作者：宋小地
出版社：陕西科学技术出版社
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临床安全合理用药概论试读：
前言
目前，医疗改革工作正在推行，安全合理用药是全社会都非常关注的问题，我作为一名药师在临床实践中发现并干预了许多用药中存在的不安全和不合理问题，与安全合理用药相关的各个方面，包括药物体内相互作用所导致的问题、体外药物配伍产生的变化、严重或罕见的药品不良反应、不合理用药（选药错误、药品重复、剂量不合适、给药方式不当、给药速度不妥等）造成的不良事件等。谈到合理用药，无非是“选药”和“用药”两个问题。在我国，临床不合理用药的现象比较普遍，表现在：选用药品不当，没有根据疾病和患者的情况及药物的特点有针对性选择药品，用药有时跟着广告走，喜欢用新药、贵重药；超适应证用药、多药并用、用法用量不当，如超量、长疗程、非个体化用药等。这些不合理用药导致治疗失败或造成严重不良反应。此外，在临床上，护理人员给药忽略剂量、不按规定间隔时间给药的现象时有发生，加之患者对用药知识了解不多，直接影响药物在体内的有效浓度，影响临床用药的安全性和有效性。
药物是防治疾病的重要手段，在疾病的治疗中，绝大部分疗效是通过药物治疗而获得的，临床用药不仅要求药物品种好、质量合格，而且必须合理应用，才能发挥药物的疗效。WHI与美国卫生管理科学中心共同制定了合理用药的生物医学标准：药物正确无误，用药指征适宜，疗效、安全性、使用途径、价格对患者适宜，用药对象适宜，调配无误，剂量、用法、疗程妥当，患者依从性好。合理用药的概念是：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当地使用药物。简言之，合理用药就是按照安全、有效、方便、节约等原则选择和使用药物。近年来，触目惊心药害事件的发生、药源性疾病的出现给人们敲响了警钟，使人们认识到药物不仅有治病救人的一面，更要注意到它的毒副作用。不合理使用药物，不但不能解除患者的痛苦，达不到防治疾病的目的，反而会给患者带来危害。怎样做到合理用药呢？即用正确的药物，在正确的时间，以正确的剂量，通过正确的途径，给予正确的患者。我们在用药时需考虑下列问题：确定药物名称（包括国际非专用名称、商品名和别名等）是否正确；了解药物的药代动力学参数，以确定给药剂量及给药间隔时间；了解药物的剂型，以确定最佳给药途径（口服、外用），以及服用（使用）时间（餐前、餐后、吞服、含服等）。本书简要介绍常见几个方面安全合理用药，供大家交流、探讨。第一章 分析临床用药安全第一节 用药安全概述
患者用药安全已是近年来世界各先进国家最重视的议题之一。在医疗领域，患者用药安全被提到越来越重要的地位。美、英、澳、日等各国对所做的医疗不良事件发生频率调查研究显示，发生医疗不良事件的比率平均约为10%。如何提高用药安全已经成为摆在全世界各国医疗机构、医疗系统面前的一个严峻的问题。一、用药安全相关术语（一）患者安全
美国国家患者安全基金会于1999年定义患者安全是指在医疗过程中，预防医疗差错的发生，消除或减轻差错对患者所造成的伤害。这种差错是一种非有意的医疗结果，它可以是计划错误、执行错误以及疏忽。这个概念强调这个差错是一种非有意的，是指医生在给患者用药时，引起了患者的损伤，医生在开始时可能没有打算这样用药。比如打算通过肌肉注射，但却错误地给了静脉注射，或给了不同剂量，导致患者发生差错的问题并不是医生有意去做的，而是搞错了。而计划错误指医生开处方就开错了，或执行错误，比如护士在执行医嘱时发生了错误，也可能是疏忽，比如到时间该给某种药物没有给。
美国医学机构定义患者安全为使患者免于意外伤害，保证患者安全就是要求医疗组织建立规范的系统和程序，使发生差错的可能性降到最低，最大限度地阻止差错的发生。美国卫生保健研究和质量机构（AHRQ）给患者安全的定义是避免和采取行动预防差错对患者造成伤害，使这种伤害不发生或没有发生的可能性。
我国对患者安全的定义是在接受医疗的全过程中，尽可能不发生和降低法律和法定规章允许范围内的心理、生理方面的损害，同时不发生不允许的影响和损害。这个定义把对患者造成的损害分成两种，一种是法律法规允许范围内的，另外一种是法律法规不允许的。对于法律法规所允许的，还是尽可能不让它发生，或降低它所造成的损害。而对于法律法规不允许的，一定不能让它发生。另外，对患者造成的损害还分成心理和生理的，不仅是生理方面的损害，心理方面的损害也尽可能减少或不让它发生。（二）用药安全
国际用药安全组织提出的用药安全的定义是依靠医护人员对药物不良反应和用药错误两种类型事件的报告，分析和评价这些事件，制定并执行有效措施，减少和（或）预防其再次发生。这个定义强调的用药安全实际上是怎么样保证用药安全的过程。首先要收集相关用药安全的事件，并对这些事件进行分析，总结出可以采取的一些有力措施，之后应用这些措施减少和预防差错事件的再次发生。这样一个过程就是用药安全的过程。（三）用药差错
是指在医务人员、患者或消费者用药的过程中，任何可能导致用药不当或对患者造成伤害的、可以避免的事件。这些事件涉及医疗实践、卫生保健产品、工作流程及系统，包括：处方；医嘱传达；产品标签，预包装及命名；混合；配药；发药；给药；教育；监测及使用。
这个概念有两点关键点。一个是用药差错是对患者造成了损害，首先是差错这么一个特征。第二个特征是可以避免，它不是药物不良反应，不是药品本身的自然属性。比如患者用药以后发生不良反应有很多情况下都是跟特异性体质有关系，在用药之前按照目前的医学水平，不可能预知哪个患者用了这个药以后会出现不良反应。所以这样的药物不良反应造成的事件通常认为是不可避免的。而用药差错是通过不断改进用药安全实践，实际上是可以避免的。（四）差错隐患（潜在的用药差错）
指在处方、配药或准备用药的过程中，在实际给药之前，由其他医务人员或患者查出并纠正的错误。比如医生给患者开处方，本来想开阿莫西林，结果因为书写差错写成了阿司匹林，这两个药物是完全不同的。如果处方书写之后到了药房也没有看出来，药品发给了患者，差错已经发生。但是如果患者拿到药之后没有用，自己发现了问题，实际上还是差错已经发生，只是没有危及患者。这时按照差错分级，应该分在B级，差错分级是A到H这样一个级别。A级只是一个隐患，差错并没有发生，上述举的例子是一个比较轻的用药差错。如果患者用了错误的药物阿司匹林，而患者本身又有消化道溃疡，用阿司匹林以后引起了一些不良反应造成了患者的损伤，或更严重的造成患者消化道出血的严重反应。这个用药差错分级的级别就要更高一点，但总之都是用药差错。
实际上很多机构所定义的差错隐患，实际上只是一种风险。比如药房在摆阿司匹林和阿莫西林时，把这两个药放在了一起，而且药房所进两种药物的包装非常相似，实际上这就造成一种差错隐患。所以很多医疗机构是把差错隐患定义成这个概念。
药品不良反应的概念跟用药差错要区分开，它们有哪些不同呢？（五）药品不良反应
药物不良反应（ADR）系指合格的药品在正常剂量和用法下用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。
药物不良反应的概念要跟用药差错分开。它强调首先这个药品是合格的，不是由于药品质量问题所引起的一些要害事件。另外还强调是正常的用法、用量下，把有意的或意外的过量用药及用药不当排除出去。所以药品不良反应就是药品本身的一个自然属性，是不可避免的，或不可预防的用药安全问题。（六）药源性疾病
药源性疾病又称药物性疾病，是医源性疾病的主要组成部分，指药物用于预防、诊断和治疗疾病的过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引起机体组织或器官发生功能性或器质性损害。既包括正常用法用量下产生的不良反应，也包括因超量、超时、误服或错用等不正确使用药物所引起的疾病。这个概念强调的是严重程度。从结果上是比较严重的，而从原因上既可以是药物不良反应，也可能是用药差错。（七）药品不良事件
药品不良事件（ADE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应，尚需进一步评估。这个概念的范围更大，只要是在药物质量过程中，患者出现了不好的事情就可以归结到药品不良事件。（八）药物警戒
药物警戒（PV）是发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒包括的范围比较广，不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用。在处方、配药或准备用药的过程中，在实际给药之前，由其他医务人员或患者查出并纠正的错误称为差错隐患。解析：差错隐患指在处方、配药或准备用药的过程中，在实际给药之前，由其他医务人员或患者查出并纠正的错误。（九）相关术语的关系
药物不良事件ADE是大框，包括药物不良反应ADR、药源性疾病DID，还有药品质量事故，医疗事故和医疗差错，也就是用药差错，也在这个范围之内。其中药物不良反应ADR和药源性疾病DID之间有交叉，有合格药品正常用法用量引起的一种比较严重的问题，引起了患者器官或功能的损伤，达到疾病的程度，就和药源性疾病有交叉的地方。医疗事故和医疗差错跟药源性疾病的交叉是在于当差错后果比较严重，导致患者功能性或器质性损害时，就叫药源性疾病。药品质量事故可会比较轻没有什么后果，也有可能比较重，导致了患者的功能性或器质性损害，导致疾病，这时也可以归为药源性疾病。但总的来说，药物不良事件可以把这些东西都放在这个范围之内，所以当不清楚在用药过程中，患者发生的不良事件时，用ADE这个词就可以，而不要随意用其他的。二、国际趋势
患者安全已是近年来世界各先进国家最重视的议题之一。在医疗领域，患者安全被提到越来越重要的地位，比较有影响力的是1991年，“TheHarvardMedicinePracticeStudy”揭示了由于医疗服务对患者造成的损害程度。从而激起了大家对于用药安全这一领域的关注。
1999年美国医学研究所发表了著名的报告“Toerrishuman：Buildingasaferhealthsystem”，引起公众震惊。翻译成“孰能无错”，就是作为人的本性孰能无错，冒号之后是要建立一个更加安全的医疗系统。这个报告指出，美国每年约有98000人死于可以预防的医疗差错，远远超过了工伤、交通事故、乳腺癌和艾滋病的死亡人数。包括美、英、澳、日等各国所做的医疗不良事件发生频率的调查研究显示，发生医疗不良事件的比率在2.9%～16.6%，平均约为10%。国外报告的ADE发生率
这个表显示的是国外不同研究机构，包括美国、澳大利亚、新西兰，英国，在不同年代报告的医疗不良事件的发生率。比如一共3万多患者看病，发生不良事件的比率是3.8%，而其中有28%是可以预防的。这个可以预防的问题可以归结成用药差错或医疗差错的范围之内。其他不良事件的发生比率最高的达到16.6%。但需要注意的可预防率，1984年调查是28%，到了1998年调查就达到46%，也就是这个研究里将近一半的这种事件都跟用药差错有关，而不是像药物不良反应这种不可预防的事件所导致。所以从这个数据里可以看到，患者在医疗过程中所发生的不良事件有很多都是可以预防的。因为考虑到医疗毕竟是一个特殊行业，所面对的是患者，所以呢像28%这个可预防的事件，还是一个相当高的比率。美国的ISMP，一个著名的用药安全机构。在季度观察里对于美国的FDA所收集的事件进行了分析。2009年，FDA收集到116174例严重的致残性和致死性ADE，报告例数比2000年增加2.8倍。2009年，FDA收到19551例与药物治疗有关的患者死亡报告，比2008年增加14%，在过去10年内增加了3倍。这个季度报告后面对造成事件增加的原因的分析指出，并不是用药差错事件一定增加了，而是提出了三个原因。一个原因是近年来由于对用药安全以及患者安全，各个国家，各个医疗机构都非常重视，发现之后，数据能够及时收集上来。第二个原因是药厂对于用药安全也非常关注，为了直接收集到数据，增加了同患者的直接联系，会收集到大量来自患者的报告。一些患者的死亡实际上跟这个药一点关系都没有，但是在收集数据时也会把它作为一个ADE收集上来，也造成了这种致残致死病例的增加。第三点原因是通过数据分析发现，尽管对于高危药品近年来做了很多的工作宣传，尽量避免高危药品对患者所造成的损伤。然而对于数据的分析却发现由高危药品所造成的患者损伤并没有减少。
目前，国外一些国家与机构关于用药安全方面的进展如何？
1.美国。
美国医疗机构评鉴联合会（简称JCAHO）自2003年开始即提出以病人为中心之概念，并提出六大目标，作为所有医疗机构应致力促进病人安全之方向，且每年更新其工作目标。
JCI是国际医疗卫生机构认证联合委员会对美国以外的医疗机构进行认证是一个独立的非营利性、非政府机构。由医疗、护理、行政管理和公共政策等方面的国际专家组成。自1997年起，JCI编制了医疗机构认证标准，开始了对海外医疗机构的认证，2003年1月启用第2版。在美国，JCAHO已经为1.8万家医院进行了认证。而JCI也已经为世界13个国家和地区的45家医疗卫生机构和政府部门进行了指导和评审。
2.英国。
2000年6月英国国家健康服务机构也发表一份类似的调查报告AnOrganizationwithaMemory指出1999年当年，至少有400名英国人死于医疗所造成的伤害，同时将近10000人曾因药物而产生严重反应或后遗症。英国政府在2001年7月正式成立国家患者安全机构负责全国医疗不良事件的信息收集及分析，并通过教育培训的推广与改善活动来降低医疗差错。
3.澳大利亚。
澳大利亚Wilson等人在1995年发表一项研究指出澳大利亚急性住院患者中约有16.6%遭受医疗不当，同样引起澳洲政府及民众的注意。在2000年1月成立了澳大利亚卫生安全与质量委员会，统一管理全国患者安全与医疗质量改善的工作，特别是建立无障碍的医疗不当事件通报系统，排除推动医疗安全环境的阻碍。
4.WHO。
2004年10月，WHO在华盛顿正式成立“患者安全世界联盟”，旨在减少因医疗、护理问题导致的伤害和死亡，并确立在2年内实现6项计划。
5.JCI。
JCI患者安全目标每年都更新，美国的医疗机构把它当作年度的患者安全目标，按照这个目标来执行。发表在JCI网站上2010年的患者安全目标分成6个方面，分别是正确辨识患者、改善员工沟通、安全用药、预防感染、检查核对患者用药及时发现患者的安全风险，特别是及时发现有自杀倾向的患者。其中有两点跟安全用药有关系，正确辨识患者、改善员工沟通跟药剂科的工作人员也同样有关系。（1）正确识别患者：使用至少两种方式识别患者，如姓名和出生日期。以确保每一个患者的用药或治疗都是针对其本人的。（2）改善员工沟通：特别强调细节，要把重要的实验室检查结果及时通知给管床大夫，以便及时处理。（3）安全用药：所有药品都应有标签。例如，注射器、杯中和药盒中。对应用抗凝剂的患者给予特别关注。（4）预防感染。（5）检查患者用药：确定每个患者正在服用的药物。当增加新药时，确保其同目前所用药物可以同时应用。在患者出院前，将患者用药清单交给他们的下一个照顾者或医生。在患者出院前，给患者一份用药清单，并对清单进行解释。有些患者可能需短期服用其他药物，确保这些药物与患者目前所用药物可以同时服用。三、我国情况
我国对用药安全问题也是越来越重视。卫生部中国医院协会提出了患者安全目标，一共10项目标。
目标一：严格执行查对制度，提高医务人员对患者身份识别的准确性；
目标二：提高用药安全；
目标三：严格执行在特殊情况下医务人员之间有效沟通的程序，做到正确执行医嘱；
目标四：严格防止手术患者、手术部位及术式发生错误；
目标五：严格执行手卫生，落实医院感染控制的基本要求；
目标六：建立临床实验室“危急值”报告制度；
目标七：防范与减少患者跌倒事件发生；
目标八：防范与减少患者压疮发生；
目标九：主动报告医疗安全（不良）事件；
目标十：鼓励患者参与医疗安全。
其中目标一、二、三、五、九、十跟药学有关，特别是目标二和九跟药学的关系更为密切。目标二专门针对用药安全。包括以下几点：（1）诊疗区药柜内的药品存放、使用、限额、定期核查应有相应规范；存放毒、剧、麻醉药应符合法规要求，严格管理和登记。（2）有误用风险的药品要有管理规范：高浓度电解质制剂（包括氯化钾、磷化钾及超过0.9%的氯化钠等）、肌肉松弛剂与细胞毒等高危药品，必须单独存放，禁止与其他药品混合存放，且有醒目标志。强调临床医护人员对药名或剂型或外观等相似或相近的药品具有识别技能。药学部门应定期提供识别技能的培训与警示信息，规范药品名称与缩写标准。（3）所有处方或用药医嘱在转抄和执行时都应有严格核对程序，且有签字证明。（4）在开具与执行注射剂的医嘱（或处方）时要注意药物配伍禁忌。（5）输液操作规范与安全管理制度、有预防输液反应措施、医院能集中配制或病区有配制专用设施。（6）病区应建立药物使用后不良反应的观察制度和程序，医师、护士知晓并能执行这些观察制度和程序，且有文字证明。（7）临床药师应为医护人员、患者提供合理用药的方法、药品信息及用药不良反应的咨询服务指导。（8）合理使用抗菌药物。
关于用药安全的问题，用药差错的文献报告可以反应对于用药安全事件的重视程度，或者这方面的工作做得如何。从国内用药差错文献报告可以看到，分别用用药差错、护理差错和医疗差错来检索文献。从1981年到2009年，关于用药差错、护理差错、医疗差错中的文献，可以看到蓝色是医疗差错，文献比较多；护理差错其次，而用药差错的文献就非常少，甚至到了2006年、2009年不但没有增加，反而还减少了。这说明对于用药差错的问题，还需要更多的关注和研究，才能够在实践中更好地避免差错的发生。四、小结
本文介绍了用药安全相关的一些术语及国内外在这方面的相关进展。总的来说，用药安全已经越来越受到重视。但是我国在用药安全方面还存在很大差距，还有很广阔的领域等待开拓，任重而道远。美国的医疗机构把JCI患者安全目标当作年度的患者安全目标，并按照这个目标执行。发表在JCI网站上2010年的患者安全目标分成6个方面，分别是正确辨识患者、改善员工沟通、安全用药、预防感染、检查核对患者用药及时发现患者的安全风险，特别是及时发现有自杀倾向的患者。第二节 用药差错及报告
用药差错（Medicationerror，ME）是指在医务人员、患者或消费者用药的过程中，任何可能导致用药不当或对患者造成伤害的、可以避免的事件。用药差错事件涉及医疗实践、卫生保健产品、工作流程及系统，包括：处方；医嘱传达；产品标签，预包装及命名；混合；配药；发药；给药；教育；监测及使用。一、相关术语
用药差错（Medicationerror，ME）是指在医务人员、患者或消费者用药的过程中，任何可能导致用药不当或对患者造成伤害的、可以避免的事件。与药物不良反应不同，药物的不良反应是药品本身的属性，在很大程度上往往是不可避免的。而用药差错实际上是可以避免的事件。用药差错事件涉及医疗实践、卫生保健产品、工作流程及系统.包括：处方；医嘱传达；产品标签，预包装及命名；混合；配药；发药；给药；教育；监测及使用。差错隐患是指潜在的用药差错（Nearmisses），具体是指在处方、配药或准备用药的过程中，在实际给药之前，由其他医务人员或患者查出并纠正的错误。
用药差错（ME）和药物不良反应（ADR）有哪些区别？二、用药差错（ME）和药物不良反应（ADR）的区别
用药差错（ME）和药物不良反应（ADR）之间的区别如下。从危害程度上来说他们俩的危害程度都是可以很轻，也可以非常严重，甚至导致患者死亡。从隐匿程度来说，不良反应的隐匿程度跟用药差错相比相对比较低。很多不良反应说明书上，或有文件报道，当患者出现异常状况根据说明书的信息或文献报导，可以大致判断与药物的相关性，用药差错隐匿程度相对较高，这与文化差异或医院环境设施有关系，发生差错的当事人往往不愿意承认发生错误。从发生频率上来说那药物不良反应相对较高，特别是一般常见的不良反应。如消化道的，皮肤较为常见。用药差错发生频率如在制度较严格，工作流程，人员分配较合理的机构里发生频率低，但这与医院环境相关的，但到底应该低到什么程度，不同医疗机构发生频率有什么差别，实际还是不清楚，这种数据，也非常难以得到。责任关联方面，药品不良反应是药品本身的自然属性，与医务人员关联不大，而用药差错是一个可以避免的不良事件，与某些个人的责任关系就会较密切。跟文化的关系，不良反应与医院里面用药安全文化没有太大关系，而用药差错与医院用药安全文化关联性就非常高，医院要想建立一个好的用药差错报告系统，必须要有一个好的用药安全文化，用药差错不是某个人的问题，也不是某个环节问题，而是整个用药系统的问题。我们要形成整个医院文化氛围。药物不良反应报告是有制度保障的，我们国家有药品不良反报告和管理应办法，而用药差错目前他的报告是没有制度保障的。药品不良反应ADR整个系统建立较早，报告系统相对完善，而用药差错报告系统在我国家尚未建立，其他一些发达国家有差错报告系统。
2009年卫生部中国医院协会提出的患者安全目标里提出了主动报告医疗安全（不良）事件的规定，这其中包括用药差错事件。2009年患者安全目标具体规定如下：目标一，严格执行查对制度，提高医务人员对患者身份识别的准确性；目标二，提高用药安全；目标三，严格执行在特殊情况下医务人员之间有效沟通的程序，做到正确执行医嘱；目标四，严格防止手术患者、手术部位及术式发生错误；目标五，严格执行手卫生，落实医院感染控制的基本要求；目标六，建立临床实验室“危急值”报告制度；目标七，防范与减少患者跌倒事件发生；目标八，防范与减少患者压疮发生；目标九，主动报告医疗安全（不良）事件；目标十，鼓励患者参与医疗安全。三、用药安全理念
戴维德U先生提到，旧的用药安全理念认为医疗工作者被认为是完美的；只有当人们做错事时才会有坏的结果；人或机构出现失败是不好的；责备和惩罚足以促使人更谨慎；只要我们更加努力地工作，事情就会变好。而新的用药安全理念认为在一个复杂的系统里，错误的风险是其固有的；风险总是在不断地出现；不是所有的危险都是可预知的；人总是容易犯错误的，无论他们多么努力地去避免错误；系统也是容易犯错误的；更重视改变系统而不是改变个人。四、用药差错发生的环节
