物学诊断对提高检测准确性和灵敏性都显示了独特的优势，并为早期检测做出了突出贡献。肿瘤早期检测的首要任务就是要揭示肿瘤细胞与正常细胞，以及肿瘤组织与正常组织之间的区别，以此作为制订治疗方案的依据。这其中主要包括检测肿瘤细胞的生物学特性和物理特征，比如肿瘤细胞特有的基因标记物和蛋白质生物标记物等等。通过一些常见的免疫学手段实现肿瘤的早期检测，并提高检出的灵敏度和准确度是肿瘤分子诊断一直追求的目标，并已经取得了令人欣喜的成果，为我国肿瘤学的发展做出了不可忽视的贡献。第一节 肿瘤的概念及特征一、概念
肿瘤（tumor）是指人体正常细胞在各种致癌因素的作用下导致癌基因激活，而与之相对应的抑癌基因发生突变，使细胞在基因水平上的调控发生异常，细胞异常生长形成的新生物。肿瘤一般可分为良性及恶性肿瘤，是由外部环境因素和机体内部因素等多种因素共同作用而发生的。肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。异型性是肿瘤异常分化在形态上的表现。异型性小，说明分化程度高，异型性大，说明分化程度低。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。良性肿瘤细胞的异型性不明显，一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。二、特征（一）基本特征
1.自给自足的生长信号（self－sufficiency in growth signals）
正常组织会非常谨慎的释放生长信号，主要通过旁分泌的方式，加之细胞外基质的限制，共同维持组织细胞数量的稳定以保证正常的生理功能。肿瘤细胞通过表达生长因子受体的同源因子，以自分泌的方式刺激增殖，同时还可刺激肿瘤基质细胞分泌更多的生长因子。因此，生长因子信号被逐级放大，细胞发生不可逆的转变。
2.对抗生长信号不敏感（insensitivity to antigrowth signals）
正常细胞接受生长信号和抗生长信号双重调控，保持数量和功能的稳定。肿瘤细胞通过基因突变增强生长因子信号通路活性，降低抗生长因子信号通路功能，最终导致某细胞亚型占据生长优势。
3.抵抗细胞死亡（resisting cell death）
细胞凋亡是肿瘤发生发展的天然屏障。原癌基因的异常活化和DNA损伤可使凋亡程序紊乱，细胞发生癌变。正常细胞的凋亡信号一般包括调节因子和下游效应因子。调节因子分为两大信号通路，其一接收胞外凋亡信号，另一整合胞内的信号启动凋亡。肿瘤抑制因子如TP53的失活或抗凋亡因子的活化，如Bcl－2、Bcl－X等都会导致凋L亡通路转导障碍，细胞凋亡受阻以致肿瘤发生。
4.潜力无限的复制能力（limitless replicative potential）
通常，正常组织会通过时间和空间上的调控释放少量细胞进入细胞周期，而大部分细胞处在静息期，最终进入凋亡。肿瘤组织会突破增殖的两大屏障——静息和凋亡，停留在增殖状态，这可能与其强大的保持端粒完整的能力有关。
5.持续的血管生成（sustained angiogenesis）
正常组织中的血管生成受血管生成因子和抗血管生成因子的调控。肿瘤组织通过基因突变、诱导细胞坏死和诱发炎症反应等手段促进血管的生成，为其生长和转移提供必要的条件。
6.组织浸润和转移（tissue invasion and metastasis）
肿瘤细胞黏附分子表达异常导致其组织浸润和转移。E－钙黏素是重要的细胞黏附分子，参与上皮细胞层的构建。许多肿瘤细胞中E－钙黏素表达低下或缺失，细胞间的接触抑制丧失。另外，肿瘤细胞中某些胚胎期表达的黏附分子的异常升高，增加了其移行能力，如N－钙黏素。
7.避免免疫摧毁（avoiding immune destruction）
研究表明，在免疫功能缺陷小鼠上诱发的肿瘤很难在同源免疫功能正常的小鼠上生长。而免疫功能正常小鼠上诱发的肿瘤可在同源小鼠上生长。这是因为，小鼠的免疫系统可清除免疫敏感的肿瘤细胞，而不敏感的亚细胞型得以存活，这种肿瘤细胞通过分泌TGF－β，活化免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓系抑制性细胞（MDSCs）等方式避免免疫摧毁。
8.促进肿瘤的炎症（tumor－promoting inflammation）
病理学家很早就发现，几乎所有的肿瘤灶中都有炎性细胞的浸润。起初，他们认为这表明机体试图清除肿瘤细胞。但现在的研究发现，炎症细胞的浸润可能提供选择压力使肿瘤细胞完成免疫逃逸，这可能与免疫细胞释放的生长因子和氧自由基等促增殖和突变效应有关。
9.细胞能量代谢异常（deregulating cellular energetics）
肿瘤细胞进行的能量代谢为“有氧糖酵解”。相对于有氧氧化，这种方式产生的ATP只有前者的十八分之一。肿瘤细胞一方面上调葡萄糖转运因子GLU1增加葡萄糖的转运；另一方面，糖酵解产生的中间分子和氨基酸为肿瘤增殖提供必不可少的条件。肿瘤组织通过改变能量代谢方式实现大规模增殖。
10.基因组不稳定和突变（genome instability and mutation）