用药差错实际上在开处方到调配处方到用药整个过程当中都可能会发生。开具处方这个环节占用药差错的39%，其中48%可以避免。转录处方占用药差错的12%，其中33%可以避免。调配处方占用药差错的11%，其中34%可以避免。给药占用药差错的38%，其中仅有2%可以避免。可以看到越早越上流的环节，可以避免的差错越多。五、用药差错的种类
包括处方差错；给药时间差错；剂量差错；药品制备差错；给药技术差错；监测差错；依从性差错。
处方差错是指执业医师或其他合法的处方者在开处方时药物选择错误（根据适应证、禁忌证、已知过敏反应、现有的药物治疗及其他因素），错误的剂量，错误的剂型，错误的给药量，错误的给药途径，错误的浓度，错误的给药速率，或指导用药错误，难于辨认的处方或医嘱单等导致用药差错，累及患者。如患者上感病毒感染，医生处方抗菌药，这是错误选择。患者本身是血小板减少患者，处方用药却为相对较容易引起血小板减少的药物，说明书血小板减少症对该药物是禁忌证。哮喘的患者，用非甾体抗炎药诱发哮喘等均属于此类错误。
遗漏差错是指在按计划给予患者下一个剂量之前，遗漏此次给药剂量。
给药时间差错是指根据给药方案，没有在事先预定好的给药间隔给药。如8小时吃一次的药，没有按照8小时一次给。
剂量差错是指在根据处方剂量给药时，给予患者过低或过高的剂量，或重复给药。例如：给予患者的药物剂量之外，又多给一次或多次药。
药品制备差错是指给药前，没有正确的制备药品。如一些儿童用药需制成粉末，但如药本来是跨控释制剂，磨碎了就属于药品制备差错。
给药技术差错是指给药程序或技术不正确，例如：错误的给药途径/部位或给药速率。
监测差错是指没有对处方给药方案的合理性进行审核，没有及时检查到其中的问题，或没有运用正确的临床或实验室指标对药物治疗的反应进行评估。我们在用药过程中应对患者的疗效和不良反应进行监测。如患者可能因为药物导致肝功能受损，就应该定期监测肝功能，如没有这样做，就属于监测差错。
依从性差错是指患者没有依照处方进行用药。六、用药差错分级
差错分级是根据美国用药差错报告系统的分级方法，用药差错按患者机体受损害程度而分为9级（A～I），其中A级无损害，B～H级有损害，I级死亡。
A级差错：环境或事件有可能造成差错的发生。
B级差错：差错未累及患者。
C级差错：未使患者受损。
D级差错：未使患者受损，但需进行监测。
E级差错：造成患者短暂损害，需要治疗或干预。
F级差错：造成患者短暂损害，需要住院或延长住院时问。
G级差错：造成患者永久损害。
H级差错：引起危及生命的事件，如过敏性休克、心律不齐。
I级差错：造成患者死亡。
环境或事件有可能造成差错的发生属于（ ）
A.A级差错 B.B级差错 C.C级差错 D.D级差错
正确答案：A
解析：A级差错：环境或事件有可能造成差错的发生。B级差错：差错未累及患者。C级差错：未使患者受损。D级差错：未使患者受损，但需进行监测。七、报告用药差错的原因
我们非常复杂的医疗系统，任何系统不会是完美的，可能存在着这样那样的漏洞，如果这些漏洞恰好在某一个时期某一个节点都吻合到一起，就会导致用药差错不可避免地发生。通过报告用药差错和差错隐患，即使发现用药系统中存在的漏洞，及时加以纠正和改进，以避免类似的错误再次发生，保证用药安全。八、用药差错报告系统的特点
一个好的用药差错报告系统应该有三个特点。第一，信任。让报告者能充分的信任这个系统。第二，保密。要对报告者的信息进行保密。第三，简单明了，如果系统过于复杂，可能会出现不愿意报的情况。
1.信任。
用药差错报告系统必须赢得报告者的信任，并且证明该系统可以消除报告者的顾虑。这个系统需要一种文化，在这种文化中，报告人应感到有安全的保障，不必担心发生差错后被不公平的评判或处罚。
2.保密。
系统必须对报告者的身份、差错涉及的人员以及事件的地点保密，以保护报告者的利益，避免受到不当的困扰。
3.简单明了。
接到报告的人必须注意报告的格式和长度；对事件的叙述性描述应当把重点放在事件的细节，应当简要而真实，不非难，不责备。
此外差错报告系统还有一个特点是反馈。对报告者来说，最大的回馈是他们所报告的事件引起了有效的行动，加强了患者和工作人员的安全。系统必须对报告做出积极、快速、有效的反馈，应让报告者知道，他们的报告提醒了更多的医务人员，正被用于改善制度和流程。九、用药差错报告系统的责任与义务
强调报告的责任。系统必须建立机制，辅导新员工关于差错报告流程的知识。另外，应当通过在所有的职位描述和绩效评估中提出对于报告的明确义务，向全体员工强调报告危害和差错的重要性。十、用药差错报告内容
药差错报告的内容包括差错情况；问题调查；药品情况以及患者情况。
1.差错情况。
对差错进行描述，包括是哪一级差错；事件发生的顺序；所涉及人员；所涉及工作环境。
2.问题调查。
包括患者是否已用药；最初的差错由哪类医务人员所致；差错导致了什么后果（例如死亡、损害类型、不良反应）；采用了何种干预使患者未发生用药差错；谁发现了差错；差错发生于何时和如何被发现；差错发生在什么场所；差错是否涉及其他工作人员；是否向患者提供了咨询。
3.药品情况。
包括药品的通用名与商品名；制药公司；药品剂型；含量或浓度；包装形式与大小。
4、患者情况。
患者的情况包括：年龄、性别、诊断等。十一、小结
1.出现用药差错时应考虑系统问题，而不是一味追究个人责任。
2.报告用药差错有助于改进系统，促进用药安全。
3.用药差错报告的原则和内容。用药差错报告应该是保密的，应该能够反馈。报告的内容涉及用药差错的整个发生发展的过程和它相关的因素，有助于根据用药差错报告的内容来预防它的再次发生。
解析：出现用药差错时应考虑系统问题，而不是一味追究个人责任。
用药安全，是指依靠医护人员对药物不良反应和用药错误两种类型事件的报告，分析和评价这些事件，制定并执行有效措施，减少和（或）预防其再次发生。该文首先详细介绍了用药差错的定义，然后介绍了用药差错的种类，分级，重点介绍了用药差错报告的目的，原则和内容，为临床起到了积极的指导作用。第三节 用药安全评价体系
用药安全评价体系是一些专门的用药研究机构经过长时间的研究和实践所制定出来的，介绍这些测评体系对于大家更深入地掌握用药安全的理念，从而促进大家的用药安全实践很有帮助。一、ISMP医院用药安全自我测评
ISMP机构是一个比较早成立的旨在促进用药安全实践的机构，最早是在美国发起，现在加拿大、欧洲等很多国家都有类似这样的机构。他们在用药安全方面做了很多实质性的工作，包括建立用药差错的系统，并且在网站上也提出了很多的关于如何改进用药安全的具体指南、措施。（一）建立多学科综合工作小组
进行自我测评并不是一个科室或者一个机构就可以完成，而是有一个多学科的队伍，队伍首先要包括主管副院长、医务部主任、护理部主任、药剂科主任、信息中心主任、质量与风险管理专家、来自不同科室的至少2名护士、至少2名药师（1名临床药师，1名调剂药师）以及1名医师。（二）主要出发点
需要强调的是：①针对系统，而非个人。医院用药安全自我评价体系，并不是评某个科室的一些医生或者一些护士是不是在用药安全方面做得不够严格，而是要评价整个医院。②不要依靠和相信人的记忆和警觉，而应非常客观。③能够通过科学证据显示减少严重差错的时效。含义是需要对用药安全的措施之前和之后进行测评，进行对比，才能得到一个比较科学、客观的评价。④解决用药差错导致的相关问题。⑤预防高危药品导致的患者伤害。⑥简化容易发生差错的繁琐的流程。⑦保护高风险患者人群。对于一些特殊人群，比如肝肾功能损害的、老年人、孕妇，体系里要体现对他们的一些特殊关照。⑧流程优化，使工作人员不易发生差错。工作流程顺序的合理性一方面会使人操作起来比较容易，另一方面实际上也是有助于减少差错。（三）完善用药安全系统
ISMP医院安全自我评价分成ABCDE五级，A是最差的，就是没有动机，含义就是根本没有考虑过这件事。比如在患者给药之前护士要再次核对这个患者的姓名，那么对于这项措施如果说医院根本就没有考虑过这么做，就叫没有动机。B就是考虑过但没有实施。C是在一些领域部分完成了。D是在一些领域全部完成，但是还有很多领域或者还有其他的一些领域并没有去实施这个措施。E就是彻底全面的实施。（四）具体评价的项目
具体评价的项目包括大项，每个大项下面又分成很多的小项。
1.药品标准化、保存和分发。
比如说对于高危药品、化学试剂放在货架上时有没有特殊的标志？住院病房里有时因为患者紧急情况的需要，或者一些急诊的情况需要，病房里可能需要存放一定数目的药品，这些药品称为病房基数药。这个基数药的管理是不是符合一些标准化的流程？剂量是否标准化？发药是否准时及安全？
2.环境因素包括人员的资质，医生、药师或者护士是不是经过注册的，药师有没有药师资格？另外人员应该有足够的数量，这样可以保证大家休息，如果人员非常紧张，每个人都是超负荷的工作，那么出现差错的风险也就会增加。还包括整个环境的空间的大小，比如护士站得非常拥挤，各种药品不能够分割成一定的区域，都摞在一起，那么导致差错的风险肯定是会增加的。如果环境过于嘈杂，会使人分心或者发生一些交流方面的差错。
3.给药设施及其使用。
是指医院里面一些自动摆药机这方面的设备，这些设备在采购以及在选择时，对于安全性如何考虑？以及这些设备在应用后有没有采用一些标准的操作规程，以减少差错，有没有这方面的一些要求？
4.药品标签、包装及其术语。
要求对所有的药品的明细都应该配有醒目的标签。随着技术的改进有的医院已经采用了单剂量包装的发放药品的方式。第二要减少外观以及读音相似的药品所导致的差错。因此要看医院里面有没有一些措施来提醒大家两个药是外观相似的，在药房里摆放外观相似的药品的时候有没有采取一些措施。
5.药品信息。
医院应该定期给医务人员提供相关的药品信息。比如在医院里应该有一个限定的处方集，医院里固定用这些药品。如果没有一个固定的处方集，药品三天两头的更换，会导致很多信息的盲区，存在差错的隐患。另外要把医院内药品的相关信息比如有什么新药，或者有什么外观相似的药品，或者有什么读音相似的药品，及时地提供给医务人员。
6.人员的资质和培训。
应该对医生、护士和患者一些专业方面的培训，保证他们在专业上能够持续提高，对于减少差错也是非常有帮助的。
7.品质保证与风险管理。
医院里面需要有品质保证与风险管理方面的措施，比如院内感染的控制措施如何？医院里面有没有差错报告以及分析的体系？对于差错是要报告出来大家一起去分享，从中获得经验教训，而不是这个差错报上来就要受到惩罚。另外需要再次确认与双核对的体系。
8.患者教育。
培训患者主动参与安全用药，比如告诉患者今天给他都用了哪几种药物，这种药物各自的用法、用量是什么？少了一种或者多了一种，或者剂量不一样，因为你跟患者讲过，他就能够分辨出来你今天怎么不一样了，有助于我们去及时的发现用药差错。
9.医嘱的有效沟通。
如果沟通缺乏效率，或者沟通渠道建立的不好，同样也会导致差错。怎么样去建立一个很好沟通的流程？就是如果医嘱一旦变化，那么管理这个患者的所有医务人员都能够及时地知道。
10.患者信息。
在体系当中应该有手段的去获得必要的患者的基础信息，比如患者的过敏史，不良反应的病史，以及肝肾功能如何。
ISMP医院安全自我评价分成ABCDE五级，其中A是指没有动机。
解析：A是没有动机；B是考虑过但没有实施；C是在一些领域部分完成了；D是在一些领域全部完成；E是彻底全面的实施。二、医院用药安全文化调查
所谓用药安全文化实际上就是一种用药安全的氛围，这种氛围实际上也是体现了整个医院在用药安全方面所做的工作和努力。（一）ISMP医院用药安全文化调查
ISMP的全称是InstituteforSafeMedicationPractices，在它的网站上有一个关于用药安全、可以下载的读物，里面有安全文化的调查的一个问卷。通过这个问卷可以了解不同人员对医院的用药安全文化的理解和认识。
ISMP调查问卷调查问卷实际上是一套，包括：①对医疗中非惩罚性文化的看法；②报告差错文化的调查；③领导策略的调查：医院管理人员在患者安全中的角色；④用药差错报告护士调查问卷；⑤用药差错报告药师调查问卷；⑥用药差错报告医生调查问卷。（1）对医疗中非惩罚性文化的看法。
调查对象是包括各个方面的医务人员，如医生、护士、药师、管理者、患者等，调查内容就是对于非惩罚性文化的看法。调查问卷的导语就是对于调查的介绍：“尽管已有越来越多的人认识到，很多用药差错是系统原因导致的，但许多医疗机构仍然对医疗差错相关的个人追究责任。请花几分钟时间完成这项匿名调查。请注意，没有正确或错误的答案，只要给出您最真实的想法即可。”分值分1～5的5个级别，1是完全同意，5是完全不同意，234在中间的。具体的题目包括18条说法。对这18条说法分别完全不同意，部分同意，或完全不同意，给予打分。18条说法分别是：非惩罚性政策会给一些人的不良表现提供借口；非惩罚性政策会降低医务人员的对患者安全的个人责任感；在非惩罚文化中，如果员工觉得自己不会受到惩罚，在工作中会变得粗心；非惩罚文化使犯错误者得到解脱，但医疗机构会受害；非惩罚文化就是容忍失败；非惩罚文化不主张积极扫除害群之马；不存在个人差错，只存在系统差错；非惩罚性文化的标志就是对报告差错的员工免除惩罚；员工以往是否出现过差错可作为其业务表现的有效考核指标之一；员工以往是否出现过差错可作为其业务能力的有效考核指标之一；对错误的制裁会使人工作更加仔细，并减少错误的风险；在发生差错之后，一个最有效的非惩罚性的补救办法是对有关员工进行差错防范教育；在执行某项任务经常犯错的人，在执行其他任务通常也容易出错；比起很少犯错的人，经常犯错的人将事情做好的动机较差或对患者安全关心的程度较差；由于违反原则和操作规程所导致的差错，应进行处罚；多次犯错或导致致命失误的员工应进行处分或开除，以保障患者安全；不开除导致严重差错的员工，会使医疗机构陷入公关危机和法律纠纷；大众认为非惩罚性文化其实是因为医疗机构不愿意采取惩罚措施。（2）用药差错报告药师调查问卷。
上面的问卷是针对所有医务人员的，这个问卷是针对药师的。问卷给出具体的一些场景，如场景一：你收到一张处方，患者为50岁男性，诊断为充血性心衰。调配处方时你错误的将普萘洛尔10mgTID当做硝酸异山梨酯10mgTID发给了患者。请回答下列问题，根据你的情况，选择数字1到3。
A.护士在患者用药之前发现了这个错误。1.由于这个差错，你有多大可能性被责备或批评？2.由于这个差错，你有多大可能性受到处分？3.由于这个差错，你有多大可能性被开除？
B.在患者使用了错误的药物后24小时后，护士发现了这个差错，但患者并未出现不良反应。1.由于这个差错，你有多大可能性被责备或批评？2.由于这个差错，你有多大可能性受到处分？3.由于这个差错，你有多大可能性被开除？
C.患者出现血流动力学不稳定并送到ICU，医生发现了这个差错。但患者并未因此而出现持续的不良反应。1.由于这个差错，你有多大可能性被责备或批评？2.由于这个差错，你有多大可能性受到处分？3.由于这个差错，你有多大可能性被开除？
D.患者出现血流动力学不稳定并送到ICU，几天后患者由于这个差错死亡。1.由于这个差错，你有多大可能性被责备或批评？2.由于这个差错，你有多大可能性受到处分？3.由于这个差错，你有多大可能性被开除？
通过调查可以反应医院里面的用药安全文化，就是说惩罚性非惩罚性文化的情况。对于不同的用药安全文化情况下，受到处罚的可能性也不一样。
场景二：你星期天早上接到电话，要为儿科患者配制大剂量的MTX输液。在做标签时你的计算方法错误，使得MTX输注速度比处方速度高10倍。你是否因报告用药差错而被同事赞扬（Yes No）你是否因报告用药差错而被医院领导赞扬（Yes No）任职药师的时间____（年）；在本单位担任药师的时间_____（年）；所在部门：□成人□儿童；是否曾经报告过用药差错（Yes No）如报告过，针对这个差错采取了什么干预措施？
ISMP调查问卷的优点在于场景模拟，使抽象的问题具体化，便于作答；并可根据不同的人群进行有针对性的调查。缺点是没有提供数据，无法进行横向比较；问卷种类多，不便于操作；有些场景不符合我国临床用药的实际情况。
什么是IAHRQ医院安全文化调查？具体评价的项目包括哪些？（二）AHRQ医院安全文化调查
AHRQ全称为Agencyforhealthcareresearchandquality，隶属于美国的卫生及公共服务部，1989年创建，原名AHCPR，1999年更名为AHRQ。和NIH（国立卫生院），CDC（疾病控制中心），FDA（食品与药品监督管理局）等机构并列。预算近$3.296亿，近80%作为研究经费下发到大学和研究所。从它的网站上可以查看到很多关于用药安全、患者安全方面的一些内容。
1.患者健康文化的医院调查。
患者安全文化的调查是从2004年开始的，调查的对象是医疗机构的员工，包括医疗管理人员、医生、护士、药师等等。目的是帮助医院评价这个医院内部的患者安全文化。美国以及其他国家现在有几百家医院都开展了这个调查。所以在它的库里就会有一些历史数据，或者横向的数据可以跟别人比较。
2.AHRQ比较数据库。
建这个数据库的目的是帮助医疗机构将自身的数据和其他医院进行横向比较。自2006年开始，现有2007—2009年的数据，包括各医院自愿提交的数据，数据库提供至少到2012年，在2012年之前数据库里面的这些数据都是免费使用的。
3.AHRQ调研的优点和缺点。
优点就是不同的人群用统一的问卷，便于操作，不管是医生、护士、药师都是用这个问卷，不用区分人群。此外有比较数据库，可以进行横向比较。缺点就是并非仅针对用药安全而设计。它是一个整体的患者安全文化的调查，但是这里面肯定也是包括用药安全这个内容在里面的。
4.AHR问卷的项目。
5.患者安全文化调查问卷。
这个问卷里面分五个部分。A是第一部分，是所在科室的情况，A这个部分又有从1～18的18个问题，对于每一个问题分五种不同的情况，是强烈反对、根本就不是这样的，或者不同意，或者既不同意也不反对，或同意，或强烈赞同。
本节介绍医院用药安全的测评体系，既包括对医院整个安全用药本身的评价，也包括对医院用药安全文化的评价。如果医院能够定期地进行这些测评，进行自己医院内的一个纵向比较，或者利用像AHRQ的数据库进行不同医院之间的横向比较，有助于促进用药安全实践。第四节 用药安全实践改进
用药安全是临床上必须注意的问题之一，用药的安全性事关重大，不仅关系到患者疾病的治愈状况，也关系到人民生命财产安全的重要问题。近年来，随着药物种类的不断发展，在个别医院药品安全问题的管理非常不合理，为了避免不必要的医疗纠纷发生，让我们一起来探讨用药安全问题的管理和改进方法。一、用药安全问题的概况（一）发展理念
作为一个科室必须要有自己的发展理念，即患者满意、临床认可、个人发展、科室和谐，目标是为医院药学的发展做贡献。（二）核心服务
药剂科为临床能提供哪些服务？
一、促进药物使用的安全性，有效性，改善成本效益；
二、以临床药学工作为核心，积极实践以患者为中心的团队医疗，为患者和医疗专业人员提供合理用药指导、治疗药物监测和循证药学等服务；
三、对药师进行适应未来药学服务的教育和培训；
四、结合临床开展药学研究项目，促进学科发展。不仅要发展学术性的临床药学，同时也要发展实践性的临床药学。（三）医院的用药“系统”
各个医院的用药系统，在很多情况下可能是一个不稳定的系统。比较良好的系统是均衡系统，我们发展的方向是弹性系统，一旦在某些环节上出现错误会在下一个环节得到纠正，称之为弹性系统。（四）医院安全用药组织结构
医院要做好用药安全首先应该有一个比较好的安全用药组织结构，组织结构是院长领导下的药事管理委员会，药事管理委员会有护理部、医务处和药剂科三个部门，药剂科为常设机构来执行药事管理委员会的各项工作任务，在药剂科的各项工作里都和用药安全有关。比如药库工作中有药品遴选、药品采购与保管，在各个药房还有静脉配制中心，从事药品调剂工作。临床药学是医院药学比较活跃的一个领域，它在促进药物的合理使用、安全使用中发挥着更加重要的作用。二、用药安全（一）患者安全的定义及意义
用药安全有不同的定义。首先比较常见的是在患者接受诊疗的过程中不发生医疗法规法律允许范围之外的对患者心理、机体构成损害障碍、缺陷或死亡；不发生医务人员在执业允许范围之外的不良执业行为的损害和影响。患者安全的意义是医院和医护人员对生命的一种珍视和尊重，是衡量医院发展的重要标准，是社会文明的人文体现，是患者生命权利的表达，是医护人员救死扶伤的义务体现。（二）医院用药安全的内容
医院用药安全主要包含着两方面的内容，一是药品安全，一是安全用药，首先是合格的药品，保证药品安全。药品的安全可以从药品采购、药品保管、药品运输几个方面来考虑。安全用药一方面是在日常工作中的药品调配、高危药品管理、特殊药品管理中落实；另一方面可以进行用药安全的课题研究，以项目促进学科的发展，促进安全用药工作的改善，主要围绕提供用药安全来开展研究工作，人员围绕药品安全和安全用药都有培训，还可以积极地进行学术会议的交流。（三）用药安全的环节
用药安全的环节比较多，首先在医院进药，新药遴选环节中首先要严格控制，即用型的药品如药用输液。二，药品购进一定要注意药品质量，注意品牌的产品。在药品运输过程中，有冷藏要求的药品要冷链管理，对药品在运输过程当中的温度进行全程控制。三，药品保管，要避免差错的产生，避免差错的产生要考虑药品摆放的位置、颜色、药物包装以及药物的发音。四，药物使用过程当中很重要的一个是流程的管理。五，高危药品（高关注度药品），对高危药品应该采取多种措施进行关注。六，特殊药品比如麻痹药品、精神药品等一定要严格执行法规和制度。（四）医疗机构药品使用质量监督管理办法
2010年卫生部颁布了一个卫生部部令征求意见稿，主要围绕医疗机构药品使用质量制定了质量监督管理办法，它涉及药物使用的全过程，包含药物的购进、储存、调配、使用以及监督管理。医疗机构应当建立健全并执行药品质量管理制度，对其购进、储存、调配、使用的药品质量负责，并有专门的机构或人员负责监督、指导本单位药品使用质量管理和合理用药工作。