肿瘤形成过程可以看做是亚克隆细胞逐渐占据优势地位扩张增殖的结果。细胞通过增加对DNA诱变剂敏感性或降低维持基因稳定的细胞因子的表达，不断积累基因中的突变。突变细胞克隆逐渐获得生长优势，取代正常细胞存活下来，形成肿瘤。（二）病理学特征
1.发生发展过程包括癌前期、原位癌及浸润癌三个阶段。从病理形态上看，癌前期为上皮细胞增生明显，伴有不同程度的不典型增生。
2.分化程度不同、恶性程度不一，可分为高分化、中分化与低分化（或未分化）三类或称Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。低分化者细胞排列紊乱，核分裂多，细胞大小不一，染色体分配不均，有不规则巨核，DNA、RNA含量增多，酶活性改变，糖原减少。
3.生长方式除外生性及膨胀性外，主要呈浸润性生长。
4.生长速度快。
5.转移方式为直接蔓延、淋巴或血行转移以及种植三大类。（三）临床特征
一般来说，早期肿瘤无明显症状，但某些肿瘤因其来源的特殊性可存在明显的症状，如某些内分泌肿瘤因其激素的大量分泌导致出现全身症状。虽说肿瘤各种表现不一，但仍存在共性，如局部肿块、疼痛、溃疡、出血、梗阻、浸润与转移，并可伴随非特异性的全身症状，如低热、消瘦、乏力，贫血等。恶病质是晚期恶性肿瘤的主要特征之一。第二节 肿瘤的流行病学及病因
近半个世纪以来，由于环境污染及各种其他因素，肿瘤的发病率在全球范围内呈现明显增长趋势，已严重威胁到人类的健康，故其在医学领域中的地位也愈来愈重要。研究表明，越早发现肿瘤并进行相应治疗，可获得更理想的治疗效果。
国际抗癌联盟将每年的2月4日定为世界癌症日。在2013年的世界癌症日，世界卫生组织发表了《世界癌症报告》。报告认为，全球癌症发病形势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势，尤其是发展中国家。报告指出，2012年全球癌症新病例有一半发生在亚洲，其中大部分发生在中国大陆。在全球癌症病例中，肺癌上升的最快。肺癌的上升和烟草销售量增加密切相关。在全球范围内，肺癌是最大的杀手，占癌症死亡人数的19.4%；其次是肝癌，占9.1%；而胃癌则占8.8%。报告预测，到2030年，全球癌症患者将增加50%。
去年年初，中国全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，中国每年新发癌症病例约达312万，死亡病例超过200万，每天有8 550人成为癌症患者，每7到8人中就有一人死于癌症，其中死亡病例最多的是肺癌。肺癌死亡率在过去30年间上升了465%，取代肝癌成为中国致死率最高的恶性肿瘤。令人担忧的是，未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。目前，中国环境污染严重，阴霾天气增多，从而导致呼吸道疾病增多，也是导致肺癌发病率升高的一个重要原因。第三节 肿瘤的临床常规诊断和实验室检查
虽然肿瘤是一种病因复杂，表现多样的疾病，但随着医疗技术的发展及以往诊断经验的积累，人们逐渐发现肿瘤发生、发展的规律及其发生过程中相应出现的一些特征性改变，从而能对肿瘤进行诊断。肿瘤的临床常规诊断方法一般包括：患者病史、体征、实验室检查、影像学检查、内镜检查、病理学检查。一、肿瘤标志物的检测
肿瘤标志物（tumor marker，TM）是反映肿瘤存在或性质的相关化学物质，可能是肿瘤产生过程中由肿瘤细胞分泌或诱使机体产生，一般不存在或少量存在于正常人体中，仅在肿瘤发生发展过程中出现或含量增加，能反映肿瘤发生、发展，借以了解肿瘤组织的发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及指导治疗。因此，这些标志物的检测对肿瘤的筛选、诊断、判断预后和指导治疗有重要的临床价值。
现已发现的TM有200余种，常用的仅有40多种。对于TM的分类一直没有统一的方法，根据检测操作方法分类，将TM分为血清或血浆类和组织细胞类两类。前者运用血标本作检测，后者则通过病理组织切片或组织化学染色进行检测。目前临床最常用的TM多根据其生物化学和免疫学特性将其分为以下七类：
1.抗原类肿瘤标志物
①胚胎性抗原类肿瘤标记物，如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）；②白血病系类分化抗原类肿瘤标志物，如CD系类；③增殖性抗原类肿瘤标志物，如增殖细胞核抗原和周期素（PCNA/Cyclin）、DNA多聚酶（DNA－pol）、Ki－67核抗原；④抑制性抗原类肿瘤标志物，如肿瘤坏死因子、转化生长因子、金属硫蛋白等。
2.糖类抗原肿瘤标志物
大部分是糖蛋白或黏蛋白，如CA125、CA15－3、CA19－9、CA50、CA724、CA242和SCC等。
3.酶和同工酶类肿瘤标志物
如乳酸脱氢酶（LDH）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、前列腺酸性磷酸酶（PSA）、胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ（PGⅠ、Ⅱ）。
4.激素和异位激素类肿瘤标志物
如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人绒毛膜促性腺激素（β－HCG）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、降钙素。
5.其他蛋白及多肽类肿瘤标志物
如角蛋白（Keratin，上皮来源肿瘤）：角蛋白19片段（Cyfra21－1）；组织多胎蛋白（TPA）、组织多肽特异性抗原（TPS）、膀胱癌抗原（UBC）、核基质蛋白22（NMP22）、DR70、β微球蛋白、本2周蛋白。
6.肿瘤相关病毒类肿瘤标志物
如EBV、HPV、HBV和HTLV－1等。
7.癌基因、抑癌基因及其产物类肿瘤标志物
由于一些肿瘤中都有癌基因、抑癌基因及其产物异常表达，因而是较佳的广谱肿瘤分子标志物。
TM的检测在临床肿瘤学中的重要意义已普遍被临床医师所认识，是早期发现无症状微病灶肿瘤的唯一有效的方法（可先于X线、超声波、CT等检查发现肿瘤）。二、针吸及脱落细胞学诊断
脱落细胞学（exfoliative cytology）是采集人体各部位，特别是管腔器官表面的脱落细胞，经染色后用显微镜观察这些细胞的形态，并做出诊断的一门临床检验学科，又名诊断细胞学或临床细胞学。这门学科是在组织病理学基础上发展起来的一门新兴学科，故又称脱落细胞病理学。脱落细胞学有其特有的细胞形态学规律，与病理组织学改变的关系十分密切，因此只有两者结合才能对脱落的细胞形态做出正确的诊断。
脱落细胞学历史悠久。早在1928年，Papaniculaou首先提出用细胞学方法可以诊断肿瘤。当时受技术所限，阳性率不高，未被广泛接受。从1943年以后才逐渐得到推广，至20世纪70年代已成常规。特别是近10多年来，纤维内镜的广泛应用，细针吸取细胞学的开展，可以从一些不易取材的器官中顺利而准确地采集标本，使恶性肿瘤得以早期发现，从而提高了治愈率。（一）脱落细胞检验取材
1.自然管腔器官内表面黏膜
人体器官黏膜上皮细胞经常有脱落更新，有病变的黏膜上皮细胞更易脱落，如阴道上皮、支气管黏膜上皮、肾盂膀胱移行上皮、乳腺导管上皮等都是自然脱落的上皮细胞。鼻咽部、口腔、食管和胃黏膜的标本除自然脱落细胞外，部分是人工获取所得。
2.体腔抽出液
有胸膜腔、腹膜腔、心包腔积液和脑脊髓膜腔积液等。
3.针吸细胞
利用细针穿刺病变或肿物，抽吸出少许病变组织细胞作涂片检验，称针吸细胞学。吸出的细胞完全是人为的脱落细胞，由于对其诊断的方法和价值与自然脱落细胞相似，故归属脱落细胞，也可以说是本门学科的一个发展。常用于：①乳腺肿块和皮下组织肿物的穿刺；②肿大淋巴结、甲状腺和涎腺的穿刺；③在超声波像定位下对肝、胰等器官肿物的穿刺。（二）脱落细胞学诊断的优缺点
1.优点
①安全，患者痛苦少，无不良反应，可多次重复取材；②所需设备简单，操作方便，可用于普查；③癌细胞检出率较高，一般在60%以上，如技术条件好，方法得当，某些肿瘤检出率可达80%，子宫颈癌可达90%以上，尤其对早期癌，组织学无从取材时，脱落细胞学更显示出其独特优势；④采集的细胞代表范围较大的黏膜脱落细胞，如肾盂、输尿管和膀胱的癌细胞均能在尿液细胞学涂片中检出。
2.缺点
有一定的误诊率，约有10%～40%。三、肿瘤的分子分型和基因诊断
临床上肿瘤分期和分型的诊断往往有一定的局限性，分子诊断技术的发展正在弥补传统诊断的缺点，提高肿瘤诊断的质量。基因检测就是通过血液、其他体液或肿瘤组织，对基因序列进行检测分析的技术。肿瘤防治越来越趋向于个体化模式，通过综合分析肿瘤在分子分型、病理类型和临床分期上的差异将不同患者进行详细分组并采取针对性的防治策略，可最大限度改善肿瘤患者的临床预后和生存质量。因此，早期肿瘤迫切需要更加合理的分期和分型来指导临床综合治疗。
肿瘤分子分型是通过综合的分子分析技术，为肿瘤的分类提供更多信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分类体系。目前在DNA、RNA和蛋白质水平上进行肿瘤分子分型的研究。在DNA水平可依据基因突变、基因组的细胞遗传学改变、甲基化差异进行分型。根据RNA水平的差异进行分型是目前分子分型的研究主体。在蛋白质水平，可根据亚细胞结构蛋白组成的不同或蛋白质翻译后修饰的改变来进行分型。其研究方法主要有：基因表达谱芯片技术，它可同时观察基因在不同个体不同发育阶段的表达；蛋白芯片技术，包括双向凝胶电泳技术、质谱技术以及生物信息学技术；比较基因组杂交技术，是在染色体荧光原位杂交技术上发展起来的一种新技术。
肿瘤的分子分型对肿瘤的临床治疗有着至关重要的意义。有如美国纽约罗切斯特大学医学中心根据乳腺癌分子分类和基因谱的研究将乳腺癌分为基底细胞样型、HER2过表达型、腺腔型A、腺腔型B、正常样型。美国学者报道：对516例进展期肺腺癌患者进行基因型分析的结果显示，KRAS突变率为23%，EGFR突变率为18%，EML4－ALK融合发生率为9%，BRAF和PIK3CA突变率为2%。在82例非小细胞肺癌（SCLC）中，2例（2.4%）为EGFR突变，KRAS突变与PIK3CA突变各1例（1.2%）。综上所述，基于组织学类型的肺癌基因分析结果提示，肺腺癌、SCLC具有不同的基因谱，这有助于选择合适的靶分子为每位患者量身定做一套最适合的治疗方案，进行个体化治疗。