药品购进与储存的主要内容在第五条到第十六条，涉及了药品采购，采购包含了渠道合法、证照齐全、票据管理规范、进货验收，验收一定要记录，中药饮片管理也有特别的要求，仓储要符合GSP要求，分类存放，需要冷藏的药品一定要冷藏，还要定期养护。对药物的有效期也要进行管理。（五）用药差错的现实是
用药差错经常会发生，大多数用药差错包括了口服给药造成的差错，这些差错中，大多数是可以预防，并且非致死性，严重的、不可逆、致死性差错往往是注射给药造成的。与注射药物相关的事故及差错占所有致死性用药差错的60%。所以有这样一个原则，能口服的就不注射，能肌注的就不静脉注射。
有这样一个数据，对美国五家医院静脉药物配制中心药师配制药液时所犯的错误，进行了调查。在五天工作中，静脉药物配制中心犯错误的比例会达到6%～10%，如果用了即用的混合药物输液，犯错误的概率会降到0.3%，所以我们选择已经配好的药物成品（预混药物），会减少配制差错，在药物遴选过程中也可以考虑这些因素，这是整个环节中首选的部分，它可以有效地减少或者避免一些用药差错。
这两个针剂是高浓度的氯化钾，在日本一家医院拍摄的照片，氯化钾做了红色的提示，表明它是高危药品，另外做了一个黄色的提示卡，图左上方是一个小塑料盒，在发往临床过程中把高危药品的提示卡放在小塑料盒里，随药品到临床，临床使用完后把药盒和提示卡退回药房。这样使得药品在全过程中受到比较高的关注度。在香港一家医院拍摄的照片，高浓度的电解质比如氯化钾锁在冰箱里，一旦拿出来使用有非常醒目的提示，高浓度的氯化钾必须要先稀释。澳大利亚最先实施“将氯化钾安瓿从病房中撤去，取而代之的是氯化钾预混液”。三、药库物流改造
为了保证药品的安全，药库一定要符合GSP要求，药库里要有符合要求的阴凉库、冷库、麻醉药品库和整个冷链系统。（一）药品保管
在药房里，为了保证冰箱保存药品的安全性，药剂科配置冰箱报警装置，冰箱一旦温度过高或过低会把信息报给冰箱的管理者，报到他的手机上，以语音的形式提示。专门自制避光储药盒，把需要避光的药品放在储药盒里。自制报损药品收集箱，把报损的药品放在收集箱面，避免出现失误。（二）需冷处保存药品规定
因医院各科所用药品中有许多属于生物制品或需冷处保存制剂，为了保证临床使用药品质量，提高临床用药安全性，依据2005年版《药典》以及药品说明书要求：“生物制品以及某些注射液应在2～8℃避光贮藏”的要求制定如下：
1.各个药房及病区的冰箱、冷柜用于贮存需要冷藏的药品。
2.应建立检查、记录制度，每日检查、调节、记录冰箱、冷柜的温度，使其保持在2～8℃。
3.生产厂家有特殊温度要求的药品，应按其规定的条件贮存。
4.应采取措施防止不应冷冻的药品结冰。（三）需贮藏在2～8℃冰箱药品一览表
针对需要冰箱保存的药品做了药物的目录，需储藏2～8℃冰箱药品一览表，它分了14类药物，每个药物里面含有很多的品种，主要的前十位是抗微生物药物、维生素类、胰岛素类、甲状旁腺及钙代谢调节药、免疫调节功能药、抗肿瘤药物、神经系统用药、消化系统药物、循环系统药物、泌尿系统药物。（四）高危药品管理
对于高危药品管理也应该加以认真关注，药品手册里有麻、兴、高，麻指麻醉药品、兴指兴奋剂、高指高危药品。药师、医师人手一册，可以对药物的属性进行了解。过去氯化钾注射液是玻璃安瓿，与其他注射液没有特别的区别，现在是一个含有氯化钾明显标识的注射剂，这样在整个使用过程中能够得到比较高的关注，减少药品的错误使用。高危药品专用袋是药房把高危药品放在药袋里，药袋发到病房时，药袋和药品一直是一体的，药品使用完后药袋如果没有遭高污损还可以退回药房再次使用。高危药品在病房，在门诊药房有专门的高危药品架。四、全年患者安全目标（一）严格执行查对制度，提高医务人员对患者身份识别的准确性
必须严格执行查对制度，应至少同时使用二种患者身份识别方法，如姓名、床号等方法。在提高用药安全方面包含了以下内容，包括诊疗区内药品的存放、使用，还有毒、麻、剧药品的管理和登记。（二）提高用药安全
诊疗区药柜内的药品存放、使用、限额、定期核查应有相应规范；存放毒、剧、麻醉药应符合法规要求，严格管理和登记。有误用风险的药品管理制度/规范：高浓度电解质制剂（包括氯化钾、磷化钾及超过0.9%的氯化钠等）、肌肉松弛剂与细胞毒等高危药品，必须单独存放，禁止与其他药品混合存放且有醒目标志。临床医护人员对药名，或剂型，或外观等相似或相近的药品具有识别技能。药学部门应定期提供识别技能的培训与警示信息，规范药品名称与缩写标准。所有处方或用药医嘱在转抄和执行时都应有严格核对程序，且有签字证明；在开具与执行注射剂的医嘱（或处方）时要注意药物配伍禁忌；输液操作规范与安全管理制度、有预防输液反应措施、医院能集中配制或病区有配制专用设施；病区应建立药物使用后不良反应的观察制度和程序，医师、护士知晓并能执行这些观察制度和程序，且有文字证明；临床药师应为医护人员、患者提供合理用药的方法、药品信息及用药不良反应的咨询服务指导；合理使用抗菌药物。
1.用药安全活动。
每个班组根据自己的工作特点和性质围绕药品安全和用药安全找出存在不安全的隐患和流程中的问题，针对找出来的问题开展安全用药课题的研究。
2.实施用药安全查房制度。
现场对科室相关人员关于患者安全文化建设认知问答及调查。科室用药安全措施的落实情况。对发现存在不安全因素的分析研究并提出解决方案，对部分安全隐患现场解决。环节质量检查中的各项内容。诊疗程序及流程的科学性、合理性等。合理用药。各类规章制度的执行落实情况，重点是药剂科核心制度。分组讨论。各部门针对自己工作中的用药安全问题去总结，比如总结外观相似的药物，口服制剂的药品外观手册。总结易混的药名，对相同药名剂量不同进行严格的区分，对不可掰开服用的药物，大部分都是缓控剂量总结。进行标签的安全提示。
3.人员培训。
人员培训是非常重要的一个环节，开展多种形式的用药安全培训。（三）建立在特殊情况下医务人员之间的有效沟通，做到正确执行医嘱
在通常诊疗活动中医务人员之间的有效沟通，做到正确执行医嘱，不得使用口头或电话通知的医嘱或检验数据。
1.处方审核与处方点评。
2.药品信息系统维护-临床药学室，维护药品用法用量及相关信息：抗菌药物；复方制剂；滴眼剂、滴鼻剂、鼻喷剂；外用制剂；注射剂；口服降糖药和胰岛素制剂；降压药、降脂药等。先后维护了1500条，从剂型、剂量、规格，一切涉及药物相关的问题都进行了维护。处方点评的结果在院内内部的办公网上进行公示。对处方点评中存在的问题进行总结以后，将总结结果针对性的发放到科室进行处方合格率的改进。
3.设立药物咨询门诊。
用药咨询是非常重要的工作，解答患者用药中的问题，也可以有效地防止用药错误。（四）严格执行手卫生，落实医院感染控制的基本要求
严格控制手卫生，贯彻并落实医护人员手部卫生管理制度和手部卫生实施规范，配置有效、便捷的手卫生设备和设施，为执行手部卫生提供必需的保障与有效的监管措施。配制世界卫生组织推荐的手消毒液。（五）鼓励主动报告医疗安全（不良）事件
建立积极倡导医护人员主动报告医疗安全（不良）事件的制度（非处罚性）与措施；鼓励医务人员积极参加卫生部医政司主办《医疗安全（不良）事件报告系统》网上报告活动；进行“医院安全文化”建设活动；将安全信息与医院实际情况相结合，从医院管理体系、运行机制与规章制度上进行有针对性的持续改进。提倡建立不良事件的非惩罚性报告制度。医疗机构内部应建立一套可行性的“非惩罚报告制度”，鼓励医务人员发现潜在的医疗问题，并指派专业人员进行分析，从而发现医疗系统中的缺陷，找出有效的解决措施并逐一落实。医疗机构应营造学习的氛围，使医务人员认识到收集不良事件信息不是为了惩罚个人，而是通过发现错误根源进行细节完善，从而阻止因人为错误引发的严重后果。（六）鼓励患者参与医疗安全
针对患者的疾病诊疗信息，为患者（家属）提供相关的健康知识的教育，协助患方对诊疗方案的理解与选择。主动邀请患者参与医疗安全管理，尤其是患者在接受手术（或有创性操作）前和药物治疗时。公开本院接待患者投诉的主管部门、投诉的方式及途径。对患者用药知识宣传。定期或者不定期的去深入居民社区。宣传合理用药，利用手机短信进行患者教育。同时开展用药指导。《患者安全》的隐患：浮躁的医疗作风；不重视某些医德医风问题诱发医患关系不协调，不利于创造患者安全的环与条件工作；员工素质因其能力、个性、责任心不同，对患者安全带来不确定的隐患；医院管理的不足，科室管理的不足，尤其是对规章制度执行不力的不足，是影响患者安全的重要原因。
解析：所有处方或用药医嘱在转抄和执行时都应有严格核对程序，且有签字证明。五、医院药学目前的研究方向
医院药学目前的研究方向主要有：上市药物体内动态与药效、药理、毒性、副作用的研究；基于基因分析的药物动力学及个体差异的有关研究；TDM及分析、解析方法的开发与系统研究；药物临床再评价研究；给药方法的开发研究；新药、新剂型的开发研究；临床药理学研究；循证药学的研究；药物经济学研究；用药安全性研究；药事法规研究；合理用药调研等。目前用药安全的主要方向是强调和临床结合。（一）安全合理使用注射剂
世界卫生组织提出：“安全合理使用注射剂的国家战略。”病人和卫生保健工作者为减少过多使用注射和实现安全注射作出行为变化。杜绝再次使用未经消毒的注射器和针头。尖锐废弃物的管理。建立安全注射全球网络。（二）循证医学的应用
循证医学也可以用于用药安全。指导、制定某些疾病治疗方案；某种方法对某一疾病的有效性；评价对患者的生活质量和预后结果；循证卫生政策；指导新药研究、开发、临床试验；药物应用评价；药物的遴选（基本药物目录、OTC目录、新药准入等）。比如评价甘露醇不同剂量治疗急性脑卒中的系统评价，发现小剂量甘露醇治疗脑卒中有效；近期的神经功能缺损改善率小剂量高于大剂量甘露醇；小剂量安全性更好。（三）用药安全的持续改进
目前对于用药差错、不合理用药等情况导致的用药安全问题较少触及。因此，收集、分析用药差错事件，提出改进建议，并在一个较大范围进行推广，可使各个医疗单位之间能够共同分享信息，杜绝事件的再次发生。开展用药安全文化调查：在全国范围内，开展药师、医生、护士、患者的“用药安全文化”调查，了解我国目前用药安全文化现状，找出问题并进行干预。开展医院用药安全评价：建立适合我国医疗机构现状的用药安全评价指标体系，探讨持续监测用药安全的机制。建立用药差错报告系统：建立不同渠道的用药差错报告系统，收集用药差错报告并进行根本原因分析，提供改进建议。
保证用药安全寄希望于技术进步，电子处方带来了进步，药品条码技术的出现与应用和信息、网络系统不断完善，药品研发、生产、流通的监管，药品调配技术的改进，信息设计与信息利用，知识拷贝都可以提高用药安全。第五节 改进用药安全实践方法
用药安全是临床上必须注意的问题之一，用药的安全性事关重大，不仅关系到患者疾病的治愈状况，也关系到人民生命财产安全的重要问题。近年来，随着药物种类的不断发展，许多药物在临床上并没有得到合理规范的应用。一、内容概要
从一个故事讲起：玛丽发错药之后，玛丽是一位护士，在纽约一家医院已经工作了3年。有一段时间，该院病人激增，玛丽忙得脚不沾地。一天给病人发药时，她张冠李戴发错了药，幸好被及时发现，没有酿成大事故。但此事仍被上报，医院管理部门对此事展开了严厉“问责”。首先问责护理部，他们从电脑中调出最近一段时间病历记录，发现玛丽负责区域的病人增加了30%，而护士人手却没有增加。管理者据此认为，护理部没有适时增加人手，造成玛丽工作量加大，劳累过度。人员调配失误，要马上纠正。然后又问责该院人力资源部，问玛丽家里最近是否有异常，得知她的孩子刚两岁，近日上幼儿园不适应，整夜哭闹，影响到玛丽的休息。管理者据此认为，医院人力资源部的心理专家没有对玛丽进行帮助，是人力资源部失职，立即弥补。最后问责制药厂，没有人想发错药，“发错药”可能有药物本身的原因。管理者把玛丽发错的药放在一起对比，发现这几种药的外观和颜色极相似，很容易混淆。他们马上向药厂发函，要求改变这些药的外包装或形状，尽可能减少护士对药物的误识。最后，类似“玛丽发错药”的事被汇总上报，更高的医疗管理者做出相关的调查，得出2006年全美护士缺编人数和超负荷工作的结论。提出护士不仅要用，还要“养”，要求医院减少护士不必要的文案，让她们做最直接和专业的护理工作等。还强调，医院对“准医疗事故”或事故不要避而不谈，不怕揭短，直面意外，严格追责的目的是“向前看”，不犯同样的错误，而不是为了借此惩处某人或补偿某人。玛丽那几天就特别紧张，不知医院将如何处罚她。可先是医院心理专家找她促膝谈心，告诉她不用担心病人赔偿事宜，已由保险公司解决了。她还与玛丽夫妻探讨如何照顾孩子，并向社区申请给予她10小时义工帮助。玛丽下夜班后，由义工照顾孩子，保证她能有充分的休息。同时，医院批了几天假给她，让她帮助女儿适应幼儿园生活。此后，玛丽工作更加认真细致，该院的护士也没人再发生类似的错误。药厂也感谢医院反馈的信息，答应尽快做出改进。二、如何开展根本原因分析
用药差错事件调查：在用药差错事件调查中，分析事件的根本原因（Rootcauseanalysis，RCA）是最基本的调查方法，是一种以解决问题为目的的分析方法，即确定不良事件为何发生以及如何避免它们的发生。与医药相关的RCA的使用稳步上升，但在开展RCA过程中常常会出现一些缺陷，从而导致RCA的效果低于预期。如何开展根本原因分析（RCA）：注意时间顺序：应包括事件的顺序、流程图和（或）者充分描述实际发生何事的材料。为了具备有效性，RCA必须从事件发生的顺序和时间轴开始研究，从而帮助发现人类在出现人为差错或者做出不安全行为选择时的差距。不要过于依赖规定和程序，书面的规定和程序仅显示了正常医疗工作中可能发生的事情。如依赖这些，往往不能发现导致事件发生的“真正”原因。应对高危行为进行调查，当事件涉及抄近路、违反规定或者工作人员不遵守程序时，应对导致这些高危行为的背景情况进行调查。相反，如仅对相关工作人员采取惩罚行为，而不去寻找其根本原因，则无法采取措施杜绝事件的再次发生。确定深层次原因应深入调查事件的深层次系统原因。为了了解潜在问题，应当系统询问该组织如何管理信息、环境、人力资源、设备/技术，以及事故发生时相关的人力因素。对“人为错误/人为因素”应进一步调查，在确定“人为错误”因素后，事件调查并未终止。应当进行进一步人为错误调查来发现任何业已存在的行为因素（例如，任务的复杂性、工作流程、时间的可获得性/紧急性、过程的设计、经验、训练、疲劳、压力）或者其他环境情况、系统的缺点。如果调查在确定人为错误是根本原因后即终止则是不完善的，因为未能揭示人为错误如何通过系统并影响到患者——在重新设计系统时这一信息是关键的。寻求外部支持：RCA小组可能会过于关注特定事件的分析，而导致他们没有意识到向外寻找相似事件或者查阅相关文献来了解可学习借鉴之处。内部错误数据库可以揭示出尚未造成损害的相关事件，而这可以帮助确定和阐明风险。风险降低策略的选择：最有效的风险降低策略是重新设计系统，使其更容易抵抗人为错误。通过去除工作人员寻求捷径的系统和文化动机，使工作人员做出安全的行为选择。然而在RCA中，最常见的风险降低策略为制定新的规则和教育工作人员——这是相对较弱的干预措施。预防用药差错有效性的层次（由强到弱），强制执行或系统限制，自动化与电子化，标准化与方案，清单与双审核系统，制度与规定，教育与信息。范围不宜过窄或者过宽，应有宽广的视野，去全面了解所发现的风险，从而确定该组织的其他领域或者治疗的其他过程中是否存在相同的风险。例如将外观相似的产品混淆，在医院的一个科室中可能发生，在另一个科室中也可能发生。然而我们经常看到干预措施仅仅针对一个部门、中心或者科室或者RCA小组没有处理与发生混淆的产品相似的其他产品。一旦确认了风险，事件初步分析中缩窄的范围就应当拓展到分析整个组织中和其他治疗过程中的相同或者相似风险。与此相似，解决这些风险的干预措施不应当只局限于这一事件所涉及的领域。另外，我们偶尔也遇到一些组织试图通过一个事件就解决庞杂的系统问题，例如一些组织没有经过调查或者照搬并不相似的临床领域（例如住院部和门诊部）就虚构出可能出现的风险，并实施干预措施。建立公平的奖惩制度，不公平的惩罚制度会削弱RCA的作用。一些案例中，在事件发生后短期内即对牵涉到的医务人员施行惩罚，而这种惩罚很大程度上是由于偏见，医疗系统中流行但不公平的基于结局的评判系统，包括根据患者的结局来裁定惩罚的程度。不应过分关注个人的缺点（通常是开始调查前由医疗机构的领导所决定），而是应调查这些行为的潜在系统原因。惩罚会使得事件所涉及个人不能在分析期间提供重要细节，这样会导致不准确的推断。
在用药差错事件调查中，分析事件的根本原因是最基本的调查方法。
解析：用药差错事件调查：在用药差错事件调查中，分析事件的根本原因（Rootcauseanalysis，RCA）是最基本的调查方法，是一种以解决问题为目的的分析方法。三、提高药品安全性的三个原则
提高药品安全性的三个原则包括：减少发生错误的可能性，使差错可视化，缩小用药差错的后果，减少发生错误的可能性，简化工作流程，减少医院处方集中高危药品的数量，将浓度和体积减少到临床常用范围，尽可能不在病区存放高危药品，或减少存放，提供高危药品信息，通过改变包装、增加标签等方式进行提示，使差错可视化。两个工作人员独立检察产品或环境。例如：IV泵、PCA泵、硬膜外药物、注射剂中抽取的胰岛素剂量、化疗和TPN产品，缩小用药差错的后果，将患者治疗区域的小瓶或安瓿的体积减小为临床常用剂量（例如，使用单剂量小瓶肝素，而不是10ml一瓶的）。在连续IV输注袋中，减少高危药品的总剂量（如选择250mL中含12500单位肝素，而不是500mL中含25000单位）。降低药物浓度（KCL预配液10mg溶于100ml的静脉输液软袋，而不是1支20mg/10ml的小水针）。四、高危药品使用（一）肝素
高危药品标准化浓度包括：肝素100units/mL；胰岛素1unit/mL；硫酸镁40mg/mL；肾上腺素8mcg/mL；去甲肾上腺素16mcg/mL；异丙肾上腺素4mcg/mL；吗啡1mg/mL；哌替啶10mg/mL。高危药品风险防范包括：肝素、麻醉性镇痛药、胰岛素和镇静剂。肝素Heparin制定基于体重的肝素给药方案，使用打印处方，应用链激酶（溶栓酶）或血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂后避免应用肝素，应用低分子肝素后6～12小时不能用肝素，对于监护病房患者，应使用标准浓度，存放时和外观相似产品分开存放，只能由药房发，基数存放时应用最小浓度、规格、包装.确保应用标准化，建立标准化给药流程，建立存放肝素的指南，提供对抗治疗措施，在医院内除去高浓度（10000单位/mL）的肝素。（二）麻醉药品
麻醉药品对于疼痛控制的启动和维持，应建立标准化流程；对药物的副作用进行适当监测；建立流程，当出现过量时，不需医生另开医嘱即可应用对抗药；如主管医生对疼痛控制不熟，应向疼痛专家咨询；将所有输液泵的程序都设置为独立双核对；对于PCA和硬膜外用药均应独立双核对；减少药物的单包装剂量。麻醉药品对于PCA、术后疼痛管理和硬膜外应用麻醉药品均应有固定的书面流程。对剂量计算、最大单次剂量、监测方案均应制定指南。建立标准的纳洛酮给药方案，在医生到来前即可按此方案给药。确保充分监测，建立标准化监测流程，包括每次用药后监测和记录生命体征、疼痛评分；严重的过度镇静很少是由于明显的差错，但在很大程度上是可预防的；应多学科合作共同努力。（三）胰岛素
胰岛素在应用所有的静脉胰岛素之前，需独立双核对：药品、浓度、剂量、输液泵设置、用药途径和患者身份。应用事先打好的糖尿病和胰岛素输注医嘱。将包装相似、读音相似品种通过标签、时间和距离进行分离。在药房中准备输液，并将静脉胰岛素浓度标准化为一个浓度。如可行，教会患者管理自己用的胰岛素，使进餐和胰岛素的给药时间相适应。使用糖尿病管理流程图。使血糖监测更为快速，以保证合适的监测。当胰岛素处方中，应增加实验室检查结果作为参考。对患者的监测。和患者及家庭建立良好的关系。允许或鼓励患者自我管理。鼓励患者对胰岛素的应用提出质疑。（四）镇静剂
镇静剂仅贮存和处方一种浓度，利用事先制定的医嘱表，在任何应用镇静剂之处均应配备合适的复苏设备，和对抗药物。并且在整个操作期间均应监测。通过测定氧饱和度和CO水平，监测患者呼吸功2能。将药品的应用情况和患者生命体征的变化整合在一起记录。这样可及时发现和处理一些问题，包括生命体征、实验室检查、药物相互作用等。预防用药差错策略有效性层级从上到下，有效性依次降低：限制/强制性措施和系统规定参数；自动化/计算机化与自动识别技术；简化/标准化；提示，清单，双核对；规范和制度；教育/培训；信息。
总之，建立全方位用药安全保障网。文化：重视医疗安全文化的建设；管理：建立可靠的制度、规范、sop；技术：充分发挥信息技术在防范医疗差错中的重要作用；措施：把有效的措施“嵌入”工作环节中；个人：药师素质等。
本文首先有玛丽发错药引发内容概要，然后就如何开展根本原因分析进行了详细阐述和分析，然后介绍了提高药品安全性的三个原则，最后介绍高危药品，包括肝素，麻醉药品，胰岛素和镇静剂的注意事项，通过临床应用的阐述，突出用药安全在临床上的重要性和意义所在。第二章 抗生素临床合理应用第一节 常用抗菌药物的特殊问题
抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，但抗菌药物不合理应用已经给患者甚至全社会造成了不可挽回的损失。我国是抗菌药物不合理应用较为严重的国家，具有关部门的统计，我国每年由于药品使用不当药品不良反应造成的死亡人数在20万～50万人，而其中抗菌药物占40%。因此实现抗菌药物的合理使用刻不容缓，了解并能在临床实践中注意常用抗菌药物的一些特殊问题，是每个医疗卫生工作者的职责，具有重要意义。
目前，我国临床使用抗菌药物约有二十类，具体品种有160个左右，产品达几千个。其中，每一大类药物之间有自己特别相同的地方，也有它和其他药物要注意的特殊问题。
针对β-内酰胺类抗菌药被广泛应用的情况，目前国内不少企业都热衷于开发头孢菌素、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂作为新药销售，从药物配伍学和各类不同药物的特性的角度分析，这种做法科学吗？应该如何应对？一、β-内酰胺类抗菌药物（一）β-内酰胺类抗菌药物化学结构
目前，在国内临床实验中使用最多的抗菌药物为β-内酰胺类，该类药物由于具有双环的内酰胺结构（右边为一六元环，左边为一四元环），而被称为β-内酰胺抗菌药物，包括从最开始的青霉素到后面的碳青霉素以及一些不典型的β-内酰胺类抗菌药物。
自从青霉素被发现以来，β-内酰胺药物的结构已经得到了广泛的发展，以下针对其结构特征介绍其中的一些代表药物。第一个是青霉素类的氨苄西林（氨苄青霉素）；第二个，为头孢菌素类的代表药物头孢噻肟，为第三代头孢菌素，它和青霉素的区别，在于它是由一个四元环和一个六元含硫杂环并列组成；第三个被称为碳青霉烯，它和青霉素很相似，但其辅助环为五元环，且其上的杂原子非硫原子而是碳原子，下面环中有个烯键，所以叫碳青霉烯。一个单环类的上面用氨取代的卡芦莫南，它只有四元环结构，没有边上的辅助环，所以它是单环类结构；第二个则是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦，它和青霉素结构很相似，是在发挥自杀性功能后和β-内酰胺酶结合，使酶失效。下面，第一个叫拉氧头孢，是一个头孢菌素，但六元环的硫原子替换为氧原子，为头孢烯类结构；第二个跟青霉素结构很相似，但由于有个烯键而被称为青霉烯；最后一个是头孢菌素，但是它将硫原子换为碳原子，所以叫碳头孢烯。（二）青霉素
青霉素在我国生产运用的比较广泛，特别是在基层医院。β-青霉素、普通青霉素、氨苄西林、哌拉西林等等。但是它种类繁多，也各有特色，如：青霉素是窄谱药，只对阳性菌或厌氧菌有效；阿莫西林是广谱类青霉素，对阴性菌也有效；哌拉西林对于铜绿假单胞菌有效，它的广谱抗菌更广一点。（三）头孢菌素
以下将重点讨论头孢菌素，头孢菌素从第一代的头孢菌素发展到现在的第四代头孢菌素，临床所用的品种有二三十个。尤其是在我国把一些国外比较老的药物又重新开发出来使用，使得该类药物在临床上的品种比较繁多。通常的一个概念是头孢菌素一代比一代强，即认为第一代最差，第四代是最好的，这种观念在很多医生中都存在。具体是不是这样的？回答是否定的。头孢菌素从第一代、第二、第三、第四代是一个逐步发展的过程。（1）第一代头孢菌素的抗阳菌性活性到现在为止还是头孢菌素中间最强的，特别是抗葡萄球菌最强的药物，如头孢唑啉比第二代的头孢呋辛、第三代、第三四药物的抗葡萄球菌的能力要强，但是对阴性菌抗菌活性比较弱，仅对大肠或是一些变形杆菌有效。（2）第二代药物，在此基础上有所改进，抗阴性菌的活性增强，但抗阳性菌的活性有所减弱。（3）第三代主要是抗阴性菌活性为主，部分的药物对于铜绿假单胞也有效，如头孢他啶、头孢磺啶都是对绿脓杆菌有效。（4）第四代则保持了抗阴性菌强大活性的特征，对阳性菌的活性也有所增加，但其抗葡萄球菌的活性还是不如第一代头孢菌素。因此在临床上，需要根据各自的特点加以选择，而不能一概而论，第一代不如第二代，第二代不如第三代。这一问题是必须要加以重视的。（四）复方制剂
现在国内存在一个现象，一些企业热衷于开发头孢菌素、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂作为新药销售。这从药品企业的开发来讲是可以理解的，首先，因为我国药品企业开发药物能力是比较弱的，不太可能开发出很新的药物。第二，有时候因为一些专利等问题，要想办法开发所谓的新药，就做复方制剂。因此，在临床上和国外比较，我们的复方制剂远远多于国外。国外真正临床上使用的复方制剂，大约只有有五种，如阿莫西林和克拉维酸、替卡西林和克拉维酸、氨苄西林和舒巴坦、哌拉西林和他唑巴坦还有头孢哌酮和舒巴坦，它们在国外是广泛使用的，但有些产品在美国也没有上市。但我国的产品，除了现有复方制剂，还有不同比例制剂的配伍，品种比较多。其中就存在一些问题，是不是所有的复方配伍都非常有道理。在这个配伍过程中，我们缺乏深入的了解。比如，当某两个药物制成复方时，它们的药代动力学是不是具有很好的一致性；任意一个头孢噻肟加上舒巴坦，进入体内后是不是具有相同的代谢通路、排泄通路和组织浓度的配比。其次，药物之间是否存在相互作用，包括在体外、体内的药物相互作用。还有，我们加的酶抑制药物是为了抑制细菌产生超广谱β-内酰胺酶，但现在来看，有些第一代、第二代头孢菌素也加β-内酰酶抑制剂做成复方，这合适吗？显然是不对的。因为第一代、第二代头孢菌素主要是针对阳性菌，以包括葡萄球菌在内的一些细菌作为目标，而这些细菌产生的酶是普通的β-内酰酶，而不是超广谱的β-内酰酶，因此这些头孢菌素类本身都是非常稳定的，不需要加β-内酰酶抑制剂，只有阴性菌产生超广谱酶，才需要酶抑制剂去抑制它。所以，这些只针对阳性菌的药物加酶抑制剂治疗显然是不具有价值的。除此以外，我们对于复方制剂还缺乏充分的动物的研究、体外的研究、安全性的研究，临床研究也是非常肤浅的。所以我国不是说不能去开发复方制剂，但是开发任何药物，都要有严格的科学依据。更有甚者，把这种酶抑制剂作为一个药物来卖，这是完全不合理的。比如有的企业将舒巴坦作为一个药物销售，说明书中介绍：对所有的感染都是有效；但在最后面说：必须要加其他抗菌药。这就是一件很可笑的事情。所以，这就要求我们既要是医生，还要会懂药。企业开发出来新药，国家也必须要进行严格的科学评估，这是我们应该注意的问题。
氨基糖苷类抗菌药在临床中有着较广泛的应用，但由于其具有较大的肾毒性、耳毒性，因此造成了部分临床医师在使用此药时的相对局限，针对该类药物的作用特点，为了保证药物的疗效且尽可能减小其毒副作用，应该采取何种给药措施？原因何在？二、氨基糖苷类抗菌药物
第二类药物是氨基糖苷类药物，由于比较担心耳毒性、肾毒性等，临床中氨基糖苷类药物的使用相对有限。但实际上这种药在某种情况下还是有自己市场的，因为它是一个水溶性较好的药物，所以常常作为水针销售，它稳定性也较好。但肠道一般不吸收，必须通过注射途径给药。它的抗菌谱主要是针对葡萄球菌、肠杆菌还有铜绿假单胞菌及分支杆菌。另外这个药最大的特点就是有一定的肾脏、耳的毒性，这是我们需要加以重视的。（一）氨基糖苷类抗菌药物治疗窗
在应用过程中，通常需要考虑到氨基糖苷类药物的治疗窗。众所周知，所谓的治疗窗就是它的治疗浓度到它引起毒性的浓度之间的范围。有效浓度和毒性浓度之间的差别不太大时，窗口比较窄，这个时候易引起毒性。所以临床上面，我们就像掌握一架天平一样，怎么样把握它的血药峰浓度不能太高也不能太低，所以临床上，常常需要监测血药浓度，或者是根据监测情况调整剂量，尽量避免过高的血药峰浓度（毒副反应）、维持一定的血药谷浓度（疗效）。（二）氨基糖苷类抗菌药物特征
通过国外的一些研究，包括前面提到过的有关氨基糖苷类药物PK/PD（或PK/TD）的研究，结果证明，该类药物具有以下几个特点：（1）浓度依赖型抗生素。
氨基糖苷类药物是一个浓度依赖型药，浓度越高，治疗效果越好。如果将药物分成小剂量给药，浓度就不可能很高，这时候治疗效果就不太理想。因此，这种情况下，它的抗菌行为和采取的用药方式是矛盾的。（2）抗生素后效应。
这个药物有明确的抗生素后效应，比如每天给药1次，间歇24小时，但间歇期间，即使体内抗菌药物全部排泄掉了，抗菌药发挥的抗菌效果还得持续一段时间。也就是说，体内没有抗菌药物，它的后效应还可以持续一段时间。值得注意的是，这种抗生素后效应与细菌种类、药物浓度、暴露时间及抗生素活性等有密切关系，一般为2～4小时。（3）细菌适应性耐药。
很多细菌，尤其是阴性的细菌、杆菌，当它和氨基糖苷类药接触后就会发生改变，这叫适应性耐药，下一次再给同种药时，可能就不敏感。这主要是因为氨基糖苷类药物需要通过细胞的外层结构进入到细胞内，这一过程通常是需要与镁离子结合，通过脂多糖类结构，形成一个通道。当氨基糖苷类药物进去后，通道关闭。所以反复刺激的话，这个门始终是关上的，就没有抗菌活性；即当第一拨控制药进去以后，门就关上了，门关上以后要隔段时间重新打开。所以间歇比较短的话，反复的打开，不停地关门，就是不停地耐药过程，治疗效果很受影响。从这一点看，也应该是进行长间歇给药，比如一天给药一次。（三）氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性
通过毒性研究发现，它的肾损害机制主要是由于氨基糖苷药物吸收到了肾脏的上皮细胞，破坏了上皮细胞的结构，最后导致肾毒性产生，具体包括溶酶体机制和溶酶体外机制。它的肾毒性和耳毒性和它的峰浓度没有关系，而是与它的谷浓度有关。就是说，这个药物如果说持续在一个相对高浓度下，肾的上皮细胞吸收氨基糖苷药物比较多，如果很快下降到一个低浓度的话，它和药物接触比较短，细胞吸收药物的量就比较少，因此毒性也比较少。为了减少氨基糖苷类药物的肾毒性，通常可行的办法包括：①减少药物在细胞内积聚或增加排出；②减少对溶酶体酯酶的抑制作用；③保护肾小管；④保护肾血管和肾小球；⑤促进小管增生等。综合以上，从毒理和药的动力研究来看，该类药物也适合每天少吃、间歇比较长的给药方式。
氨基糖苷类给药方式与肾脏对药物摄取关系。如果把氨基糖苷类药物每天分成3次给药，它的药物浓度始终维持在相对比较高的状态，时间比较长。而相反，如果一次性给药的情况，如途中的绿线所示，它浓度非常高，但是随着时间的推移，药物浓度逐渐下降，后面时间的药物浓度就比较低。同时，研究发现，肾小管上皮细胞吸收氨基糖苷药物有饱和性，例如，如通过细胞膜吸收氨基糖苷药物，当浓度超过一定程度，不会增加它的吸收量，当低浓度给药方式时，它始终处于饱和量，这个时候吸收比较多。而相反，如果一次给药，它前段时间是饱和量吸收的，但后一段时间吸收就少了。因此，总体来讲，通过第二个给药方式，它在细胞内的药物量就低得多，毒性显然会低一些。（四）氨基糖苷类长间歇给药
除了前面理论的研究、动物的研究以及实验室研究以外，从临床看，把氨基糖苷药物每天给药一次或多次给药进行比较分析（见表1），最后得到一个结果：从相对治愈机会、临床治愈比例、相对失败危险，细菌治愈比例和相对细菌学清除的情况来看，应该来说每天给药一次的情况，在一些指标方面优于每天多次给药。例如，临床治愈的比例，长间隙给药比多次给药要好，P值是非常小，统计学差异非常明显。另外一方面，大家可能比较关心的是毒性方面。比如说肾毒性的比例，两个在P值上面没什么区别。但是，相对于危险性应该说多次给药高于单次给药。耳毒性的情况没什么太大的区别，并不是说剂量大了，它对耳的毒性就高。表1 氨基糖苷类药物每天一次给药或多次给药结果分析
基于有关理论和临床的研究，抗菌药物氨基糖苷类是一个浓度依赖型抗菌药，需要保证高浓度。反复多次给药会出现适应性耐药，因此最好是长间隙给药，减少耐药的出现。第二，有明确的抗菌药后效应，就是抗菌药消除到体外后，已经发挥了的抗菌性活性还会持有一段时间。第三，动物实验、人体实验表明，大剂量、长间隙给药并不增加它的毒性。因此，研究者提出，氨基糖苷类药物每天给药一次，oncedaily，可以提高疗效不增加副反应。另外，从药物经济学与患者依从性来讲，每天给药一次也应该是优于每天多次给药的。虽然这些研究成果都是源自国外的研究，但它的实验室研究肯定在中国也会出现同样的结果。比如浓度依赖性药物，确切的PAE，反复的适应性耐药以及在体外的毒性增加情况，可能在中国和国外是一样的。但是临床情况涉及人，可能就不一样了。因此，氨基糖苷类药物如果在中国每天给药一次的话，更多的是需要临床研究来证实。只有在这个基础上面，我们才有把握说每天给药一次是有效的、有价值的、安全的、患者是可以放心地使用的。但是这方面在我们国家的研究相对是比较少的，还需要更多的研究去加以证实。（五）氨基糖苷类ONCE-DAILY指针
其实这些研究在国外也并非很透彻。可以从下表中看出，研究比较多的是阴性菌感染，对大肠、克雷白菌感染比较多，葡萄球菌的感染也做了些研究。但是在一些特殊人群和特殊感染，到现在为止研究是比较少的。比如说儿童、老年、孕妇、烧伤、比较肥胖的囊性纤维化、脑膜炎的皮肤的感染、骨关节的感染或肾功能不好以及腹水量比较大的患者进行的研究都是非常少的。因此，如果使用，一方面要加以重视；第二，可以做一些相关的科学研究。这能够加深我们对合理用药的一些探索，提升我们对抗菌药物的使用水平。表2 氨基糖苷类使用情况三、喹诺酮类抗菌药物（一）喹诺酮类药物化学结构
第三类，就是临床上用量最大的药物喹诺酮类，该类药物的基本结构，它是一个双环分子。至今为止，该两环的改变不大，其中以环中的X，在有些药物中为碳原子，有些则是氮元子。该类药物主要是通过侧链的改变，包括R1，R2以及X，得到很多不同的喹诺酮类药物，即各种各样的抗菌谱不同、抗菌活性差异，安全性差异的药物。对于这一类常用药物，主要是比较关注它的安全性问题。（二）喹诺酮类药物分类
最早的喹诺酮类药物是第一代的代表奈丁酸，奈丁酸当初的发现并不是主要用来治疗细菌感染的。它是在寻找抗疟疾的药时化学合成的，当初在测定它对疟原虫的活性时，没有明显的抗疟原虫活性。但是对大肠敏感菌等则有抗菌性，所以当初主要用于治疗肠道的感染，如细菌的食物中毒、痢疾等。此后，通过化学结构的改进，出现第二代，叫吡哌酸。这种药目前在我国的不少地方还在使用，它的特点是抗菌谱扩大，口服吸收比较好，药物浓度比较高，可用于泌尿道的感染。在此基础上，又进一步改变它的结构，在双环的中间侧链加入一个氟，如氟喹诺酮等，它们都是属于第三代、第四代喹诺酮类药物。包括第一代诺氟沙星，环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星以及现在说的喹诺酮类的莫西沙星、吉米沙星都属于这一类。
这些药物的发展总体趋势是抗菌谱越来越广：最初对肠道内细菌有效，之后对铜绿假单胞菌有效，再对支原体、衣原体、非典型病原体有效以及最后对于厌氧菌、阳性菌都是有效的。它们的使用范围越来越广，从开始的泌尿感染、肠道感染以至现在全身各个部位感染都在使用喹诺酮药物。应该说，喹诺酮类药物这个家族发展是非常快的，在临床上也深受喜爱。特别是这类药物按照我国的规定，不需要做皮试就可使用，但依然要注意安全用药。（三）喹诺酮类药物作用机制
这个药由于是化学合成的，相对较简单，抗菌机制也比较单一。其作用机制，红色梯子是DNA的双螺旋结构，后面的浅蓝色构成的四聚体是细胞内的DNA螺旋酶。众所周知，DNA在复制过程中是双螺旋的，要把这个双螺旋打开，露出一个空隙，新的子链DNA层慢慢地合成。但是，它的双螺旋结构在逐渐打开的过程中，可能缠结到一块，导致无法再继续往下打开。这就需要一个解除螺旋结构的酶——DNA螺旋酶，就是后面的四聚体，它可以把DNA结合比较紧的地方切掉，将螺旋松开，接上，切断，接上，反复做这个工作。它只改变DNA空间构象，而不改变DNA的结构，所以又称为拓扑异构酶。喹诺酮药物的作用就是当DNA被螺旋酶切掉以后，露出一个空间，它就嵌过去，使它不能重新结在一块儿，让酶的活性失活，发挥抗菌的效果。喹诺酮类药物嵌入后发挥抗菌活性，使得细菌没有办法继续复制。因此，喹诺酮类药物的抗菌点比较单一，只有这一个位点。所以它的抗菌靶位比较少，比较单纯，很容易出现耐药。（四）喹诺酮类不良反应
喹诺酮类药物临床上使用较多，主要用于一些呼吸道、肠道感染。随着喹诺酮药物越来越广泛的使用，临床上发现，这些药物出现的不良反应也越来越多。并且很多药物由于不良反应的问题，已经从临床上撤退；但大量的医务工作者可能还没有警觉，还在大量地使用喹诺酮药物。这样，不仅治疗不好疾病还可能导致患者二次损害。目前，喹诺酮药物出现的一些特殊的不良反应主要有以下几种：
1.引起中枢神经系统的兴奋性增加。
这种药物可以进入中枢神经系统，和抑制性受体GAGB结合，使抑制性受体受到抑制，而兴奋性受体增加，导致患者出现抽搐、惊觉或者失眠、兴奋等症状。因此，对于已经有癫痫、抽搐的患者，最好不要去使用喹诺酮药，以免导致诱发抽搐。
2.光毒性。
所谓光毒性，就是用了喹诺酮药物后，接受紫外线后光敏性皮炎发生率比较高。当然，并不仅是喹诺酮药物才有这种情况，很多其他药物也会有这种状态，只是在喹诺酮药物中发生率较高，但尚未引起我国医生的重视。对于这种不良反应，发现比较多的是诺氟沙星、司帕沙星和洛美沙星，因此，这三种药在国外已经不再使用，而在我们国家，从调查看来，还在使用，所以，我们的医生必须加以重视。
3.骨关节损害和跟腱炎等运动系统的问题。
骨关节的损害主要是幼年的动物，如大鼠、猴子、狗，幼年时服用喹诺酮药物后，可发现负重关节出现关节面的损害、关节面细胞变性、破坏、关节面粗糙，出现空泡形成等。但是，现在为止这种情况没有在人中发现。但我们仍应注意，不要贸然对18岁以下的未成年人使用喹诺酮药物。我国卫生部2004年指导原则上也明确说道：喹诺酮药物不推荐用于未成年人。此外，跟腱炎在人体已经发现，最早出现于培氟沙星，特别是一些运动员，在服用药物后参与剧烈运动，或者同时服用糖皮质激素，发生跟腱肿胀甚至跟腱断裂的情况是比较多的。因此，最近，美国FDA，要求生产喹诺酮厂家在说明书上提示医生患者，这类药物可能引起跟腱炎或跟腱断裂，这是我们必须要重视的。
4.心脏的损害。
这类药物会引起心电图出现QT间期延长，当QT延长到一定程度以后，就会引起严重的尖端扭转性的室性心动过速，可以导致患者的猝死。已经出现这一问题的药物是格帕沙星，由葛兰素公司开发，上市后由于几位患者用药后死亡而撤市。所有喹诺酮药物都会使QT期延长，但是长短不一，如说司帕沙星，引起的QT延长最严重，必须加以重视。该药国外已经不再使用，我国现在还在使用，必须加以注意。
5.肝毒性。
例如，轻度的转氨酶增加，严重的可以出现肝功能衰竭。辉瑞公司开发曲伐沙星，上市后不到半年，导致几例患者出现肝功能衰竭，被限制使用。
6.溶血反应。
其中有一种药物替马沙星，有几例患者在服用了这个药后，出现了急性溶血-尿毒综合征，所以该药也撤市。最近又有发现表明，喹诺酮类药物可以干扰人体糖代谢，特别是糖尿病的患者，发生糖代谢紊乱的机会特别高。它既可以引起血糖增加，也可以引起血糖降低，可能是其通过胰岛细胞上的一些通道来干扰胰岛素，如目前我国仍在使用的加替沙星，其原创厂家施贵宝已经放弃不再销售。
综合来讲，喹诺酮类药物在我们国家使用非常多，在所有的抗菌药物中，它的用量是第一位的，患者群最大。同时，它的耐药性在我国也是最高的一类药。大肠杆菌耐药率70%，金黄色葡萄球菌40%左右，铜绿甲单孢耐药性率34%。此外，它的不良反应越来越多。鉴于以上，近来我国卫生部颁布了关于进一步加强临床抗菌药应用的一个管理规定，其中提到，必须对喹诺酮类药物加以严格的规范。即使用时必须要有一定的指征，不能超过适应证去使用；同时，要注意避免耐药率过高的药物的使用。
本文分别针对β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药分析并解决了临床合理使用抗菌药物时必须注意的一些特殊问题，重点讨论了氨基糖苷类抗菌药物的给药方式、喹诺酮类抗菌药物的不良反应等问题，希望广大医务工作者能够在临床实践中对这些问题加以必要的重视，并且结合患者的自身具体状况，制定出合理的抗菌药物使用方案。第二节 抗生素临床合理应用1
我国每年因抗生素滥用导致800亿元医疗费用增长，同时致使8万病人不良反应死亡；我国研制一个抗生素大约需要十年时间，而产生耐药菌素却在两年之内，未来呈无有效抗生素的可怕趋势。那么怎样避免这种可怕趋势的出现？通过此文的学习，使大家充分了解合理使用抗菌药物的重要性及如何合理使用抗菌药物。一、我国临床抗菌药物的使用现状
医学界流行一句话说“在美国买枪很容易，但买抗生素却很难”。然而，我国的情况则完全不同。据了解，虽然经过多方努力，但是我国医院的抗菌药物使用率在2007年仍然高达74%，门诊处方抗菌药物使用率也在21%以上。其频率和强度都高于欧美国家20%～50%。一些医生和患者甚至将抗生素视为万能药，感觉不舒服就服用一点。
在我国，抗菌药物的使用比例常常跟每个地区和医院的级别有关系，在我国一些大型的城市，包括重庆、上海、南京、武汉等等，从这些城市的临床调查结果看，抗菌药物的使用比例占了所有药物的30%～40%，这些统计，大多来自三级甲等医院，而抗菌药物的使用却随着医院级别越低，使用比例越高，如下表：表3 长江流域六城市抗菌药使用金额（万元/占百分比）
临床医生常常把抗菌药物作为一种普通的药物使用。目前，有人说抗菌药物的使用是医生自己保护自己的一种工具，这种观念是错误的。由于这种观念致使临床各个科室都在广泛使用抗菌药。从全国的医院调查来看，我们住院患者中间，大概有80%左右的住院患者都在接受抗菌药物的治疗。但实际上我们知道的，由于我们现在医疗条件的改善，疾病的构成已经发生了巨大的变化，在我们周围人群疾病构成中间，第一位的是肿瘤或是心血管疾病，而真正的感染性疾病已经退居到可能5位、6位甚至10位以后，但是治疗感染性疾病的抗菌药物的使用患者却占到了80%，这就说明中间有极大一部分患者是处于不应该去使用但还在使用的状态。
2007年《世界卫生报告》将细菌耐药列为威胁人类安全的严重公共卫生问题之一。目前尽管临床工作者已经意识到抗生素滥用问题的严重性，但为什么我国抗生素滥用现象却仍普遍存在？二、我国医疗卫生机构滥用抗生素的原因
1.对药物及细菌抗菌活性、细菌耐药、抗菌谱药代、药效特征以及毒副反应等了解不足，除此之外，还跟目前我们国家药品的注册也就是国家药监局批准药物有关系。例如同样一个左氧氟沙星，在国外是一个国家一种或者是说两种在销售，但是我国批准的左氧氟沙星是两三百种，也就是说在市场上同时有两三百种左氧氟沙星在销售，由于它商品名不一样，可能就导致使用这个药物的医生他对药物的具体的化学名字不了解，所以在一个患者身上出现同时使用两种左氧氟沙星的情况。
2.利益驱使，由于抗菌药物的高使用率，致使在药品销售环节中间存在诸多不合理的销售方式。
3.抗生素自由购买，患者药物使用常识欠缺。目前我国居民对于医疗知识的了解比较欠缺，特别是对于药物知识不了解。同时我们会发现经常有患者自由购买抗菌药，有患者要求医生开出抗菌药去使用。比如在门诊的时候，患感冒的患者常常要求医生给他开抗菌药物，由于我国大型医院每天门诊医生所接待的患者量很大，没有太多时间去给他做必要的解释，因此为了节省门诊时间，就会导致这个医生应患者的要求开出一些抗菌药，所以也是导致抗菌药不合理使用的原因之一。