肿瘤基因诊断检测的主要技术：①寡核苷酸探针杂交（hybridization）法；②限制性酶切片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism）技术；③PCR－RFLP技术；④RNA酶A错配清除法；⑤单链构型多态性（singlestrand conformation polymor－phism，SSCP）分析；⑥核酸序列分析法；⑦微卫星多态性检测技术。四、肿瘤检验诊断进展
目前国内外对肿瘤的诊断研究已取得重大进展，刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的一篇研究报告中，来自凯斯西储大学医学院的研究者通过研究鉴别出了一种新型的RNA分子microRNA－181和恶性的乳腺癌发生直接相关。发表于PLoS One杂志上的一则研究证实hsa－miR－335是潜在的预测胃癌复发风险的生物标记物，能预测患者的预后情况。俄亥俄州立大学综合癌症中心研究人员发现，确定患者miR－31的水平能预测肺部癌细胞是否已经扩散到附近淋巴结，这对于确定最有效的治疗手段是至关重要的。美国加州大学圣地亚哥分校医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员发现一种鳞状细胞癌侵袭转移的新标志物α－catulin，可作为癌症患者的预后指标和治疗策略。英国科学家鉴定出能够区分恶性前列腺癌的特殊蛋白NAALADL2，该蛋白的高表达特性足以作为扩散到全身的恶性前列腺癌的标志，相关报道发表在Oncogene杂志上。
临床检验诊断对临床各种疾病的筛选、早期诊断和鉴别诊断、判断预后以及疗效检测等有着不可或缺的作用。肿瘤标志物检查与肿瘤发生、发展相关，其在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值；基因诊断以DNA或RNA为检测对象，通过分析基因的结构及表达功能来诊断疾病，其在部分肿瘤中已经具有较高的临床应用价值；基因靶向治疗根据肿瘤分子基因表达状态选择合适的个体化治疗，针对性强，效果显著，被认为是未来癌症治疗中最具前景的治疗技术；但是病理学检查仍作为肿瘤学诊断中的金标准，在肿瘤学中占据着重要地位。总的来说，目前现有的各种检测方法各有其优缺点，所以联合多种检测方法来进行肿瘤的诊断，可以在一定程度上提高诊断的准确性，更早的发现肿瘤。近年来肿瘤学已成为医学领域研究中的重点学科，肿瘤学在各方面的研究都取得了长足的进步，但怎样能更早的发现肿瘤仍是肿瘤学治疗中的首要问题。随着医学技术的进步，相信在未来我们一定能更早的发现肿瘤，甚至发现潜在的肿瘤患者，从而使患者得到满意的预后效果。（高基民 张筱骅 柳新权）第二章 头颈部肿瘤
头颈部是人体重要器官集中的部位，在这些部位发生的肿瘤，来源不同，类型各异，生物特性也各具特点，因此其检验与诊断方法也大相径庭。随着现代诊断方法的迅速进展，头颈部肿瘤的诊断水平也在不断提高。如薄层CT扫描，为喉癌的定位和定量诊断提供了重要的参考依据；针吸细胞学检查结合免疫组化、基因突变检测等技术进一步提高了诊断的准确性。从流行病学角度看，近年来头颈部肿瘤的发病率呈持续上升的趋势，发病率较高的头颈部肿瘤有甲状腺癌、鼻咽癌和喉癌。在我国，甲状腺癌好发于沿海地区；鼻咽癌好发于两广和福建地区；而喉癌则好发于东北地区。本章将就甲状腺癌、鼻咽癌和喉癌的临床表现、检验诊断及综合评价等方面展开叙述。第一节 甲状腺癌一、疾病概述
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的1%，其发病率在女性恶性肿瘤中排第5位。按肿瘤的病理类型分为乳头状癌、滤泡状腺癌、未分化癌和髓样癌。除髓样癌外，绝大部分的甲状腺癌起源于甲状腺滤泡上皮细胞。甲状腺癌是近20余年来发病率增长最快的实体恶性肿瘤，年均增长率约6.2%，其中以甲状腺乳头状癌的发病率增长最为显著。
甲状腺癌多发生于青壮年，其平均发病年龄在45岁左右，且以女性居多，男女发病率之比1∶2～1∶4。【病因和发病机制】
甲状腺癌的确切病因尚未十分明确，可能与饮食因素（高碘或缺碘）、放射线接触史、内分泌紊乱、遗传因素等有关，还可能由其他甲状腺良性疾病演变而来。
1.碘
碘与甲状腺癌的关系目前仍存在一定的争论。多数学者认为碘摄入量的增加不会引起甲状腺癌总发病率的增高，但能使甲状腺癌组织学类型发生改变，即甲状腺乳头状癌的发病率增高，甲状腺滤泡状癌的发病率减低。一些报道已指出甲状腺癌不仅高发于碘缺乏的地方性甲状腺肿流行地区，在一些富碘地区也较常见，但两地区的组织学类型不同，缺碘地区滤泡状腺癌高发，而富碘地区则主要为乳头状腺癌。
2.放射线接触史
放射性损伤容易引发甲状腺细胞的代谢变化，诱导细胞核变性以及抑制甲状腺激素的分泌，从而可能导致甲状腺细胞异常分裂，促使甲状腺癌的发生。抑制甲状腺激素分泌还会使促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）大量释放，进一步促使甲状腺细胞癌变。
3.内分泌紊乱（1）促甲状腺激素：