鉴于此，我国行政管理部门，包括卫生部，国家的药监局等颁布了相应的管理制度和法规。在2004年由卫生部和中医药管理局以及解放军总后勤部的卫生部针对临床抗菌药不合理使用情况制定了我国首个临床抗菌药物应用指导原则。这个指导原则是作为行政部门在药物的合理使用方面首次颁布的技术指南。三、合理用药的定义
世界卫生组织给出的定义包含以下四个方面的内容：（1）明确的适应证。（2）合适的给药方法和途径。（3）低廉的价格。（4）药物的安全使用。
具体说，我们临床使用的抗菌药，必须要针对患者的患病情况来选择药物。在选择药物正确以后，要使用正确的给药途径。再者是要以最小的社会消耗取得最大的社会效果。药物使用的安全性也是必须要考虑的问题。我们要针对患者的疾病选择一个合适种类的药物，选择好的使用方法，考虑到药品安全性，同时药品的价格也要比较低廉。
误区：从目前我国抗菌药的使用情况看，有人认为，我们现在使用的一些药物尤其是一些国产药确实很便宜，比如说对于一个上呼吸道感染的病人，选择给他用三代头孢菌素。首先该药能够治好病，其次该药在我国很便宜，那么这种用药是合理的。
误区解读：我们说上述现象是不合理的。因为我们说合理用药必须以上四个方面都要包括，虽然选择的药物对于治疗是有效的，而且使用途径也非常好，价格也低廉，但是存在的一个问题是对于药物的选择过高。比如对于上呼吸道感染，可能口服一些青霉素、阿莫西林就能够满足治疗要求了，这种情况下就不应该去选用三代头孢菌素或者是更高级的一些药物，实际上是浪费了大量的药物资源，严格意义上讲是不合理的。
抗菌药物在使用方面和其他药物有一些区别。抗菌药物进入体内以后，它的目标不是针对人体，而是针对引起感染的病原菌，所以它要杀灭这些病原菌，但是它又受到人体的代谢处理。同样这药物进入人体以后，它会对人体产生不良的反应或者是不良的事件。
我们可以看到，抗菌药物的使用状态实际在人体内构成了三方面的关系。一个是药物和细菌之间的关系。药物要杀灭细菌，如果用得不恰当，细菌可以导致对药物的耐药。第二个方面就是药物和人体。人体要处理这个药物，要把它排泄掉，同样，这个药物也对人体产生一些不良反应即副作用。另外还有人体或细菌之间构成的是感染或者是免疫的关系。专业的感染控制医生，应该从这三个方面全面加以考虑。因此我们现在提倡的是在医院里应该有一个相应的组织，有医生、药师、临床微生物的专家共同来促进临床或者是医疗机构的抗菌药物合理使用的问题。四、如何合理使用抗菌药物
世界卫生组织（WHO）从以下12个方面给我们推荐了促进药物合理使用的原则：
1.建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体。
2.制定临床指南。
3.制定基于治疗用药的基本药物目录。
4.不同层次的药物治疗委员会。
5.在大学设立药物治疗学课程。
6.强制性医学继续教育。
7.监督、审查与反馈机制。
8.药品信息的客观公正地获取。
9.公众用药教育宣传。
10.消除用药与经济利益的直接关系。
11.适当与强制性法规。
12.足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。
12条原则可以分为以下三个方面：第一个方面主要是要进行教育，包括医务人员的在校教育。第二个方面是大学以后的继续教育，必须要建立一些支持合理用药的技术体系，比如现在推广国家基本药物目录，国家社会保险的目录，还有国家的指导原则、指南等，都属于药品支撑条件，还有药品信息的获取。第三个方面，必须要加强管理，包括国家层面的要求管理，医疗机构自己的管理，还有医生的自律，这些都属于管理的情况。只有这三方面都做得完好的情况下，抗菌药的合理用药才会有所改善，有所提高。
2004年卫生部颁布的临床药物合理应用指南中提到了抗菌药物合理使用的一个基本规则。基本规则实际包括以下四点内容：（1）抗菌药物的使用必须要有明确的适应证。
所谓适应证就是抗菌药物的使用是针对细菌性感染的，不是针对病毒，也不是针对微生物、寄生虫，当然也不是针对所有的其他微生物。当然有一些药物针对支原体、衣原体是有一定效果的，但不是所有的药物都有这样的作用。临床上普遍见到的门诊患者，感冒发烧，就使用抗菌药物是不合理的，是浪费药物资源，同时会导致患者安全性的问题，也会导致细菌耐药，我们要尽量避免。比如，在我国患者有发烧感冒就让医生给吃抗菌药或者吃一些感冒药。但感冒是一个病毒感染，除非很严重的状态我们需要对症处理以外，更大部分需要患者的自身恢复。临床上要知道哪些是细菌感染才会去选择药物。比如上呼吸道疾病里，扁桃体化脓是需要抗菌药物治疗的。如果患者感冒，扁桃体轻度肿大，没有脓点，这种情况下使用抗菌药物就没有必要。相反，如果这个病人是一个比较明确诊断的肺炎，是需要抗菌药物的。另外有一些感染性疾病也是不需要抗菌药物的，比如食物中毒，不是真正的细菌感染，是细菌在剩余的食物中间产生毒素所引起的腹泻。这种状况下我们主要是补液，让体内的毒素排泄掉，不需要进行抗菌治疗。对于轻微病症患者，不要盲目使用抗菌药，抗菌药的使用必须是针对细菌感染，针对它的适应证去处理。（2）根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物。
如果有适应证的情况下，就要根据以下几个方面去选择抗菌药物，第一个要了解感染的细菌特点，即这个细菌对哪些药物是敏感的。比如扁桃体炎常常是化脓性球菌引起的，此时口服一些青霉素就可以了，不一定要选用三代头孢菌素，也不需要选择喹诺酮类的药物，更不需要选择更高级的一些药物。可以口服一些阿莫西林或者是第一代的头孢菌素。（3）根据抗菌药物特点应用。
抗菌药物的选择还要对药物有所了解。如果对药物不了解，可能选择的药物使用方法、剂量、途径就会有错误。以扁桃体炎的感染为例，可选择的药物有许多种，比如针对链球菌有效的有青霉素、头孢菌素、喹诺酮、大环内酯类。但是，由于大环内酯长期在我国使用以后，链球菌已经80%左右对大环内酯耐药。所以如果已经明确是化脓性扁桃体炎而仍旧去选择一个大环内酯类药，比如说红霉素、阿奇霉素、克拉霉素进行治疗，可能治疗没什么效果，这种选择是不允许的。这时候应该反过来选择头孢菌素口服或者是青霉素口服来治疗是比较好的。（4）根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案。
选择药物还应该注意患者的情况，也就是前面我们提到的三角形中患者的状态。以扁桃体炎为例，虽然感染在咽部扁桃体，但实际上年龄不一样，他的生理机能、器官功能是不一样的，特别是他的肝脏功能、肾脏功能，是有所改变的。这时就应该根据他的器官功能来调节药物的使用剂量，药物的间隔时间或者是选择药物。如肾功不好，选择的药物就应避免对肾脏不好的药物。肝脏不好的患者，患了扁桃体炎，就应选择对肝脏没有损害的药物，如不要选择大环内酯类的药物。
合理使用抗菌药物，既是专业技术层面的问题，又是涉及医疗体制方面的社会学问题，包括抗生素管理相关法规、制度以及医德医风教育。对于抗生素的合理使用应该重点掌握适应证、选择较好方案。第三节 抗生素临床合理使用2
主要从两方面进行阐述：一为，药效学即药物效应动力学，包括抗生素的杀菌、抑菌效果，作用机制等内容；二为，药动学即药物代谢动力学，包括了抗生素在机体内的吸收、分布、代谢、排泄一系列的过程。通过学习，在掌握抗生素合理使用基本知识的同时从药效学和药动学层面上来认识抗生素的使用，理论联系实际，更好地指导实践。一、抗生素的药物效应动力学
药物效应动力学主要研究的是药物的生化、生理效应和作用机制。而对于抗菌药，可以在体内、体外很容易把细菌杀灭，清除引起感染的细菌，这个细菌被杀灭，抗菌药物杀灭细菌的过程所表现出的效果，简称药效。实际上药效的内容就包括很多，包括杀菌、抑菌的机制；杀菌的速度，可以是快的、慢的，有的抗菌药进入体内以后，像杀一只小动物一样将其杀死，有的抗菌药进去后是把细菌固定在某个地方，抑制其生长，然后慢慢通过人体免疫功能把它清除掉，有人将此状态称为抑菌；抗菌药物的后效应，如在抗菌药物使用后，即便体内抗菌药物已经代谢完，细菌要再感染正常细胞，还需要一段时间；根据患者感染程度严重与否和是否为多种病原微生物、多种细菌引起的感染，考虑是否联合用药等内容。在这些情况下，怎么从药效学角度来合理使用抗生素？
1.抗生素的作用机制。
到目前为止，临床使用的抗菌药物有20多个类别。这些药物之所以在临床上广为使用，最大的原因就在于药物选择性的作用于细菌，对人体的器官没有损害。这种选择性是建立在什么基础上面的？是建立在细菌所独有的一些结构而我们人体所没有的，这就是作为抗菌药物最主要的抗菌的靶点。比如说青霉素、头孢菌素，它可以杀灭细菌是因为它作用在细菌的细胞壁，但是我们人体细胞就没有细胞壁，所以头孢菌素、青霉素安全性相对就比较高一些。而其他一些药物，比如说大环内酯类，氨基糖苷类药物，它作用在细菌的蛋白质合成，而蛋白质的合成虽然人体或细菌是有所差别的，但是有共同的地方，所以会导致一些用药安全性问题。
首先我们就给大家展示一下，到目前为止，临床使用的抗菌药物有20多个类别。这些药物之所以在临床上广为使用，最大的原因就在于药物是选择性的作用在细菌，而对人体的器官没有损害。这种选择性是建立在什么基础之上的？是建立在细菌所独有的一些结构而我们人体所没有的，这就是作为抗菌药物最主要的抗菌的靶点。比如说青霉素、头孢菌素，它可以杀灭细菌是因为它作用在细菌的细胞壁，但是人体细胞就没有细胞壁，所以头孢菌素、青霉素安全性相对就比较高一些。抗菌药物的作用机制有以下几个方面：（1）破坏细菌细胞壁。
主要是β内酰胺类抗菌药物，临床最常用的，青霉素、头孢菌素等主要破坏细菌的细胞壁，使细菌的细胞壁完全性的破坏，无法存活而死亡。细菌的细胞壁是非常重要的一个结构，细菌体内的渗透压是很高的，而体外的渗透压比较低，相差比较大的有二三十倍的大气压的差异。如果说没有严密的细胞壁，细胞是没有办法生存的。因此，当细胞壁破坏以后，细菌很容易被杀灭；万古霉素也是作用在细胞壁，现在主要治疗一些阳性菌，特别是耐甲氧西林葡萄球菌感染的万古霉素；环丝氨酸，也是作用在细胞壁的一些药物。（2）干扰细菌蛋白质合成途径。
临床常用的氯霉素、红霉素、四环素和氨基糖苷类的庆大霉素、链霉素、阿米卡新等等。这些都是作用在细菌蛋白质合成的途径，抑制细菌蛋白的合成，达到抗菌的效果，当然它作用的具体部位是有所区别的。（3）抑制细菌DNA合成。
临床常用的喹诺酮类的药物，这类药物纯粹是化学合成的，临床上使用的量比较大。从我国的统计数据来看，不同地域医院的使用量，位居第一位、第二位，它和头孢菌素旗鼓相当，大家也比较喜欢使用。但也正是因为广泛使用，喹诺酮药物出现的问题也比较多。这是临床上面应用得比较多三大类药物，作用在细胞壁的，作用在蛋白质合成的以及DNA合成抑制类药物。（4）干扰叶酸合成途径。
临床使用的磺胺药物，作用在DNA过程中所需要叶酸合成的途径，来抑制细菌增长。
所以，由于作用的位点不同，抗菌药物的种类也是不一样，分类方式也是多样多种的。总体来讲，大致的种类有20种。我们常用的品种，具体的每一种常规的品种大概有100多种，这个比国外要多，国外常用的大概是有60种左右。我们把国外一些淘汰的或者是不用的药开发出来再用，所以给我们合理用药造成了一些困难，这是临床医生需要辨别的一些情况。
对于临床医生来讲，特别是有条件的医院，在进行抗菌药选择的时候，常常会遇到，培养出来的细菌，比如说金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，对哪一种药物是敏感的。因为现在耐药比较常见的，所以可以根据临床微生物或细菌室的工作人员做出来的哪个药物敏感性好做选择。那么就有个问题，敏感性是怎么测出来的？这就需要对药物进行体外抗菌活性测定。
2.细菌对药物的敏感性（MIC/MBC）。
在这里主要介绍两种方法：（1）K-B法体外抗菌活性测定。
这是一个最简单的也是最原始的办法。在一个平皿上制作一个薄薄的琼脂。琼脂中有利用细菌生长的营养成分。然后，在琼脂上涂上薄薄的一层细菌（大肠杆菌、金色葡萄球菌等），再将含有药物的纸片贴到琼脂上。如果细菌能够被这些药品所杀灭，纸片周围有药物扩撒，细菌没有办法生长，就出现了一个比较透明的圈；相反，如果细菌对于药物是不敏感的，也就是说耐药的，它就会继续生长，纸的周围就出不来这个圈。不同的药物，圈的大小要求是不一样的。可以设定一些标准，根据标准来判断细菌对纸片中含的药物是不是敏感。比如规定这个纸片它的圈在20以上算敏感，20以下算不敏感，我们测量一下就知道了。这就是临床上面最常见的、最原始的方法，叫纸片法或者是KB法的药物敏感实验，它显示是一个定性的问题，就是说这个细菌是敏感的，但是它敏感到什么程度不知道。（2）最低抑菌浓度测定。
测定最低抑菌浓度，也就是半定量。目前，一些大的医院已经开始使用自动化的仪器用于测定最低抑菌浓度，基础医院可能还没有推广使用。纸片只是告诉敏感、耐药或者是介于中间，而MIC最小浓度则告诉这个细菌要被某种药物所抑制所需要的药物最低浓度是多少。例如：化脓性链球菌，用青霉素来进行治疗，需要青霉素0.03mg/L就可以了。但当细菌产生耐药（1mg以上属于耐药），药物对细菌已无效。所以，通过定量的测量也可以了解药物的敏感性。
3.抗菌谱系。
抗菌谱系泛指一种或一类抗生素所能抑制或杀灭微生物的类、属、种范围。引起感染的病原菌是很多，病原菌的分类方式有很多，如下：（1）从染色方面可以分为革兰阳性、革兰阴性。（2）从形状方面可以分为球菌、杆菌。（3）从排列方面可以分为链形的、葡萄形的、短链状的。
除了细菌以外，引起感染的还有支原体、衣原体、螺旋体等等。有些抗菌药物对好多微生物都有抗菌作用，而有些抗菌药物只对其中个别的有抗菌活性，因此这就涉及一个概念，什么叫做抗菌谱，即大家常说的广谱药或者窄谱药。到目前为止，对抗菌谱的广和窄没有明确的概念，例如：针对1个细菌就叫窄谱是肯定的，针对5个细菌是窄谱的还是广谱的要看实际情况。那么，广谱的好，还是窄谱的好？严格意义上讲，肯定是窄谱的好。因为不一定细菌在人体内都是坏的，有一些细菌对人体是有益的。如果每一个患者都用广谱药的话，把体内有益的细菌破坏了，最后导致二重感染、真菌感染甚至导致人体疾病。所以如果知道病原体的情况下，应该选择针对性的窄谱的药物。当然，如果说还不知道是什么细菌感染的情况下，则选择广谱的抗菌药。应该说各种药物都有不同的适应证、不同的适应对象，在临床上，我们要分别去选用。不能绝对地说广谱的就好，窄谱的就不好；也不能绝对地说窄谱不好，广谱就好。
4.抗生素的联合应用及使用前提和缺点。
临床上经常会出现两种或者更多的抗菌药物联合使用，比如治疗结核就提出多种药物联合使用，特别是在强化阶段，要三联四联的抗菌药联合使用。到了后期要两联以上使用抗菌药。但是普通的感染不是都需要两种三种抗生素。比如扁桃体炎或者是皮肤的蜂窝组织炎，选用多种抗菌药是没有必要的。抗药物联合以后并不都是获得好的结果，大量的研究证实抗菌药物两个联合在一块有几种结果：①协同：1+1大于2的状态。例如说青霉素加链霉素是最经典的使用，它得到的抗菌效果就可能远远超过他们分别使用的效果，这是非常好的情况。②相加：1+1等于2的状态。两个联合起来用，正好等于两个药物单用时候的累加。③无关：就是各自发挥作用，不是共同达到一个目标，而是向着不同的目标。例如肺炎的时候，选择头孢菌素加上大环内酯类，头孢菌素针对的是细菌，而大环内制针对的是非典型病原体，所以它们并不是产生协同效果，而是各自作用于不同的对象。④拮抗：两种药物联合使用以后，效果反而降低，这在临床上面也比较常见的。影响蛋白质合成的抗菌药物，例如红霉素、氯霉素这些药物和作用细胞壁的这些抗菌药物青霉素、头孢菌素联合用的时候，体外抗菌活性是降低。当然在临床上一些特殊情况下，也把它们联合使用，这种情况下是针对另外的目标，而不是增加抗菌活性。所以我们要知道，两个药物或者三个药物联合起来是非常复杂的，并不是两个药物联合一定要比一个药物好。（1）联合用药的前提。
有些感染是多种病原菌引起的，单用一个药物没有办法治疗，需要几个药物使用。则要按照卫生部颁布的指导原则联合使用药物。实际上在日常的医疗过程中检讨一下自己的行为，会发现好多医生习惯性的联合使用，特别是在一些抗菌药使用频率比较高的外科、ICU，基本上都是联合使用。是要认真去分析，该用的时候才用，不用的时候就不用。按照上面说的情况，联合使用的目标第一是要取得协同的效果，因为如果两个药物联合起来反而不如使用一个药物，就没有必要联合使用。到现在为止确定有联合效果的药物：一是磺胺加甲氧苄啶，在基层医院用得比较多，像复方新诺明，连簧片等等这些都属于这类；二是青霉素加氨基糖苷类药物，像青霉素加链霉素是有协同效果；三是抗真菌药物中两性霉素B和氟孢嘧啶联合使用，是有抗真菌增效作用。一些混合的感染，如肺炎，还不太明确病原体，有可能是肺炎球菌，有可能是支原体。这时候要选择一个都可以覆盖的药物，选择头孢菌素加大环内酯分别覆盖抗菌谱。要减少耐药菌的产生。最典型的代表就是结核治疗。结核治疗为什么要联合使用药，其中一个一定是增加效果，因为结核是长得很慢的细菌，单一用药效果不好。另一原因是结核单用药很容易出现耐药。所以结核的病人需要三联、四联的药物进行治疗。现在为什么这么多耐药结核的原因之一就是由于使用不规范。在一些基层的地方单用异烟肼（雷米封）或利福平治疗，或者患者由于经济问题，给他开了几种药，他就拿了其一种，这样的话就导致一些耐药菌的产生，这是第三个为什么联合用药的理由。严重感染的时，如不知道病原菌是什么，就要尽量适当的增加抗菌的抗菌谱。比如病人感染休克、肺部感染、胆道感染，不知道病原菌是什么，考虑可容易引起的所有病原菌和药物都要覆盖。这时要么选择广谱药，要么两种或者三种药物联合使用。比如腹腔感染引起感染性的休克，有可能就是普通的感染菌如大肠杆菌同时还加上厌氧菌，这时就可能加上厌氧菌的药物进行治疗。（2）联合用药的缺点。
第一：如果联合药物使用效果很低，反而不如药物单用，这个要注意一下。
第二：两个药物联合使用出现毒副反应可能比单一用药要高。单一用药，只有一个药副作用就这些，而两个药物它两个药物都会出现副作用。
第三：费用会大量增加。
第四：如果不恰当的联合使用，会导致耐药性。比如有些地方患者第一次到门诊来看，诊断是肺结核，医生带他开了药，吃了大概一个月效果不好，医生又再给加一个药，吃了一个月效果又不好，医生再加一个药，这样呈阶梯状的加药实际上是逐渐地培养出了耐药菌。因为第一个药吃一个月后，细菌已经耐药，再加第二个药还是一个样，第二个月后加第三个药实际上可能还是单药，这样细菌可能又耐药了。这样隔了三四个月后效果没有，反而出现大量的耐药菌，这是不合理的联合使用药物导致的耐药情况。
在临床上，医生们常常有个习惯，当患者看门诊时，给他开青霉素，一天用3次。20万用一次，这种情况是否合理呢？非常不合理，为什么呢？二、抗生素的药物代谢动力学
对于抗菌药物，既要了解它有没有效果，可不可以杀灭细菌，它的杀菌活性、抗菌活性，抗菌谱的宽广，联合用药的效果。还要了解它的药代动力学。例如，为什么青霉素一天要用320万单位，要用1千万单位？为什么口服的头孢菌素用0.2g，一天3次，或者喹诺酮一天用0.4g、0.5g，为什么？药代动力学指的是药物在人体里面吸收、分布、代谢、排泄的过程。简单地讲就是药物从吃到肚子里，然后到血液里，最后到肝脏或肾脏排泄掉的过程。（一）药物的半衰期及感染部位
作为临床医生要了解到有关药物的以下几个方面的特点：
第一，药物的半衰期长短。半衰期才几十分钟，一天只用一次，那是不合适的。或者半衰期很长，已经是10个小时了，一天还用几次那也不合理。
第二，药物到达的感染部位，如呼吸道肺部感染，可以选择容易分布在该部位的药物。特别是在神经系统脑膜炎的时候，选药特别要留心，不能选择一个药根本就到达不了脑脊液中，脑膜炎根本就没得到控制，这是不合理的。所以作为临床医生，要了解药物的半衰期，了解药物达到感染部位的浓度够不够。特别要关心的是神经系统，骨骼、前列腺、眼睛，所以从事这几个专业的医生要了解哪些药物在这个部位浓度是可以高的。例如：青霉素的半衰期是30分钟，也就是说药物进入体内30分钟就排泄掉一半，那么，5个半衰期以后，体内大概是97.25%的药就排泄掉了，5个半衰期多长时间呢？两个半小时，也就是说你一天24个小时的话，只有2个半小时有青霉素在体内，而另外二十多小时体内没有药物。这样能治疗好疾病吗？显然是不行的，所以，在临床上不要在门诊给患者青霉素用一次，如果患者坚决要用一次的话，你应该选择可以用一次的药物，有一些口服的药物可以，不一定要用青霉素。（二）生物利用度
还有一个临床上常问到的问题，临床疗效不等于生物利用度。什么叫做生物利用度，简单地说就是这个药物吃到肚子里面有多少会吸收？是20%吸收，80%吸收还是90%吸收？有些药物是只有20%被吸收，有些药物是100%被吸收，并不是说100%的吸收的效果就好，而20%的吸收的效果就不好？为什么呢？因为临床研究的时候就已经考虑到这个因素，在设定剂量的时候就已经考虑到需要用多大剂量才能达到有效浓度。所以在临床上要注意一下，不能单纯把生物利用度与临床效果挂钩，这也是不太合理的。（三）特殊人群的药动学
在抗菌药物药代动力学中，需要注意的是特殊人群。特殊人群由于器官发育不全或器官退化，或者一些病态的状态，这时我们用药是要加以重视的。老人、儿童、孕妇，这些属于特殊生理性，需要调整的剂量，还有一些肝功不好，肾功不好也需要调整剂量。三、药效/药动学的联合应用
药效学主要研究怎么把细菌杀死，药代动力学主要集中在药物浓度的问题。药物口服以后，它是同时在发生代谢，同时在杀菌的。所以必须把这两个因素联合起来加以考虑，就是最近几年所提倡的抗菌药物药代动力学和药效学的一个联合研究的问题。（一）时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物
有些药物的杀菌浓度是需要很高的，而有些是不需要很高的。我们可以发现，第一是妥布霉素，是氨基糖苷类的；第二个是环丙沙星，喹诺酮类；第三是替卡西林，是青霉素或者β内酰胺类。它们的杀菌曲线不一样，前面两个随着给药浓度高，杀菌曲线越来越陡，说明杀菌越来越快；而第三个替卡西林，随着浓度增加抗菌的效果越强，但是从浅蓝色到深蓝色到粉红这条线基本上是重叠的，也就是说到这个时候再增加浓度是没有效的。因此，就是从这个研究我们就把抗菌药分成两大类，前面两个杀菌和浓度有关的叫浓度依赖性的抗菌药，而后面的跟浓度没有关系的抗菌药叫浓度非依赖性的抗菌药，或者叫做时间依赖性的抗菌药。（二）抗生素的PK/PD参数
由于抗菌行为，在体内的过程跟时间或者是跟浓度有关系，我们发现，不同的参数来反应的治疗效果是不一样的。对于浓度依赖性的药物，需要一个比较高的血药浓度，而对于浓度非依赖性的需要一个比较长的维持在一定浓度的时间，也就是T>MIC。药物浓度维持在最小浓度上的时间长短与治疗效果有关。目前，喹诺酮类药物取得比较好的治疗效果，它的一个重要参数是血药峰浓度或是体内药物浓度AUC，就是这张图蓝色的曲线和下面横轴构成的三角形，它代表药物在体内的量和时间的多少，叫AUC曲线下面积和MIC的比值和治疗效果的关系。100以上可以获得80%的治疗效果，100以下治疗效果就很差。这些药物除了喹诺酮类药物以外还有氨基苷类药物，还有包括阿奇霉素啊、四环素、万古霉素也是需要AUC和MIC的比值在100以上。这些药物可以采用每天的给药剂量，一次性的给予。就是说每天400mg，不需要分成200mg给，只需要给1次就可以，体内总量够了，治疗效果就够了。而浓度非依赖性的或者是时间依赖性的，治疗效果就必须有个参数叫做T>MSC。所谓T>MSC就是，进入体内以后，血药浓度要超过可以抑制细菌的MIC（最小抑菌浓度），这个时间越长越好，但是不可能100%的长。一般达什么情况比较好呢？现在研究看来，这个时间就是给药间隙的40%。比如说每天给药1次，那么40的话是9.6个小时，给药1次以后血药浓度应该维持在MIC以上应该接近10个小时，就可以取得治疗效果。太短比如说5个小时，4个小时就不行。这就回答了前面讲到的青霉素为什么要多次给予，不能每天给药1次的道理。这类药物呢包括青霉素、头孢菌素还有红霉素、克拉霉素等等。这种药物就要分次给予，静脉持续的滴注是最好的。而不要每天的药一次给予，治疗效果很差。举个简单的例子比如说现在是两个运动员，一个是跑百米的运动员，一个是跑长跑的运动员。浓度依赖性有点像那个百米运动员，他需要一个爆发力，像高浓度这种治疗效果；而时间依赖性的就有点像马拉松运动员，它需要耐力，要持续发挥效果，要坚持一段时间才能达到效果，这就是我们说的时间依赖性和浓度依赖性。
对于临床工作者，从药物效应动力学和药物代谢动力学两方面来掌握抗生素合理使用是非常关键的。在药效学方面我们关心抗生素的作用机制、细菌对药物的敏感性、抗菌谱特征、抗生素联合使用等；在药动学方面我们关心抗生素半衰期、抗生素的组织分布，生物利用度与临床疗效的关系等。对这些方面的学习和掌握目的是合理用药，保证患者用药安全。第四节 细菌耐药及应对措施
两千年以前，治疗感染性疾病时，只有求巫师、神汉、求上帝；一千年以前，选择草药来治疗疾病；一百年以前使用化学药物；一百年以后，细菌耐药，我们就没有化学药可治疗；一千年以后，可能只能回到用草药的时候；如果这种情况继续恶化，两千年后，将回到原始状态，求上帝，求巫师、求神汉。”——我们不希望这种状态真正出现，只要严格、合理地使用抗菌药物，命运掌握在我们自己的手里面。
本文重点介绍临床抗菌药物在使用过程中，给我们带来最大挑战的细菌耐药问题。由于抗菌药物的大量使用，耐药细菌出现。这是一个矛盾的两方面：如果正常、合理使用，耐药就出现的晚、慢；如果滥用抗菌物，细菌受到的压力更大，它出现的耐药能力就越大，出现耐药的机会就越高，耐药的强度也会强。这将导致临床可用药物越来越少，治疗愈加困难。
举例：耐甲氧西林的葡萄球菌被称为MRSA，其我国调查大约为60%；从国外耐药后导致的结果看，在美国，发生耐药菌感染和非耐药菌感染患者的死亡率分别为21%和8%；每个患者的治疗费分别为3万4千美元和3万1千5百美元。可见，由于抗菌药物的不合理使用，细菌耐药导致更多患者死亡及更多医药资源浪费。因此，必须要合理使用抗菌药物，减少耐药性的产生。一、抗菌药物预防性应用基本原则
在用药中，治疗性运用抗菌药物及预防用抗菌药物都要合理。在我国医院，抗菌药的患者使用率达70%多，使用最多的在外科，大约95%患者以上都需使用抗菌药物，其中大部分是预防性应用抗菌药。所以，做到预防性抗菌药的合理使用，会大幅度减少不合理使用抗菌药的比例，它包括内科与儿科预防用药和外科手术预防用药。
1.内科与儿科预防用药。
2004年卫生部颁布的指导原则中明确指出，对于内科和儿科的预防用药，相对比较严格。对于其应用范围具有以下相关规定：（1）预防特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。（2）预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。（3）患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者（如免疫缺陷者），预防用药应尽量不用或少用。（4）通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等。
2.外科手术预防用药。
外科的预防用药在我国较宽松，需要明确的是，它是预防手术切口的感染以及这个切口深在部位的感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染，并非预防手术以后所有发生的感染。关于预防用药的使用方法，规定：接受清洁手术者，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大（>1500ml），可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短（<2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。这是指导原则中唯一关于具体用药方法要求的描述，具有很积极的指导作用。
迄今为止，在研究中，有哪些已发现的抗生素耐药机制？我们有哪些措施可以用于应对抗生素耐药的出现？二、如何面对细菌耐药
针对细菌耐药，有以下应对及解决措施：首先，了解耐药情况、正确选用药物。第二，针对耐药菌，研发新型药物。第三，合理用药、延长药物使用寿命。第四，探讨用药策略、治疗耐药菌感染、避免耐药菌出现。以下进行详细讨论：
1.细菌耐药与抗菌药物选择。
例如，目前医院常见的细菌耐药有，肠杆菌科对头孢菌素、青霉素、喹诺酮耐药；铜绿假单胞菌对多种药物耐药；肺炎链球菌主要对大环内酯及青霉素耐药；葡萄球菌也表现出对大部分的抗菌药耐药，尤其对于头孢类药物相对比较敏感。另有一些抗菌药物对某些细菌是不敏感的，如大环内酯对阴性菌无效；部分喹诺酮药物对葡萄球菌无效；青霉素类药物可能对铜绿假单胞、绿脓杆菌无效。这里应该注意区分形成耐药和不敏感这两个概念。关于耐药的机制，它的生化基础包括：抗生素被代谢为无活性物质，如β-内酰胺酶、乙酰化酶等；抗生素靶位改变，如MRSA；细菌对抗生素通透性改变；主动外排；细菌代谢途径改变，等等。
2.针对耐药菌，研发新型药物。
但这并不十分现实。首先，抗菌药物是一种自然资源，限量供应。不断开发新药比较困难。第二，在极小的细菌上找到新的有效的抗菌靶位是不容易的。美国从1991-1999年间，抗菌药的新化合物NME以及新药物的申请量IND，可知，新的分子或新的药物呈逐年下降趋势。另外销量有限，使用寿命有限造成企业开发动力缺乏，综合导致新型抗菌药的研发活力有限。因此，合理使用依然是延长药物寿命的有效办法。
3.合理用药、延长药物使用寿命。
目前，国外已有各种各样的方式，例如，美国CDC或一些健康教育机构教育医生以及患者、儿童、家长合理使用抗菌药。但在我国，此方面措施相对缺乏，甚至医生对抗菌药合理使用的了解也不够，这是我们需要进一步加强的工作。
4.探讨新策略。
细菌耐药还可以探讨一些新的治疗策略，筛选一些更有作用的药物及治疗策略。针对越来越严重的全球范围的抗生素耐药问题，结合相关的研究报道，我们可以采取哪些措施防止或解决耐药的出现？其原理何在？三、抗菌药物使用指导
1.抗感染指南。
对于如何使用抗感染药物，整体的策略为：医生根据推荐的抗感染指南用药，这一指南是经过新的循证医学证据进行修改所得的，具有实践的指导意义。英国曾进行过一个抗感染指南推广方式对临床医师影响的观察。该实验目的为研究指南的不同推广方式的效果，研究对象为社区医师（192名医师，66个执业地点），采用分层随机分组的方法以减少不同组间差别。研究对象分为三组：对照组——不介绍指南；被动组——分发指南，1月内以会议讲解方式介绍指南；主动组——分发指南，3月内以讨论、分析、参观等方式介绍指南。研究方法为推荐指南前3月对用药情况、对指南的认识等内容问卷调查，之后12月复查。研究结果，临床发现，只有主动干预，即分发指南，并加以讨论、分析、参观等方式学习应用指南的医生，对于指南的遵从越来越高；而对照组和被动组的情况，效果不理想。因此，临床上，在指南的指导下，加以药师、抗感染病专家与医生的讨论，才能提升对抗菌药物的合理使用。
2.抗菌药物限制使用。
除发放指南外，医院也可采取抗菌药物限制使用措施。国外相关研究经验：当细菌对某抗菌药耐药以后，对这一药物限制使用一段时间后，细菌会恢复对该药物的敏感性。例如，卫生部关于进一步加强抗菌药物的临床应用管理规定，第四条关于抗菌药物预警。当抗菌药物对某种细菌的敏感度降到一定程度时，应该采取限制使用、暂停使用或不作为经验用药推荐等不同措施。表4 抗生素限制使用对耐药菌感染效果的实例表5 头孢菌素用量变化
同时，研究也显示：耐药的肺炎克雷伯菌减少。但由于碳青霉烯类抗菌药亚胺培南的大量使用，耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌增加，可知用亚胺培南替代头孢菌素来控制肺炎克雷伯菌，并非最理想的办法。
3.抗菌药物循环使用
第三种指导方法为抗菌药物循环使用，即将抗菌药分成多组，分别在不同的时间段循环使用，使细菌在一定时间内不接触某个抗菌药，从而抑制耐药的产生。采取这种循环使用的方法，其原因在于抗生素使用的怪圈：某种抗菌药物使用一段时间后，细菌会耐药，从而导致该种药物无效。若将抗菌药物分成很多组，不同组药物的耐药时期不相重叠，循环使用可以将总体耐药控制在一个相对比较低的范围。但实际情况还需在具体情况下进行研究。
以下为一个抗生素轮换对ICU患者感染影响的研究。
研究地点：大学附属医院外科ICU，研究时间：1997—1999，感染定义：按CDC标准，如肺炎、导管感染、UTI等，耐药菌定义：MRS、VRE、耐氨基糖苷类、头孢菌素、炭青霉烯类革兰阴性菌，观察变量：一般情况、医疗情况、感染情况、药物应用、预后、结果、费用等近100项。
抗生素使用：见下表：表6 抗生素，转换对ICU患者使用情况
该研究结论为：在ICU中实行每一季度的抗生素轮替使用，可以明显减少感染、耐药菌感染发生，降低感染病死率，不增加医疗费用。因此在小单元的ICU中，这是一个非常有效的办法。
4.其他方法。
除去以上方法外，合理用药还可通过我医院的网络系统，进行专家、处方管理、电子化处方进行抗菌药合理使用的管理等。如1998年新英格兰医学杂志展示的计算机专家抗生素处方管理系统，它的信息系统包括下表中的各项内容，并且可根据这些信息推茬某药物如何使用，这就是我们所说的抗菌药物使用的管理办法之一。
计算机专家抗生素处方管理系统内容：（1）各种抗生素处方资料。（2）近5年抗生素敏感性资料。（3）近5年感染性疾病情况。（4）门诊病人治疗模式。（5）抗生素成本资料。（6）影像、病理与实验室检查资料评价。（7）替代治疗选择。（8）患者药物过敏情况。（9）对实验室检查结果的提示、建议、解释与警示。（10）药物禁忌证。（11）给药剂量、途径、疗程。（12）药物相互作用。（13）药物对实验室检查的影响。（14）药物与食物相互作用。（15）治疗疏漏。（16）用药指引。（17）药代动力学参考。
此外，医院中应成立药事委员会，下属设立由感染科医师、外科医师、感染控制人员、药师、微生物人员、护士、管理人员等组成的抗菌药物委员会，制定、修订抗生素应用指南，进行抗生素应用教育、抗生素应用检查、医院抗生素药物准备，制定医院抗生素政策，组织抗生素制药公司交流，并对抗菌药物进行分类管理。临床微生物相关人员也应参与指导医生用药，如：进行常规医疗服务目的的微生物与药敏工作，开展医院细菌耐药监测，参加医院抗生素委员会，参与对特殊耐药菌的关注，协助临床医师工作等。
目前，感染治疗仍依赖于抗生素，但抗生素耐药（AMR）已经成为一个全球性的问题，面对全球越来越严重的这一形势，迫切需要强调其合理应用。本文针对抗菌药物预防性应用基本原则、应对抗生素耐药基本方法等内容对该领域的相关问题进行了介绍和讨论，重点提出了几点防止耐药产生的抗生素合理使用方法指导及建议，以助于广大医疗工作者的实践应用。第三章 风湿病及痛风的合理用药第一节 皮质激素在风湿病的广泛应用
激素应用不当会产生很多副作用，因此，激素应用应有严格的原则，糖皮质激素应用有哪些原则？一、糖皮质激素总论（一）糖皮质激素应用的原则
糖皮质激素（GCS）的应用要掌握以下几个原则：第一，注意禁忌证；第二，适当的给药方法；第三，适当的疗程；第四，合理的给药时间；第五，合理的种类；第六，合理的剂量。
1.皮质激素的禁忌证，禁忌证分绝对禁忌证和相对禁忌证，绝对禁忌证包括既往病史中或已有对激素治疗严重过敏反应和全身性真菌感染，相对禁忌证包括糖尿病、高血压、结核、银屑病、精神病史等。
解析：糖皮质激素应用要掌握的第一条原则为注意禁忌证。禁忌证分绝对禁忌证和相对禁忌证，绝对禁忌证包括既往病史中或已有对激素治疗严重过敏反应和全身性真菌感染，相对禁忌证包括糖尿病、高血压、结核、银屑病、精神病史等。
2.适当的给药方法。
给药方法有静脉给药、关节腔注射、封闭疗法（腱鞘炎，腱鞘囊肿）、肌肉注射和口服注射，不同的给药途径可以在不同情况下应用。
关节内注射的安全剂量取决于关节大小，要控制注射液的容积，避免关节囊周围的过度膨胀，表1是关节用药物的容量。表1 关节用药物的容量
除考虑容积还要考虑剂量，跟腱腱鞘建议使用短效、中效、溶解性更强的糖皮质激素，以避免软组织萎缩、跟腱断裂，炎性关节腔多采用最长效的糖皮质激素。表2为注射部位和相当于泼尼松龙（强的松龙）剂量（mg）。表2 注射部位和相当于泼尼松龙（强的松龙）剂量（mg）表3 为糖皮质激素的疗程和减量图1 血浆中糖皮质激素浓度对比
大剂量冲击疗法用于抢救危重病人，如狼疮危象，要掌握3Ls原则：①不要太晚使用；②剂量不要太低；③时限不要太长。用法：剂量为500～1000mg，放250～500ml液中，2～4小时内滴入，每天1次，连续3～5天为1个疗程，疗程间隔期5～30天。
图1的纵坐标是血浆中糖皮质激素的浓度，横坐标是时间，泼尼松龙（强的松龙）1000mg冲击治疗，药物浓度很快上升，然后是逐渐下降，冲击剂量很快达到剂量，然后缓慢下降。
甲强龙冲击治疗的益处有：可使临床治疗快速起效；成功用于对常规激素治疗无反应的患者；令人满意的免疫抑制作用；患者耐受性好，副作用少。
短程疗法适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重器质性损害的病例，如结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎等。疗程约为1个月。
中程疗法适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器官受累的疾病，如急性风湿热等。疗程不超过2～3个月。
长程疗法，适用于反复发作累及多种器官的慢性病，如SLE、RA等。疗程需半年至1年或更久。在长疗程中药物剂量大小主要根据病情的轻重决定，治疗时间以病情得到控制为准。使用GCS剂量大而疗程又长（超过1年）的病例，当从维持量减至接近零时，要持慎重态度。最好每1～2月减量1次，每次减量1mg，可使肾上腺皮质素机能逐步恢复，特别是未采用隔晨或每晨服药法者，更应逐渐减量。
4.合理的给药时间。
给药的时间不同，作用也不同，所以要采取合理的给药时间。常用糖皮质激素生理分泌的昼夜变化规律和给药的时间，从图2可以看到，黑色的代表自然分泌，圆圈的是给药后受到影响的分泌，如果8点给药，受到影响到第二天8点即可以逐渐恢复正常。给药方法：早晨一次服；隔日服；必要时每日分次服。服药4小时后，血浆IL-6、CRP明显下降。临床改善峰值在6～8小时后。凌晨给药是否可更好改善临床症状、减少药量，有待进一步观察。
5.合理的药物种类。
糖皮质激素的基本结构及变异：
不同的糖皮质激素作用不同，如果C6加上甲基亲脂性升高，快速到达作用靶位，另外提高组织渗透，靶器官浓度高，迅速起效、增加抗炎活性；C1=C2双键结构糖皮质激素作用增强，盐皮质激素作用减弱，加强抗炎活性；C11位羟基化才具有抗炎作用，若为酮基则需在肝脏内转化，肝功能不全时则不能转化，C11位羟基化无需经肝脏转化直接起效；C9位氟化，提高抗炎活性和对HPA轴的抑制，对肌肉毒性增强，同时增加疗效和副作用。另外，糖皮质激素的血浆半衰期对HPA抑制作用不同（表4）。根据作用不同，选择的药物疗效也不同，不同药物半衰期和抗炎能力均不同，不同糖皮质激素对HPA影响不同，早晨8点给予单剂甲泼尼龙监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现甲泼尼龙使用后当天对人体的正常分泌影响很小，在用药后24小时完全恢复正常。表4 常用糖皮质激素药动学特性续表表5 糖皮质激素类药物的比较
如果早晨8点给予单剂地塞米松，监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天显著减少人体正常皮质醇的分泌（基本不分泌）并一直持续48小时之久。
6.合理的剂量。表6 关于糖皮质激素剂量的规定
不同剂量应该在不同情况下应用（表7），大于等于7.5mg时，大部分是用于多种风湿病的维持治疗，通过糖皮质激素结合糖皮质受体起作用；在小于7.5mg时对受体的占用比较小（<50%）；7.5～30mg用于慢性风湿病的初始治疗，如类风湿关节炎，在30mg时对糖皮质激素受体逐渐增多；30～100mg时用于对亚临床型风湿性疾病的初始治疗，对糖皮质激素受体逐渐增多，到了100mg急性加剧或有生命危险的风湿性疾病的初始治疗，此时对受体的占用基本上饱和；≥250mg危重或有生命危险的风湿性疾病的治疗，对受体占用基本上饱和，此时增加剂量基因效应不会增加，但非基因激素会增加，主要作用糖皮质激素细胞膜的受体，或者糖皮质激素和细胞膜的物理化学变化，增加附加的效应。剂量小时主要通过基因效应发挥作用，剂量大时主要通过非基因效应发挥作用，在剂量大时总的作用增大。表7 不同剂量糖皮质激素的临床应用（二）糖皮质激素的药代动力学
1.正常生命情况下的药代动力学。
糖皮质激素口服、注射均易吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。生理性氢化可的松的血浆浓度为5～25μg，约有80%与皮质激素转运蛋白结合，10%与白蛋白结合，10%呈游离状态。主要在肝中代谢，先羟基化，再与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。经粪便和胆汁排泄较少。
2.特殊情况下GCS的药代动力学。
肝脏疾病可影响泼尼松（强的松）向泼尼松龙（强的松龙）的转化，但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓度增加。在慢性肾功能不全病人中浓度增加。老年肝脏和肾脏对GCS的清除与年龄成反比，年龄越大清除越慢。甲状腺功能亢进：由于吸收减少，肝清除增加，结合的和游离泼尼松龙（强的松龙）浓度均减少。如果病人有甲状腺功能亢进，在相同剂量下，皮质醇的作用会减弱。妊娠和哺乳：胎盘可把泼尼松龙（强的松龙）转化为无活性的泼尼松（强的松），母体血与脐带血泼尼松龙（强的松龙）浓度之比为10：1；地塞米松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。如果妇女在怀孕时狼疮复发，可以用泼尼松（强的松）和泼尼松龙（强的松龙）治疗母体疾病。但是如果母亲是红斑狼疮患者，有高中度的抗SSA抗体，很可能影响胎儿的心脏传导，如果胎儿出现心脏传导阻滞，可以用地塞米松治疗。泼尼松（强的松）和泼尼松龙（强的松龙）在乳汁中的浓度较低，不到新生儿内源性皮质醇的1/10，所以一般情况下，特别是在低于20mg时，哺乳母亲可以服用。
药物的应用一般存在副作用，糖皮质激素的哪些副作用？如何预防？（三）糖皮质激素治疗的副作用