甲状腺滤泡具有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能，TSH可以通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长，从而可能诱导甲状腺癌的发生。血清TSH水平增高，容易诱发结节性甲状腺肿。给予诱变剂和TSH刺激后可诱导产生甲状腺滤泡状癌，但TSH刺激能否确定是甲状腺癌发生的致病因素仍有待进一步证实。（2）性激素：
甲状腺癌好发于女性，这使得性激素与甲状腺癌的关系备受关注。有研究报道称在甲状腺癌组织中发现了性激素受体，并证实了雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的存在，且在甲状腺癌组织中ER、PR异常表达，这说明甲状腺癌可能是激素依赖性肿瘤，其中雌激素能使甲状腺组织对TSH敏感度增高，从而进一步增加甲状腺癌变风险。因此，雌、孕激素可能是诱发甲状腺癌的重要因素之一。
4.家族遗传因素
甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但约20%的髓样癌有家族遗传背景（常染色体显性遗传）。Ⅱ型多发性内分泌瘤综合征（MEN－Ⅱ）属遗传性肿瘤综合征，多首先发生甲状腺髓样癌，此外，还可发生嗜铬细胞瘤，甲状旁腺功能亢进等。
5.其他甲状腺良性疾病
许多甲状腺癌患者，在出现甲状腺癌之前，常有其他甲状腺良性疾病，如结节性甲状腺肿、甲状腺增生、甲状腺腺瘤、慢性淋巴细胞性甲状腺炎和Grave’s病等。【临床表现】
1.早期表现
患者自行发现或医院体检发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块，多无自觉症状。颈部肿块往往为非对称性硬块，肿块可逐渐增大，随吞咽上下移动。若已侵犯气管及邻近组织，则较为固定，活动度较差。
2.压迫症状
大的肿瘤可以压迫气管，引起气管移位，并可以有不同程度的呼吸障碍症状，当肿瘤侵犯气管，可引起呼吸困难或咯血；压迫食管时，可引起吞咽困难；侵犯喉返神经时可引起声音嘶哑；颈静脉受压时，可出现患侧颈静脉怒张与颜面部水肿等体征。
3.转移症状
淋巴结转移症状及血行转移症状，如肺转移和骨转移等。
4.不同类型的甲状腺癌有各自的临床特点（1）乳头状癌（PTC）：
最为常见，约占甲状腺癌的60%～90%。45岁以下患者居多，女性为主，恶性程度较低，病程缓慢，预后良好。多为单发，也可多发，可伴囊性变，颈部淋巴结转移率高，出现早，发展慢。（2）滤泡状腺癌（FTC）：
占甲状腺癌的15%～20%，可见于任何年龄，多发生于中年女性，原发肿瘤较大，一般单发，恶性程度较高。易发生远处转移，以血行转移为主，主要为肺及骨，颈部淋巴结转移发生晚。（3）未分化癌（ATC）：
约占甲状腺癌的15%，发病年龄一般在60岁以上，肿瘤高度恶性。临床表现为突然发现的颈部肿块，质地坚硬，表面凹凸不平、边界不清、活动度差且迅速增大。肿瘤广泛侵犯周围组织，往往有压迫症状。颈部淋巴结转移率高，常发生远处转移。部分患者已有多年的甲状腺肿块病史或未经治疗的分化型甲状腺癌病史，若肿块突然急速增大，坚硬如石，并伴有区域淋巴结肿大，需高度警惕。（4）髓样癌（MTC）：
占甲状腺癌的5%～10%，主要表现是甲状腺的无痛性实硬结节，局部淋巴结肿大，有时淋巴结肿大可成为首发症状，若伴有异源性ACTH，可产生面色潮红、心悸、腹泻、消瘦等类癌综合征的症状，部分患者有远处转移的症状。【诊断与鉴别诊断】
1.诊断（1）病史：
一般来说，儿童甲状腺结节50%为恶性，年轻男性单发结节应警惕恶性；有甲状腺癌家族史或颈部放射线接触史的患者发生甲状腺癌的可能性增大；甲状腺髓样癌双侧较少见，但其为自主显性遗传性疾病，有此家族史者要引起足够重视。
甲状腺实质性结节，短期内结节快速无痛性增大，出现压迫症状则恶性可能性大。（2）体格检查：
查体时注意肿块的位置、大小、形态、数目、质地、活动度，表面是否光滑、有无压痛、是否随吞咽上下移动。此外，还要关注颈部淋巴结是否肿大、质地，有无声音嘶哑及声带活动情况。
明显孤立的甲状腺结节，结节形态不规则，质地硬，表面不光滑，或随吞咽上下移动差或固定，病灶同侧有质硬肿大的淋巴结，有以上表现者需警惕甲状腺癌。（3）免疫学检测
1）甲状腺球蛋白：
一般用于检测手术或核素治疗后甲状腺癌患者是否复发的早期指标，可以作为特异性的肿瘤标志物，但对于治疗前的甲状腺结节鉴别良恶性并无价值。
2）降钙素：
正常人的血清和甲状腺组织中检测到的降钙素含量甚微，发生髓样癌时，降钙素明显升高，可作为甲状腺髓样癌特异性肿瘤指标，有利于临床早期诊断与术后随访。如降钙素超过100ng/L，多可诊断髓样癌。
3）甲状腺功能及甲状腺抗体：
甲状腺癌患者都应进行甲状腺功能检测。甲状腺功能的测定，以确定有无伴发甲状腺功能亢进。疑有慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者应行甲状腺抗体的检测。（4）核素扫描：
可以明确甲状腺结节的形态和位置，甲状腺和甲状腺结节的功13199m能。根据甲状腺结节的吸I或Tc的功能，一般可将其分为4类：热结节、温结节、凉结节、冷结节。