1.副作用，糖皮质激素可以引起哭相面容、水牛背、高血压、糖尿病等。治疗早期的副作用通常不可避免，包括精神与中枢神经系统的紊乱：症状可表现为失眠、欣快、激动、幻觉、精神紊乱等，偶有精神失常与诱发儿童惊厥。食欲或（和）体重增加。另外在有危险因素或并用其他药物时，下列副作用出现频率增加：痤疮、糖尿病、高血压、溃疡病。持续应用超生理剂量治疗时，可以出现柯兴氏面容，表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。与原发性cushing综合征临床表现基本相同，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高的表现较轻。右边3张图是糖皮质激素治疗的副作用，上图表现为脂肪推挤，腹部增大；中间的图是水牛背、汗毛增重、增多、皮质激素治疗的一些副作用还有抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴：GCS通过对HPA轴的负反馈抑制使ACTH与皮质醇的分泌减少，当患者用小剂量激素维持治疗时，如遇应激（如严重感染、创伤、外科手术），需要补充GCS，否则会发生肾上腺危象，表现为低钠、高钾、低血糖、嗜酸细胞增多、高血压、恶心、呕吐、腹泻、精神紊乱，重者循环衰竭甚至死亡。停药太快也会出现类似情况。PHA轴的抑制与用药时间、剂量、方法有关。泼尼松龙（强的松龙）25mg，Bid，5天可出现抑制；低剂量，每日一次给药抑制出现较慢。停药后PHA轴功能恢复与用药时间成正比，长期用药者功能恢复可长达一年。其他副作用包括伤口愈合迟缓、皮肤萎缩。GCS抑制成纤维细胞增生和肉芽组织的形成，增加肌肉、皮肤中蛋白质的分解，从而抑制伤口愈合，使皮肤变薄、皮下组织萎缩，出现紫纹、紫癜与瘀斑。对肌肉副作用有急性肌病。短期应用大剂量GCS时，偶可见急性肌病，病理学表现为横纹肌溶解、肌酸激酶明显增高以及局灶性或弥漫性肌纤维坏死；主要临床症状为弥漫性肌肉无力，若累及呼吸肌可延长脱离机械通气的时间；恢复较缓慢，临床恢复后肌电图改变仍可持续6个月。另外，长期口服GCS后出现近端肌肉无力，一般见于服用超过1个月，症状从轻度肌肉无力到上、下肢不能抬起。实验室发现LDH轻度升高，肌肉无力前几天尿肌酸排出量增加，但无肌球蛋白尿与横纹肌溶解。肌肉活检显示选择性Ⅱb型肌纤维萎缩。由于含氟GCS（包括地塞米松，倍他米松等）和肌浆蛋白质结合较强，故肌肉损害也大。如遇上述情况，GCS应该逐渐减量和停用。停药后肌肉无力的恢复缓慢，需要几周到几个月。GCS有强大的免疫抑制作用，长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，而且其抗炎作用易掩盖感染症状，造成漏诊。例如可使原来静止的结核病灶活化，或引起葡萄球菌、G-杆菌、真菌、疱疹等感染，甚至使体内一些条件致病菌大量繁殖而致病。还有些可能与糖皮质激素累积用量有关的迟发、隐袭性副作用。GCS抑制成骨细胞，减少骨中胶原合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不能沉着，导致骨质疏松与骨量减少。使骨折的风险增加，严重者可发生椎骨压缩性骨折、自发性骨折、骨无菌性坏死。另外，还可以引起动脉硬化、白内障、脂肪肝、生长迟缓、皮肤萎缩等。还有些少见的不可预测的副作用，如青光眼、胰腺炎、假性脑瘤、精神病、类固醇撤药综合征。类固醇撤药综合征不是由于下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制所致，主要表现为疲乏、关节痛、肌肉痛，偶有发热，病人长期使用1/4或者更少的激素，但是只要少用1天即感觉浑身不舒服，无力、疲乏等。
2.糖皮质激素副作用的防治。（1）糖皮质激素副作用的预防措施。
第一是恰当选择适应证。当用则用，不当用不要用，不要乱用；第二，选择合适的药物、正确的给药方式和疗程。第三，要尽可能用小剂量，短疗程。一般情况下选用短效，如过敏，短期给药愈后即撤药。疾病急性期，经过诱导缓解了，即用维持期，不能开始一直用缓解用药。第四，使用前要取得血糖、血压、骨密度、胃肠情况的基线值，使用中定期检测，发现问题及时解决。第五，饮食方面注意少吃甜食，吃清淡食物，增加富钙饮食如牛奶及奶酪，每天补充适量的维生素如维生素D、K、B及B。第六，鼓励病人改变生活方式，戒烟，612减少饮酒，参加适量运动。第七，如有可能，采用隔日给药法。（2）骨质疏松的预防和治疗。
现在认为长期应用小量的激素可以引起骨质疏松，正常情况下：骨密度（BMD）在-1.0SD以内，骨量减少为骨密度低于同性别骨量峰值-1～-2.5SD，骨质疏松症表现为：骨密度低于同性别骨量峰值-2.5SD。GC引起的骨质疏松症的用药预防：骨质疏松症的预防要遵循下列三个原则：第一是要应用最小有效剂量的激素，首先选择短效者；第二，根据病情，尽量缩短疗程；第三，改变用药的方式，可以采用关节腔注射、吸入、外敷和关节腔注射等。饮食防治措施预防措施有：要进食含钙多的食品，补充钙剂日≥500mg；进食低盐和适量蛋白质饮食；要有适量活动。GC引起骨质疏松症的治疗：在开始应用糖皮质激素时，重视预防骨量丢失。应用糖皮质激素过程中，治疗骨量丢失（BMD<-1.5SD）加强治疗。另外病人要防止跌倒，预防骨折。如果一旦有了骨折要积极治疗，根据统计，中国人钙摄入量较低，为400mg/d。不同人群每日摄入的适宜钙量为：绝经前妇女1000mg/d；绝经后妇女1000～1500mg/d；常年男子1000mg/d；中老年男子1000～1500mg/d。各种钙剂中，无机钙有碳酸钙（常用）、氯化钙、氧化钙、氢氧化钙；有机酸钙：葡萄糖酸钙、乳酸钙等。无机钙和有机酸钙吸收率比较低，容易刺激肠胃，易引起腹泻、便秘、腹胀等不良反应。有机钙吸收率大于90%，不消耗胃酸，对肠胃无刺激，胃肠道内溶解度高，无毒副作用。GC引起骨质疏松症在药物治疗方面可以服用阿仑膦酸钠70mg/周，服用适量维生素D及其衍生物，如阿法骨化醇胶囊，口服0.25～1μg/d；骨化三醇，口服0.25μg/d。如果骨质疏松已经发生，且骨痛明显时，加用降钙素，常用的制剂有益钙宁、降钙素（密钙息）。通常10mg或100IU肌注1～2次/周。应用降钙素时，应注意补充钙剂。（3）对应激情况的处理。
维持治疗过程中如遇应激情况，可根据不同情况适当加量。轻度应激（如拔牙），可按原量加倍；中度应激（如局部麻手术），可每日加用泼尼松20mg；重度应激皮质醇的生理分泌量为75～150mg/d，术后24～48小时恢复正常，所以术前给予氢化可的松100mg，此后每6小时1次，持续72小时足够。所以应用糖皮质激素在病理情况下，可以术前给予氢化可的松100mg维持6小时1次，持续72小时。（4）药物的相互作用。
皮质激素与非甾体类抗炎药（NSAIDs）共用可增加胃肠道溃疡的发生率或严重度。与免疫抑制剂合用，可增加感染的危险性。因可使血糖升高，应适当调整降糖药剂量。与抗胆碱能药（如阿托品）长期合用，可致眼压增高。与排钾利尿药合用，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿作用。与强心苷合用，有增加与低钾血症有关的心律失常或洋地黄中毒的可能。与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症。长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。
糖皮质激素，尤其是泼尼松龙（强的松龙）可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄，降低异烟肼的血药浓度和疗效。糖皮质激素可促进美西律在体内代谢，降低血药浓度。与生长激素合用，可抑制后者的促生长作用。与蛋白质同化激素合用，可增加水肿的发生率，使痤疮加重。苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、麻黄碱、甲状腺激素和利福平可促进皮质激素类药物的代谢，从而降低其疗效。含雌激素的避孕药可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应，但激素替代疗法对泼尼松龙（强的松龙）的药物动力学无明显影响，与制酸药合用，可减少泼尼松（强的松）或地塞米松的吸收。三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。二、糖皮质激素类风湿病中的应用
糖皮质激素在类风湿病的治疗中占有一席之地，它用于治疗哪些类风湿病的治疗？
糖皮质激素类风湿病中的应用包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、成人斯蒂尔病、多发性肌炎和皮肌炎、大动脉炎、颞动脉炎、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、显微镜下多动脉炎、Churg-Strauss综合征等。（一）系统性红斑狼疮（SLE）
医生应建立一个标准，界定何谓有效、何时应显效。标准应包括临床症状和能很好评定该临床症状的实验室参数：肾炎病人的Cr、BUN、C、抗DNA抗体和尿蛋白应在7～10周内好转，个别病人临床症状好转不一定伴C和抗体改善；溶血性贫血和血小板减少常在用药后5～15天改善；CNS狼疮如急性精神紊乱、严重头疼和弥散性脱髓鞘综合征在几天内改善，其他表现如精神病、运动障碍和认知障碍需几周才能改善。如在规定时间内未达到预期效果。应考虑修正或改变治疗策略。
1.各种狼疮症状对激素的反应。
各种狼疮症状对激素的反应不同。对大量激素有反应的重症狼疮的表现有：血管炎、严重皮炎、多关节炎、多浆膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎、心肌炎、狼疮肺炎、增殖型肾小球肾炎、溶血性贫血、血小板减少、弥散性中枢神经系统综合征、急性精神紊乱、脱髓鞘综合征、顽固性头疼、严重认知障碍、脊髓病、周围神经病、狼疮危象、高热和衰竭。对大量激素无反应的重症狼疮的表现：血栓形成——包含卒中；肾小球肾炎瘢痕形成的终末端肾脏病、单纯膜型肾小球肾炎；顽固性血小板减少或溶血性贫血易出现在少数病人中，可考虑脾切除、细胞毒药物、达那唑和环孢酶素治疗；和狼疮无关的精神病。
2.狼疮的治疗。
通常早晨一次口服，如病情无改善，可将每日泼尼松（强的松）量分2～3次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累，乃至出现狼疮危象者，可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗。狼疮脑病的治疗可以用甲氨碟呤（MTX）和地塞米松鞘内注射，适应证：①无颅内感染；②有颅外感染不易控制而不宜使用大剂量激素的狼疮脑病患者，用法为MTX10～20mg+地塞米松10～20mg，用生理盐水3ml溶解稀释缓慢注射，每次间隔7天，不超过3次。对脑水肿的治疗可以改变糖皮质激素剂型，用地塞米松代替甲基泼尼松龙冲击（可能对缓解脑水肿作用较强）。
3.糖皮质激素的减量。
皮质激素在治疗狼疮时减量应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：①维持量已减至正常基础需要量，经过长期观察，病变已稳定不再活动者；②因治疗效果差，不宜再用激素，应改药者；③因严重毒副作用或并发症，难以继续用药者；④出现机会菌感染且不能控制等。
在狼疮的急性期，大剂量GCS（60～80mg/d）有时可挽救生命，但应用2～3个月后肯定会出现副作用。为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1～2周，重症病人一般需4～6周。初期可每两周减10%，一般在6～10周内减为30mg/d以下。此后每周减2.5mg；在10～15mg/d以下时，每2～4周减1mg；在10mg/d以下时，每月减1mg。如果病情允许，维持量的激素尽量小于泼尼松10mg/d。如估计减量困难，应及早加用免疫抑制剂。（二）类风湿关节炎
糖皮质激素在类风湿关节炎的现代治疗策略（目标治疗）中占有一席之地。它应与DMARDs联合应用。
糖皮质激素在早期类风湿关节炎治疗的头2年有改善病情的作用。如果口服激素治疗类风湿关节炎时，应选用半衰期短的激素，如泼尼松（强的松）或泼尼松龙（强的松龙），最好每日1次给药。在DMARDs开始治疗和显效之间，大中剂量的糖皮质激素可起到很好的过渡作用。当需要用口服糖皮质激素控制已确诊的类风湿关节炎时，长期治疗剂量不应超过0.1mg/（kg·d），如此剂量不能充分控制症状，应重新考虑DMARD治疗方案。当用口服糖皮质激素治疗类风湿关节炎复发时，剂量不应超过0.5mg/（kg·d），持续1～2周，继而迅速减量。如果治疗失败或再次复发，应改变DMARD治疗方案。对难治性RA、伴有危及生命的血管炎或其他严重关节外表现者，可用甲基泼尼松龙（甲基强的松龙）冲击治疗。类风湿关节炎完全缓解后，停用糖皮质激素是要达到的主要目标。（三）成人斯蒂尔病
NSAIDs对20%～25%的病人有效，其余2/3的病人需加用糖皮质激素。常用剂量是0.5～1mg/（kg·d）。需要大剂量[≥1mg/（kg·d）]糖皮质激素时可用冲击疗法。糖皮质激素可很快控制症状，激素减量时易出现病情反复。总疗程不宜少于3～6个月。（四）对风湿性多肌痛
非甾体类抗炎药可改善症状，但不能抑制血管炎，如2～4日内疗效不著可予泼尼松（强的松）5～20mg/d。当强的松剂量高于15mg/d时，症状控制后即可每周减量5mg。低于15mg/d时减量速度宜慢，一般每月减2.5mg。维持量在2.5～7.5mg/d，通常维持6～12个月。如无任何临床症状且血沉、CRP正常，可试停药。（五）多发性肌炎和皮肌炎
在多发性肌炎和皮肌炎治疗中，应首选糖皮质激素，早用、足量、渐减、长疗程使用激素：泼尼松（强的松）1.5～2mg/（kg·d），对严重病例或有肌肉外表现者可用甲基泼尼松龙（甲基强的松龙）冲击治疗，0.5～1g/（次·d），连用3天，此后改用口服强的松2～3个月。根据症状、化验（CPK）渐减至5mg／d。维持治疗1～2年。（六）韦格纳肉芽肿
首选环磷酰胺和激素联合治疗。无论环磷酰胺还是激素，减量的速度都应个体化。治疗过程中，应密切观察外周血象。为了减少药物的毒副作用，近年来有不少新的方法被采用，包括应用环磷酰胺冲击、环孢霉素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、增效磺胺、免疫球蛋白静脉治疗等。一般开始口服CTX[2mg/（kg·d）]加大剂量泼尼松（强的松）[1mg/（kg·d）]。急性症状消失后（一般需要1个月），泼尼松（强的松）可逐渐减量直到完全停止。但环磷酰胺在临床症状完全缓解后至少应维持1年，然后开始减量，一般2～3个月减25mg直至停药。对于某些患者，为了维持缓解，防止复发，可能一直都需要低剂量的环磷酰胺治疗。（七）显微镜下多动脉炎
激素：开始一般用泼尼松（强的松）1mg/（kg·d）口服。必要时可用甲基泼尼松龙（甲基强的松龙）静脉冲击治疗。当临床及实验室参数得到改善后（一般需4～8周）可开始减量。建议小量维持治疗2年。
其他的治疗：对激素治疗反应差者应加用CTX。亦可用IVIg，血浆交换及单克隆抗体如抗T细胞抗体等治疗。（八）CSS综合征
初治可用大剂量皮质激素[如泼尼松（强的松）1mg/（kg·d）]，对严重的系统性血管炎可用甲基泼尼松龙（甲基强的松龙）冲击治疗。1个月左右可逐渐减量。严重病例可加用环磷酰胺。疗程为1年左右。对常规治疗反应不佳者可试用血浆交换。
糖皮质激素的应用原则有：注意禁忌证、适当的给药方法、适当的疗程、合理的给药时间、合理的种类和合理的剂量；其可引起精神与中枢神经系统的紊乱、柯兴氏面容、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫抑制作用等副作用；糖皮质激素在风湿病的治疗中有广泛应用，应用时应建立标准，以界定有效、显效的标准，标准应包括临床症状和能很好评定该临床症状的实验室参数。第二节 类风湿关节炎药物治疗
类风湿关节炎会导致关节明显畸形，严重影响患者的生活质量，但有关类风湿关节炎的药物种类繁多，如何合理用药，控制病情，减少致畸的严重性，避免较大的副作用，这是医务工作者一直以来关心的话题。针对这些内容，系统清晰地阐述各类药物的用药方法。一、类风湿关节炎（RA）的概述（一）定义
RA是一种以慢性、破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。（二）特征
滑膜关节（骨，软骨及韧带）进行性破坏，导致关节功能的丧失，生活质量的下降及寿命的缩短。全球发病率约为1%，中国为0.35%～0.4%（500万），多见于女性；发病年龄高峰为45～65岁。（三）临床表现
1.一般症状：乏力，发热，食欲下降。
2.典型表现：①关节肿胀，疼痛，晨僵和活动受限；②急性或慢性发作；③单关节，少关节或多关节；④常呈对称性出现；⑤可累及所有活动关节，但以PIP、MCP、W、E、K常见；⑥可合并脏器损害（关节外表现）。（四）RA的治疗
1.药物：非甾类消炎药；DMARDs；糖皮质激素；中药。
2.手术。
3.功能锻炼，理疗。二、RA的药物治疗
常用药物包括：①非甾类消炎药。②DMARDs：a.传统制剂；b.生物制剂。③糖皮质激素。④中药：雷公藤，帕夫林。（一）非甾类消炎药（Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）
RA的治疗药物品种繁多，每种药物的药物机制是什么？适应证有哪些？又有哪些副作用呢？如果联合用药需要注意些什么方面？
1.NSAIDs在RA治疗中作用。
①通过抑制前列腺素的合成达到抗炎作用；②缓解关节肿胀，止疼，退热；③不能阻止疾病的进展。
2.NSAIDs的分类。（1）水杨酸类：阿司匹林。（2）苯丙酸类：布洛芬，萘普生。（3）苯乙酸类：双氯芬酸。（4）吲哚类：吲哚美辛（消炎痛），舒林酸。（5）昔康类：炎痛昔康，美洛昔康。（6）吡唑痛类：保泰松。（7）灭酸类：氟芬那酸。（8）环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：塞来昔布。
3.甾体与非甾体的作用机制。
前列腺素分为很多的亚型，不同的亚型，它有不同的生理作用，而且它也有一些病理作用。
4.COX概念。（1）COX-1：要素酶，管家酶；维持胃肠道、肾、血小板、巨噬细胞分化等正常生理功能。（2）COX-2：诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高，从而导致急性炎症：血管改变，组织损伤；慢性炎症：血管形成，MMP酶释放，细胞增殖。IL-1，TNF可使COX-2活性升高，糖皮质激素和IL-4可使COX-2活性降低。
5.NSAIDs再分类（依据COX）。（1）特异性COX-1抑制剂：阿司匹林。（2）非选择性NSAIDs：芬必得，双氯芬酸（扶他林），吲哚美辛（消炎痛），奈普生。（3）选择性COX-2抑制剂：美洛昔康，乐松。（4）特异性COX-2抑制剂：塞来昔布。
6.COX理论的再认识。
COX-1和COX-2同时存在于类风湿关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。COX-2具有生理作用：（1）COX-2具有促进组织修复作用：①鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2mRNA；②特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合；③人与动物肾生来表达COX-1和-2；④新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2并参与肾发育。（2）COX-2表达具有细胞保护功能：①梗死心肌的内皮和心肌细胞；②扩张心肌病纤维化的心肌细胞；③内皮细胞中防护血管损伤；④敲除COX-2的鼠发生心肌纤维化。
7.COX的功能再分类见表8。表8 COX的功能再分类
不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离。
8.NSAIDs的副作用。
①上消化道反应（溃疡在30%左右）；②肝脏毒性；③肾脏损害（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；④血液系统损害；⑤变态反应；⑥神经系统损害；⑦其他。
9.NSAIDs注意事项。（1）有止痛，抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。（2）种类剂量个体化，老年人选用半衰期短的药物。（3）选用一种药，渐加量。在足量2～3周后无效可换另一种，有效后减量。（4）不推荐两种NSAIDs同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。（5）NSAIDs不应和糖皮质激素合用。（6）有胃肠道高危险因素存在时，可加用预防溃疡病的药物。（7）有肾危险因素存在时，应减量和避免使用。（8）注意与其他药物的相互作用：阿替洛尔（氨酰心安）可减低NSAIDs效应；应用抗凝剂，避免服用阿司匹林（乙酰水杨酸）；与洋地黄合用，注意防止洋地黄中毒。（9）NSAIDs不能根治炎症。（二）疾病缓解抗风湿药——DMARDs（diseasemodifyanti-rheumatismdrugs）
1.DMARDs分类。
DMARDs根据疗效的不同和它的结构可以分为三大类：第一类，为免疫抑制剂。第二类，为慢作用药。第三类，也就是最近新兴的药物，称为生物制剂。免疫抑制剂又可以根据不同的特性分为细胞毒和非细胞毒，其中细胞毒主要有MTX，CTX，AZA。非细胞毒主要有CsA，来氟米特。慢作用药也就是常说的起效比较慢，要3～6个月才能起效，它的药物主要有HCQ，SSZ，青霉胺，金制剂。
2.甲氨蝶呤（MTX），MTX是治疗RA的首选药物，是联合用药的基础。（1）MTX治疗RA的机制：
①二氢叶酸还原酶的抑制剂，抑制DNA和RNA的合成，抑制细胞增殖和复制，达到细胞毒效应。②抑制淋巴细胞的增殖。③减少抗体的产生。④抗炎作用。⑤抗血管新生作用。（2）给药方法分为口服、静脉、肌肉注射及局部给药（关节腔）。小剂量脉冲疗法：甲氨蝶呤7.5～25mg，每周1次。按照2011-EULAR：MTX起始10～15mg/周，可用到20～30mg/周；联合用药中，MTX为“锚定”药物；术中使用安全；妊娠前停用3个月；长期维持减至安全剂量（小于15mg/周）。（3）MTX的常见毒副作用。
①恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻等胃肠道症状。②肝毒性：总量超过1500mg后，千分之一的人可出现肝纤维化。③骨髓抑制：甲氨蝶呤敏感的患者或肾功能不全者。④药物性间质性肺炎。⑤肾毒性。（4）如何减少MTX副作用。