甲状腺癌在核素扫描中多呈冷结节或凉结节，很少是温结节，热结节罕见，但冷结节并不一定是恶性病变。核素检查对鉴别甲状腺结节良恶性意义不大。（5）B超：
是一项无创性的检查方法，不但可探测甲状腺结节的位置、数目、大小、形态和内部血流，更重要的是可确定其为囊性还是实质性，有无钙化，有无包膜，对甲状腺癌的诊断有重要意义。
当结节出现下述声像图特征时应怀疑恶性结节，相符的特点越多恶性可能性越大：①低回声或极低回声；②边界不规则，无包膜；③纵横比＞1；④内有微钙化；⑤弹性评分≥3分。B超检查可以显示血管、神经受压或被癌肿包围情况，可以进一步测定血流的通畅度。还可观察颈部淋巴结的情况，辅助诊断。此外对甲状腺小结节的细针穿刺可以在B超引导下操作。（6）X线：
巨大的甲状腺结节或较晚期的甲状腺癌，以及临床怀疑有纵隔甲状腺肿时，都必须做颈部气管正侧位摄片检查，以便了解肿瘤的范围、不同的钙化影像以及与气管、食管的关系。尤其是甲状腺与气管的关系，良性甲状腺肿块往往可引起气管移位，一般不引起气管狭窄；晚期甲状腺癌可浸润气管壁引起气管狭窄，移位反而较轻，气管狭窄多发生在左右径；若前后径狭窄，往往由胸腺癌或其他软组织恶性肿瘤引起。吞钡检查可了解食管是否受累。胸片检查还可了解肺部及纵隔是否有转移。（7）CT或MRI：
如果怀疑甲状腺癌已侵犯周围器官和组织或有淋巴结转移，则最好行CT或磁共振检查来了解肿瘤与喉头、气管、食管或重要的神经、血管侵犯的程度及周围淋巴结转移的范围，以利手术方案的制订和判断是否能手术切除。（8）细针穿刺细胞学：
对于甲状腺结节可行细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）。此方法在国内外应用广泛，操作简便，经济安全，可进一步明确结节的性质。穿刺涂片对诊断乳头状癌的准确性较高，髓样癌和未分化癌也有典型的细胞学图像，但对于诊断滤泡状腺癌有一定困难。对于临床无法触诊的结节目前建议B超引导下行细针穿刺细胞学检查，提高准确率。对于颈淋巴结肿大的病例可行颈部淋巴结活检或细针穿刺细胞学检查。
2.鉴别诊断（1）甲状腺炎：
各种类型的甲状腺炎都可能误诊为甲状腺癌。
1）亚急性甲状腺炎：
常继发于上呼吸道感染，甲状腺滤泡的破坏，释放出胶体及腺体内出现异物反应。少数病情急，体温升高，甲状腺肿胀压痛，多数病131情轻，甲状腺腺体变硬，伴有轻压痛。血清T3升高，但甲状腺I吸收率显著降低，这种分离现象具有诊断价值。病程3个月左右，可自愈，缓解后一般不出现甲减。
2）慢性淋巴性甲状腺炎：
多发生于30～50岁女性。大多数表现为无痛性弥漫性甲状腺肿，对称，橡皮样硬度，表面有结节。一般不与周围组织粘连固定，颈部淋巴结无肿大，部分与甲状腺癌并存。血清中检出抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体升高，后期伴甲状腺功能减退。可通过血清学检查及B超鉴别，疑难时，可通过穿刺细胞学检查。
3）硬化性甲状腺炎：
又称纤维性甲状腺炎，多发生在50岁左右的患者，病程较长。常位于一侧，质硬如木样，但保持甲状腺原来的外形，常与周围组织粘连固定并出现压迫症状，表现为呼吸紧迫，甲状腺功能常减退，基础代谢正常或减低，难与甲状腺癌鉴别，可通过穿刺细胞学检查鉴别。（2）甲状腺腺瘤：
年轻女性居多，多为单发结节，也可多发，可呈囊性或实质性，表面平滑，质地较软，无压痛，吞咽时移动度大，一般无神经损伤症状。如发生囊内出血时，可迅速增大，局部出现胀痛，张力高时表现质硬。核素扫描甲状腺腺瘤可表现为温结节、凉结节或冷结节。B超检查等可帮助诊断，仍鉴别困难时可行穿刺细胞学检查。（3）结节性甲状腺肿：
多见于中年妇女，病程较长。结节数目及大小不等，一般为多发性结节，累及双侧，早期也可能只有一个结节。结节质软，光滑，无触痛，一般无压迫症状，部分结节可伴囊性变。可通过B超检查鉴别，如有疑难，可行穿刺细胞学检查辅助诊断。二、检验诊断
甲状腺癌的检验指标包括：肿瘤标志物检测；基因诊断技术的应用；组织细胞学检查；组织病理学检查等。【血清肿瘤标志物检查】
1.甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）
是甲状腺滤泡上皮分泌的糖蛋白。其血清中浓度主要由4个因素决定：甲状腺的大小、甲状腺的损伤程度、激素以及甲状腺球蛋白抗体的水平。在稳定状态下，甲状腺大小是影响血清Tg水平的主要因素。（1）测定方法：
化学发光免疫法。（2）参考值：
Tg≤10μg/L。（3）临床应用价值：
甲状腺癌患者术前血清Tg值不能作为肿瘤标志物用于定性诊断，因为其他甲状腺疾病患者血清Tg值也可以升高，而甲状腺癌患者的血清Tg也可以正常。血清Tg水平对甲状腺全切及颈部淋巴结清扫后的监测具有很高的敏感性和特异性，其在动态监测甲状腺癌复发中的意义已经被公认。若甲状腺仍有残留，则检测Tg仅能作为参考，而不如前者的效用大，以免干扰检查结果。
2.降钙素
由甲状腺癌滤泡旁细胞（又称C细胞）合成及分泌，主要生理功能是降低血钙的水平。（1）测定方法：
化学发光免疫法。（2）参考值：
男性：0～14ng/L；女性：0～28ng/L。（3）临床应用价值：
是甲状腺髓样癌较敏感且特异的肿瘤标志物。在髓样癌中几乎都呈阳性表达且水平升高，对于髓样癌的诊断、判断手术疗效和观察术后复发等有重要意义，在未经刺激的情况下，血清降钙素＞100ng/L，则提示可能存在髓样癌。而且表达程度与髓样癌的分化程度和侵袭生长能力有关。
3.半乳糖凝集素3（Galectin－3）
是凝集素家族的成员，是一种和β－半乳糖苷具有高度亲和力的糖类结合蛋白，具有多种生物学功能，如参与前mRNA剪接、细胞生长调控、细胞黏附、炎症反应、细胞凋亡，并与肿瘤恶性转化和肿瘤转移有密切关系。（1）测定方法：
免疫组织化学。（2）临床应用价值：
Galectin－3在多种肿瘤中的表达，尤其是在分化型甲状腺癌细胞中有较高的阳性率。在PTC细胞胞质中高表达，且呈弥漫性分布，而FTC细胞中多呈局灶性表达，而在ATC或MTC中不表达或较弱表达，在其他正常或良性病变的甲状腺组织类型中较少表达。Galectin－3在各种类型甲状腺肿瘤中的表达仍存在一定争议，也有报道指出，Galectin－3在甲状腺良性病变中也有表达，且表达量不低。最近有研究指出Galectin－3是PTC预后不良的标志物，而其表达与FTC的预后无相关性。
4.血管内皮生长因子（VEGF）
新血管的生成是实体瘤生长和进展过程中很重要的因素。血管内皮生长因子（VEGF）又被称作血管通透性因子，具有强烈的促血管内皮细胞有丝分裂活性，是一类亲肝素的蛋白多肽家族，与甲状腺癌的转移和生长均有一定相关性。VEGF－C又称淋巴管生成因子，是近几年新发现的VEGF家族中的新成员，是唯一能使淋巴管增生的因子，在恶性肿瘤的淋巴结转移中起一定作用。（1）测定方法：
免疫组织化学，实时聚合酶链反应（RT－PCR）。（2）临床应用价值：
研究发现，PTC患者不同年龄间VEGF的表达量不同，且在甲状腺癌早期即有表达。VEGF－C基因表达在易于通过淋巴道转移的PTC组织中均显著高于以血道转移为主的FTC组织，伴有淋巴结转移的PTC的VEGF－C基因表达也显著高于无淋巴结转移者。VEGF－C基因表达有助于鉴别诊断甲状腺癌的不同类型、分期及预后。【基因检验诊断】
1.酪氨酸激酶受体（Ret）基因
Ret基因编码跨膜的酪氨酸激酶受体，是一种蛋白聚合体，主要是神经胶质细胞系源性的神经营养因子，包括GDNF、NIN（neuturin）、ART（artimin）和PSP（persephin）4种。（1）测定方法：
RT－PCR及测序。（2）基因重排：
至少有15种，包括Ret/PTC 129，EL KS/Ret及RFP/Ret等。而其重排方式最主要有3种，其中Ret原癌基因分别与同一染色体的H4及EL EI基因重排后产生了Ret/PTC 1、Ret/PTC 3型癌基因，而Ret原癌基因与17号染色体的RIa基因重排后产生了Ret/PTC 2型癌基因。这3种重排方式中，Ret/PTC 1型发生的频率最为常见，Ret/PTC 3型次之，Ret/PTC 2型少见。（3）基因突变：
第16外显子中有密码子918ATG/ACG突变。第15外显子第883密码子A1a/Thr的纯合子突变。（4）临床应用价值：
目前认为90%以上的甲状腺癌均存在Ret基因的重排，Ret基因重排与甲状腺乳头状癌最为密切，Ret基因突变与甲状腺髓样癌的关系最为密切。
在Ret基因重排的甲状腺癌中尤其以甲状腺乳头状癌最为多见，发生率约为40%，也有研究认为是70%以上。RET/PTC 1和RET/PTC 3最常见，所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断。
甲状腺髓样癌中存在不同的Ret基因的特异性点突变，通过检测这些点突变也有助于诊断髓样癌。且存在RET突变的MTC患者的存活率在整个生存曲线中显著低下，提示RET突变与MTC预后不良密切相关。
2.ras基因
ras基因是一种原癌基因，编码G蛋白样的信号转导蛋白，其产物是相对分子质量为21kD的蛋白质，称为P21蛋白。P21蛋白可与GTP结合参与细胞生长调控等过程。在很多内分泌肿瘤中均存在表达，其有3种分型：K－ras、H－ras及N－ras。（1）测定方法：
RT－PCR及测序。（2）发生位点：
ras基因突变在甲状腺癌中绝大多数见于N－ras和H－ras的61位密码子。（3）临床应用价值：
在甲状腺癌的作用主要是Ras点突变，而ras基因的重排并不多见。ras基因突变主要在FTC中发生，ras基因突变可作用于甲状腺癌发生的早期，和甲状腺癌的组织分化存在相关性，但并未对细胞的恶性转化起决定性作用。因此，检测ras基因有助于FTC的明确诊断。
3.BRAF基因
BRAF基因是ret及ras的下游信号分子，属于丝氨酸－苏氨酸激酶，是细胞增生、分化及凋亡的重要调节因子。（1）测定方法：
RT－PCR及测序。（2）突变位点：
甲状腺癌中的BRAF基因突变主要是其第15外显子上第1796位核苷酸T/A的转换，即密码子599（V599E）的突变。（3）临床应用价值：
该基因突变不仅仅存在于PTC和ATC，而且与其他甲状腺癌相关的基因突变不并存。近来研究显示BRAF不仅是PTC的启动者，而且还是PTC细胞增殖、分化的维护者，源于PTC细胞的肿瘤生长也要依赖它，提示其参与了PTC进展的调节。大量研究证实BRAF基因突变与PTC的发生、复发及预后有很大的关系。在目前，BRAF基因突变是PTC中最常见的遗传学事件，其特异性和敏感性均较好，可以作为PTC与FTC、MTC鉴别诊断的标志物，可能成为一个很有发展前景的基因检测位点。【病理检验诊断】
1.细针穿刺细胞学检查
简单方便、经济安全、准确率高，对于甲状腺癌的术前诊断有较高的价值。以下是四种不同病理类型甲状腺癌的细胞学表现。（1）甲状腺乳头状癌：
细胞丰富，呈簇状，细胞边界欠清，细胞可呈立方、柱状、卵圆形，多角形或梭形等。胞质量和染色质差异大。核重叠拥挤，可见乳头结构，乳头外部光整。核染色质呈细颗粒状或粉状。可见核仁、核沟及核内包涵体，有时可见沙粒体。（2）甲状腺滤泡状腺癌：
细胞丰富，呈团簇状排列，滤泡结构可有可无，胞质多少及染色质深浅不一。核重叠、核大、圆形或椭圆形，染色质为粗颗粒样，可见大小不一的核仁，核内包涵体少见。（3）甲状腺未分化癌：
抽吸物中无明显癌细胞或细胞量过少。细胞量足够时诊断较易，癌细胞多呈孤立的散在分布或团簇状，细胞大小及形态多形性，可见巨大细胞或多核细胞。核偏心，可见古怪核，染色质团块状，核仁不规则，坏死炎症反应常见。（4）甲状腺髓样癌：
细胞散在分布或松散的簇状，无乳头或滤泡结果，但可有假滤泡结构，细胞大小形态多形性，核多偏心，可见双核及多核细胞，核圆形或椭圆形，核仁不常见，核内包涵体常见，背景可见细颗粒状或淀粉样物。
细针穿刺细胞学检查对甲状腺滤泡性结节的鉴别诊断有一定的困难，因不能反映包膜的情况，需结合病史、体检及实验室检查综合判断。
2.组织病理学检查
四种不同病理类型甲状腺癌的组织病理学表现如下：（1）甲状腺乳头状癌：
肉眼多为圆形肿块，切面灰色或灰棕色，无包膜，少数包膜不完整，逐渐向周围浸润。镜下，癌细胞围绕一纤维血管中心轴呈乳头状排列，乳头分支较多。癌细胞立方形或矮柱状，核染色质少，呈透明或毛玻璃样，无核仁。伴有单纯型甲状腺滤泡，间质中常有沙粒体出现。（2）甲状腺滤泡状腺癌：
肉眼观，肿瘤灰白色，有的为结节状，有不完整包膜，酷似腺瘤；有的广泛浸润于甲状腺内，进而侵犯气管壁、气管血管、肌肉及喉返神经。镜下见不同分化程度的滤泡，分化良好者，滤泡结构较规整，细胞异型性亦较低，不易与腺瘤区别，需注意包膜或血管是否有瘤细胞浸润来加以鉴别；分化不良者，滤泡少，滤泡形态不整，有的呈实性细胞巢，细胞异型性较明显，核分裂象多见。少数情况主要由嗜酸性细胞构成，亦称嗜酸性细胞癌。（3）甲状腺未分化癌：
肉眼观，切面灰白色，常有出血、坏死。根据组织形态可分为小细胞型、巨细胞型和梭形细胞型。小细胞型癌由小圆形细胞构成，呈弥漫分布，与恶性淋巴瘤颇相似。巨细胞型预后最差，镜下癌细胞大小不一，形态各异，常有巨核细胞及多核巨细胞。（4）甲状腺髓样癌：
肉眼观，散发病例开始多为单个肿块，而家族性病例常为多中心性。肿瘤呈黄褐色，较软，境界清楚，有包膜。镜下瘤细胞为圆形、多角形或梭形小细胞，排列成簇状、索状，偶见小滤泡。间质比较丰富，常有淀粉样物质和钙盐沉积。电镜下，瘤细胞胞质内有直径100～250mm的神经内分泌颗粒。【检验综合应用评价】
随着现代科技的进步，检验技术也迅猛发展，甲状腺癌的早期诊断和术前确诊依赖于各种检验技术的综合应用。首先临床医生需重视病史与体检，及时发现甲状腺结节与肿大淋巴结；有无声音嘶哑等压迫体征，同时注意与其他甲状腺疾病鉴别。其次选择必要的辅助检查。B超是甲状腺结节的首选检查方法，可以发现1～3mm微小结节，若结节呈不规则或低回声，边缘不整，无包膜，结节内有细小强光点，且颈淋巴结肿大，应高度怀疑为甲状腺癌（结合弹性评分）；测定甲状腺相关激素（T3，T4，TSH）评估甲状腺的功能状况，测定血清甲状腺抗体（TGAb、TMAb），排外桥本病，测量基础和应激反应时血降钙素水平，或用Ret蛋白基因突变检测帮助诊断髓样癌，用化学发光免疫法测血清Tg来评估甲状腺癌是否复发转移。近年来新的检99m查技术如螺旋CT、MRI、Tc－mIBI显像法、PET－CT等，可帮助鉴别甲状腺结节疾病的良恶性，并可评估其与周围组织的相关性以指导手术操作。再次，应开展穿刺活检。目前细针穿刺细胞学检查（FNAC）是鉴别甲状腺良、恶性的首选方法之一，不但可术前定性，且可分型，在一些经验丰富的医院有代替影像学检查的趋势，即使微小病灶，在B超引导下做FNAC也可使不少病例得以诊断。最后，结合基因检测（BRAF，RET，RAS等）技术及免疫化学细胞技术等，诊断敏感性可达85%以上；细针穿刺细胞学检查假阴性率在5%～15%，假阳性率在1%左右，但其对滤泡状腺癌难于定性；FNAC诊断的准确性与操作医生技术的熟练程度以及病理科医生的诊断水平密切相关。诊断困难的主要原因可能是：标本不足、含血太多、广泛坏死、细胞退变、穿刺不当等。最后对可疑甲状腺结节实施手术时应常规开展术中快速冰冻切片检查，对于术前开展了FNAC仍未确诊的甲状腺结节尤为重要。一般术中快速冰冻的确诊率在85%～95%，假阳性率不足1%，可以作为甲状腺癌确诊的指征，而且可初步确定病理学类型。因此在甲状腺手术中应常规开展，使患者得到及时诊断和合理治疗。
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