小剂量起用；切记交代清楚用药方法；前期每两周监测肝肾功及血常规。而关于合用叶酸不是常规用法，MTX后24h给药：叶酸5mg。
3.来氟米特（LEF），LEF是第一个FDA注册用于治疗RA的药物，适应证：RA、狼疮性肾炎（中国），与MTX同样，是治疗RA的基础药物。（1）来氟米特的作用机制。
①过抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制细胞内的DNA和RNA的合成。②抑制T细胞的合成和增殖。③抑制B细胞的增殖，减少抗体的产生和分泌。④抗炎作用。（2）LEF用法，20mg/d，顿服。而狼疮性肾炎：采用30～40mg/d；联合用药时可减量使用。（3）LEF副作用，①腹泻；②肝酶升高；③脱发；④皮疹；⑤血压升高；⑥间质性肺病（日本）。（4）2011-EULAR：来氟米特疗效等同MTX，单独、联合用药均可，一般安全，依从性略小于MTX，可与生物制剂合用，MTX不耐受或疗效不佳者。
4.柳氮磺胺吡啶（SSZ）。（1）SSZ的作用机制，包括四种机制：抗菌作用，抗炎作用，免疫调节作用以及影响叶酸代谢。（2）适应证，SSZ推荐用于任何病程，任何疾病活动度，但没有预后不良特征的患者：病程较长，没有预后不良，疾病活动度中度。（3）给药方法，口服给药，从小剂量1～1.5g/d，逐渐增加至治疗量2～4g/d。病情缓解后可逐渐减至维持量1.5～2.0g/d。（4）副作用，①胃肠道反应：20%的患者出现胃肠道反应；与剂量和肝脏乙酰化表型有关。②部分男性患者服用本品后出现可逆性精子数目减少而导致暂时性不育症，停药后可恢复。③磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用。
5.抗疟药。（1）包括氯喹、羟氯喹（HCQ）。可以改善皮疹和关节炎外，还具有抗血小板凝集、抗血脂、抗氧化剂的作用，与免疫抑制剂合用不增加骨髓抑制、性腺抑制及肝毒性。HCQ推荐用于没有预后不良因素，疾病活动度低，病程≤24个月的患者。而且HCQ价廉、安全，联合用药疗效肯定，与MTX联用，可降低MTX的毒性，但一般不单独使用。（2）抗疟药与甲氨蝶呤有协同作用，而且可减低后者的肝毒性。所以甲氨蝶呤+羟氯喹成为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一。（3）HCQ副作用：①非视网膜的眼毒性：有症状的药物角膜沉着或角膜水肿，可主诉看见光源周围的晕轮和畏光，这些症状常是可逆的和轻微的，一般不影响视力。这类副反应可见50%以上的氯喹治疗者，而羟氯喹治疗者发生率低于10%。②视网膜的毒性：是最主要的副作用，羟氯喹6.5mg/kg以下，则视网膜损害罕见。
解析：抗疟药与甲氨蝶呤有协同作用，而且可减低后者的肝毒性。所以甲氨蝶呤+羟氯喹成为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一。（三）雷公藤多苷
1.作用机制：①促进肾上腺皮质释放激素分泌增加；②免疫抑制作用；③抗炎作用。
2.用法：RA关节肿痛、晨僵等症状一般在服药3～5天后开始减轻，2～4周出现明显效果，一般采用联合用药。
3.不良反应：①生殖系统：育龄妇女服用雷公藤多苷片半年后50%以上的患者出现闭经；成年已婚男子服用雷公藤多苷片2月后，精子浓度和存活率已达不孕水平。②消化系统：转氨酶升高。③皮肤黏膜：皮肤色素沉着，指甲变薄、变脆、易破裂。（四）糖皮质激素
糖皮质激素曾因副作用较多，被患者视为洪水猛兽，现在针对类风湿关节炎的治疗，对激素有何新的认识？如何合理用药，避免较大的副作用？
2011-EULAR首次将激素归入传统的DMARDs。
1.作用：①迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作，或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，剂量视病情而调整。②小剂量能缓解多数患者的症状，可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。③须纠正单用激素的倾向，应同时服用DMARDs。
2.激素治疗RA的原则：①小剂量，短期使用，治疗过程中，注意感染、补充钙剂和维生素D以防止骨质疏松。②关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次。
3.糖皮质激素（EULAR新观念）：①减少NSAIDs用量（＜10mg/d）。②减缓骨破坏（＜10mg/d）。③越早使用获益越大。④起始剂量不定，根据病情活动度。⑤增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间。⑥减少TNF拮抗剂的使用（16%vs35%）。⑦减少副作用：恶心、肝功异常等。
4.用法：口服；静脉注射；肌肉注射；局部注射，如关节腔注射。（五）生物制剂DMARDs
1.包括：抗TNF-α单克隆抗体；人重组可溶性TNF受体融合蛋白；CTLA4-Ig受体融合蛋白以及IL-6受体拮抗剂。
2.单克隆抗体技术自1975年问世至今，已被广泛地应用于疾病的诊断及治疗中。早期的单克隆抗体绝大多数是鼠源性的，临床重复给药时机体会产生“人抗鼠”反应，而限制了临床应用。人鼠嵌合抗体是一个大的进步，但依然含有20%～30%的鼠源性成分，临床应用中依然存在由于“人抗鼠”反应，在多次给药后如需保持同等疗效则需要增加剂量或虽短给药间隔，同时，过敏反应的发生也增加。应用于临床的理想抗体应该是人源化的甚至是全人的。
3.生物制剂——里程碑式的药物：理想的类风湿关节炎治疗药物应具备起效快、疗效强、副作用少、疗效持久、长期使用时能抑制骨破坏、避免关节变形等特性。生物制剂正是为达到这些目标而研制的药物，研究显示，生物制剂不仅比传统药物更迅速有效的控制病情，缓解疼痛和局部症状，而且是唯一能阻止疾病进展，防止关节破坏、预防残疾的药物。
4.抗肿瘤坏死因子生物制剂作用机制：①竞争性地结合肿瘤坏死因子。②阻断免疫细胞的信号传递。③抑制肿瘤坏死因子活性。④调节炎症反应过程。益赛普即是模拟人体固有的可溶性TNF受体，由于通过免疫融合技术融合了人IgG1的Fc段，它不仅延长药物的半衰期，而且亲和力比天然的可溶性受体高。益赛普通过竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程，起到治疗作用。三、RA治疗的新理念（一）目标治疗（Treat-to-Target）
1.以达到病情缓解为治疗目标。
2.对病程较长的RA患者来讲，达到低疾病活动度可以作为替代目标。
3.在疾病活动期，应每1～3个月常规随访1次。
4.每次随访时对治疗方案进行适当的调整，以期在3～6个月内达到预期的治疗目标。
5.随访时应对患者的关节进行评估，并计算患者的疾病活动度。（二）2011-EULAR治疗RA的建议
1.早期达到临床缓解（3～6个月内）。
2.早期联合用药（不仅仅是传统DMRARDs）。
3.积极合理使用激素（全身+局部）。
4.灵活用药、个体化治疗。
5.症状持续6个月以上者：联合用药，使用生物制剂。（三）联合用药
1.传统DMARDs的联合：如甲氨蝶呤+来氟米特；甲氨蝶呤+羟氯喹。
2.传统DMARDs与生物制剂的联合：如甲氨蝶呤+抗TNF-α生物制剂。（四）2011-EULAR：传统DMARDs更新
2011-EULAR对以上的一些药物进行了更新，认为目前传统的DMARDs主要有以下的五种，分别为甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶和皮质激素。而生物制剂主要是有抗肿瘤坏死因子，以及抗IL-6这两个药物。
主要介绍了类风湿关节炎的药物治疗方法，分别从每种药物的用药机制、适应证、给药方法以及副作用方面详细阐述，尤其针对糖皮质激素和生物制剂DMARDs引入最新的国际用药指南2011-EULAR，进行知识更新，重新界定这两种药物的治疗作用，以期更好地为患者服务，降低致畸率和减轻畸形程度，改善患者生活质量。第三节 痛风的合理用药
痛风又称“高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。临床特点是：高尿酸血症、急性关节炎反复发作、痛风石形成、慢性关节炎和关节畸形以及在病程后期出现肾尿酸结石和痛风性肾实质病变。一、痛风的概念
当血尿酸高引起尿酸盐结晶沉积并导致出现急性关节炎、痛风石或痛风性肾病等的时候，称为痛风。痛风是一种很古老的疾病，在公元前医学史上已有记载。随着人民生活水平的提高，痛风的发病率越来越高。痛风的概念中有几个含义，当没有关节炎、没有痛风石或尿酸盐结石的血尿酸高称无症状性高尿酸血症。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，是痛风发病的先决条件。痛风性关节炎是痛风最常见的临床表现。二、痛风的分期
痛风分为四个时期。第一个是无症状性高尿酸血症；第二个是急性痛风性关节炎；第三个是间歇性痛风；第四个是慢性痛风石性痛风。三、我国痛风目前治疗的现状
在我国，痛风目前的治疗经常有误诊和误治；治疗方案也不规范，在急性关节炎期使用排尿酸药物也非常普遍；医生重医疗、轻预防的现象很普遍；另外患者对痛风的知晓率也是比较低。四、痛风的治疗原则
迅速控制急性关节炎的发作；预防关节炎的复发；防止尿酸盐在关节、肾脏等部位的沉积导致的并发症。（一）碱化尿液是基础
在痛风治疗中，碱化尿液是痛风治疗的基础。在各个时期都要求多喝水，控制高嘌呤饮食以及碱化尿液。尿的pH值越高，尿酸溶解度是越高。当尿pH值为4.75时，91%尿酸呈一种非游离状态。当pH值在6.75时，大部分的尿酸是游离状态，很容易排出体外。所以最合适的尿的pH值在6.2～6.8之间，但是不宜超过7.0，主要在于防止引起草酸钙等其他结石的发生。现在有研究显示，碱化尿液有助于恢复痛风患者的肾功能。一项70例高尿酸血症前瞻性的随机对照研究显示，碱性药+别嘌呤醇比单用别嘌呤醇更能改善患者的肾功能。
但是碱化尿液药物的选择也是有技巧的。常规使用的是枸橼酸钾或碳酸氢钠，在国内主要是用碳酸氢钠。但是对心功能不全的患者应该使用乙酰醋胺每次0.25～0.5g，每天2次，要注意补钾，磺胺过敏者禁止使用。（二）痛风治疗的规律
1.无症状性高尿酸血症治疗。
对于血尿酸升高不明显，无关节炎，或痛风石的可以不用药，因为这时弊大于利，但是一定要重视和监测血尿酸。中老年人每年要常规检查血尿酸一次，同时要寻找并且去除病因，如某些药物（利尿剂、降压药物、化疗药物）、高嘌呤饮食以及某些疾病（肾病、糖尿病）或肥胖等。另外要积极治疗相关的疾病，如高血压、高血脂、冠心病、肥胖等。无症状高尿酸血症的降尿酸时机：急性血尿酸产生过多，如化疗、挤压伤等；持续血尿酸增高大于9mg/dl；24小时尿尿酸大于1100mg/dl时；有痛风性关节炎家族史。这些情况下应该降尿酸治疗。
2.关节炎急性发作期治疗。
关节炎急性发作期主要是要卧床休息，抬高患肢，局部要冷敷，而不是热敷；首选口服和外用非甾类抗炎药；秋水仙碱目前没有淘汰，但是使用的方法是有改变的。对于以上治疗无效的可以使用激素，口服或关节腔内注射；使用促肾上腺皮质激素。其他的药物包括外用青鹏膏、阿片类药物如曲马多。还有最新的一些进展，包括IL-1拮抗剂、抗肿瘤坏死因子α制剂。在美国治疗痛风关节炎急性发作药物选择的情况是，77%的患者使用单一的非甾类抗炎药，47%的患者是关节腔里注射激素，42%是口服泼尼松（强的松），37%是口服秋水仙碱，可以看出，大部分患者还是单一使用非甾类抗炎药。
关节炎急性发作期治疗措施，错误的是（局部热敷）。
解析：关节炎急性发作期主要是要卧床休息，抬高患肢，局部要冷敷，而不是热敷；首选口服和外用非甾类抗炎药，对于以上治疗无效的可以使用激素，口服或关节腔内注射；使用促肾上腺皮质激素。（1）非甾类抗炎药。
非甾类抗炎药治疗痛风急性期是首选的药物，因为它主要有如下的优势：第一，起效快，比秋水仙碱快；第二，即使急性发作期后几天开始用也是很有效的；第三，没有秋水仙碱的不良反应。一般需要持续使用5～8天能使90%以上的患者完全缓解，但是要掌握禁忌证。非甾类抗炎药治疗痛风急性期有四大原则：主要是早、快、足、个体化。“早”是尽早，不管是选择何种产品，一定要在发作时迅速使用。第二是“快”，要选择快速起效的非甾类抗炎药。第三是“足”，剂量要足，在首剂和首日要加倍，发作后开始用最大剂量，24小时控制后，2～3天快速减量。“个体化”是要根据情况选一种疗效比较好、安全性比较高的非甾类抗炎药。（2）秋水仙碱。
在某些情况下应该选择秋水仙碱。如年龄在70岁以下，对非甾类抗炎药过敏，或患者有胃肠溃疡或出血，有非甾类药引起的哮喘或肾功能不全，同时需要肝胆功能正常，没有急性感染。这些情况下可以选择秋水仙碱。
秋水仙碱以往的用法是1小时用1次，一直用到患者出现腹泻、恶心、呕吐，但是目前旧的秋水仙碱使用方法已经摒弃，主要原因是80%患者在疼痛缓解不到一半的情况下已经出现胃肠道反应，而迫使患者不得不停药。目前的方法主要是1～2个小时用1次秋水仙碱0.5mg，直到疗效满意，或出现严重胃肠道副作用，最大剂量达5～7mg。新的使用方法是0.5mg，每天3次，这是欧洲风湿病学会所提倡的。12小时以后症状开始减轻，2天时的疗效与非甾类抗炎药相似。但是由于它起效比较慢，所以第一天可以与非甾类抗炎药合用。第二种方法是发热12小时以内，首剂用2片，1.0mg或1.2mg，1个小时以后再加1片。这种使用方法已经经过大型的RCT研究证实以及血药浓度研究的证实，它与每小时用1次的疗效相似，但是副作用明显下降。但秋水仙碱使用时需要根据患者的肾功能进行调节，主要是根据肌酐清除率，尤其是长期使用秋水仙碱时，如果肌酐清除率在10～34ml/dl时可以用1片，每2～3天用1次。如果肌酐清除率在10ml/dl以下，或者有严重的肝损害，应该禁止使用，防止出现骨髓抑制和神经性的疾病。钙离子拮抗剂是秋水仙碱代谢酶的一个强大的抑制剂，所以当合用钙离子拮抗剂如异搏定和地尔硫卓时，应该把秋水仙碱的剂量减少，从每天3片减少到每天2片。（3）激素。
当非甾类抗炎药和秋水仙碱无效时，或有禁忌证时应该考虑选择用激素或ACTH，因为糖皮质激素或ACTH对大多数急性发作的患者是有效的。但是有1/3的患者在停止治疗后出现反跳，这种情况下可以并用秋水仙碱。ACTH使用的方法是20IU缓慢静滴，或者是40～80IU肌肉注射，每6～8个小时使用1次，用1～3天。泼尼松的剂量是每天30mg，口服数天。但不建议长期使用激素，因为有研究发现，如果长期使用激素有可能使患者出现痛风时风险增高5倍，同时可能发生高血压、血肌酐增高、慢性肾病和血脂异常。（4）白介素1拮抗剂和肿瘤坏死因子α制剂。
有研究发现，痛风的诱发有白介素1的参与，上面显示的是痛风诱发的机制图。IL-1抑制剂的类型包括有三种，其中一种是Anakinra，这是一种重组的白介素1受体拮抗剂。第二种是Rilonacept，这也是美国公司生产的，是一种可溶性的IL-1受体融合蛋白，2008年FDA批准上市，它没有严重的不良反应，主要的副作用是感染和肌肉骨骼疼痛。第三种是Canakinumab，半衰期长，长达几个月，它是一种人源化的IL-1β单抗，耐受性较好，最常见的副作用是头痛、关节痛和高血压。现在已经有小规模的开放性研究显示，对于反复发作的痛风用Anakinra的疗效较好，可以抑制疼痛和炎症。另外，一个8周的单盲双模拟多剂量研究发现，150mg的Canakinumab能缓解痛风反复发作，它的疗效优于曲安奈得40mg。
由于痛风急性发作除了IL-1参与外，参与发作的其他促炎物质包括：肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-8等。因此，抗肿瘤坏死因子α制剂目前的疗效也是不错的。在2004年、2006年国外都有个案报道，根据临床经验来看，关节腔内注射或皮下注射抗肿瘤坏死因子α制剂都有较好的疗效。
痛风关节炎急性发作治疗注意事项：第一，尚未用降尿酸药物者，不应该加用，应要等到病情缓解2～3周后再加用降尿酸药物。第二，对于已经使用降尿酸药物者不用停用，应该继续使用。
3.痛风发作间歇期的治疗。
痛风发作间歇期的主要任务是降尿酸治疗，其次是要预防因为降尿酸而诱发痛风发作。降尿酸治疗的指证是关节炎发作的频率在每1年2次以上，或是有持续性的、严重性的、难治性的痛风发作应该要降尿酸治疗。另外，如果出现一些伴发情况，如痛风石和尿酸结石，或充血性的心力衰竭，或3期慢性肾功能不全，这些病人应该考虑降尿酸治疗。降尿酸治疗目前有三大类的降尿酸药物。第一大类是抑制尿酸合成的药物，包括别嘌醇、非布索坦。第二类是促进尿酸排泄的药物，包括苯溴马龙、丙磺舒等。第三类是促进尿酸分解的药物。对于早中期患者一般大部分选择促尿酸排泄药物。主要是因为这时患者肾功能往往正常，或仅有轻度的异常，患者往往没有肉眼所见的痛风石形成，没有肾结石。绝大部分患者是尿酸排泄不良。对于中晚期的患者，一般选择抑制尿酸合成药物，因为这时患者往往肾功能异常，可以看到痛风石的形成或肾结石。
对于难治性的患者可以用多种药物的联合治疗。
1）抑制尿酸合成的药物，如别嘌醇、非布索坦、BCX4208和阿托伐他汀。（1）别嘌醇，目前发现别嘌呤醇不仅抑制尿酸的合成，而且还能改善血管内皮细胞，所以对某一些冠心病、脑血管病都有好处，但是要注意应该从小剂量逐步加量，并且根据肌酐清除率进行调整，目前常规使用别嘌呤醇剂量往往仅限于每天300mg，现在发现这种剂量是不够的。除严重超敏反应外，轻中度过敏者可使用脱敏疗法。
别嘌醇改善血管内皮功能的机制。别嘌呤醇改善血管内皮功能，并非仅仅通过降尿酸的作用，而且通过抑制黄嘌呤氧化酶，通过这条途径来达到抑制动脉粥样硬化和心血管病的作用。别嘌醇应该从小剂量开始，根据肌酐清除率进行调整剂量，如肌酐清除率只有20ml/dl时，每天用100mg。在临床实践中所用的别嘌呤醇剂量是比较小的，几乎60%都是用300mg/d。
但是研究发现，别嘌呤醇剂量越大，尿酸水平就越低。在高剂量下的别嘌呤醇比低剂量下更为有效。一项RCT研究，65例患者的血尿酸的目标值是300mmol/L，在第一阶段别嘌呤醇和苯溴马龙都是标准剂量，别嘌呤醇的成功率只有26%，而苯溴马龙达到52%。到第二阶段，两者的剂量都加大，别嘌呤醇的成功率达到78%。也就是说别嘌呤醇剂量加大时，使血尿酸降低的成功率明显提高。临床大夫不愿意或不敢加大别嘌呤醇剂量主要是因为害怕致死性过敏综合征，这种发病率大约在0.1%，死亡率在20%左右。别嘌呤醇出现致死性过敏综合征的危险因素包括肾功能不全、使用利尿剂、别嘌呤醇起始剂量大，同时与遗传有一定的关系，如果HIVA-B*5801阳性，那么容易出现致死性过敏综合征。
但是目前多数研究显示，低剂量别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征发生率，严重超敏反应与别嘌呤醇剂量没有关系，与代谢产物氧嘌醇的水平也没有关系。用高于Ccr调节推荐量的别嘌醇患者，副作用未增加。遵循“别嘌呤剂量指南”使高尿酸血症控制不理想，且并不能防止超敏反应。最新的一项研究显示，超过肌酐清除率调量的别嘌呤醇治疗慢性痛风的有效率是89%，并没有出现严重的不良反应。因此，美国、英国的指南中提出，别嘌呤醇的最高剂量分别可以达到每天800mg和900mg。同时别嘌呤醇与其他药物合用时，尤其是与硫唑嘌呤合用时，应该把硫唑嘌呤的剂量减少到正常量的1/4，防止骨髓抑制。
对于别嘌呤醇引起轻微的皮肤过敏反应，可以使用标准脱敏疗法，每天从50μg开始，每隔3天逐渐地增加到100μg、200μg、500μg、1mg、5mg、10mg、25mg，最终根据血尿酸和血肌酐进行增减。如果有广泛皮疹或患者年老体弱，这种情况下我们需要用改良的脱敏疗法，起始剂量要求更低。起始10～25μg/d，每5～10天增量1次；再次过敏，立即停药，消退后再予原来耐受量的一半，增量间隔延长。（2）非布索坦。
非布索坦已经于2009年2月份在美国FDA批准上市，欧洲也于2010年批准上市。与别嘌呤醇相比，非布索坦的骨架不同，但是作用相同，属于特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，禁与硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤和茶碱类合用。非布索坦不同于别嘌呤醇，很少引起致死性过敏综合征，肾损害者应用的安全性高，抑制尿酸生成更强，同时痛风石减少更为明显。它主要适合于3级以上的肾功能不全，尿结石不能充分水化，尿酸产生过多，促尿酸排泄药物有禁忌，别嘌呤醇过敏或不耐受的患者。非布索坦主要使用方法：FDA规定开始时每天40mg，2～4周后逐渐增加到80mg，口服，以达到尿酸的目标值。但它不适合于肝功能损害的患者，因为它主要在肝脏代谢；冠心病和心衰者，而对轻中度肾损者安全有效。不良反应（与别嘌醇相似）最常见的是肝功异常、胃肠症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作、皮疹。有关非布索坦降尿酸有两大关键性的研究：第一大研究是APEX研究，它是一个随机多中心双盲对照研究，是一个3级临床研究，为期77个月。最后结论是非布索坦降尿酸的疗效明显优于别嘌呤醇，但是不良反应发生率两者没有显著的差异。另外一项关键性研究是FACT研究，它也是一种随机多中心双盲对照研究，为期13个月。最后结论是非布索坦降尿酸或缩小痛风石，明显优于别嘌呤醇。另外还有一个有关肾损害的痛风患者使用非布索坦的临床研究，它是一个为期6个月的RCT的研究，最后结论是肾损害的痛风患者使非布索坦明显优于别嘌呤醇。FOCUS研究和EXCEL研究主要研究的是非布索坦的长期疗效。
一例87岁女性患者，肾功能不全，复发性痛风发作4年，每个月多有关节炎的发作，伴有痛风石。尿酸持续在600μmol/L以上。别嘌呤醇不能耐受，苯溴马龙因为肾功能不全而无效。用药后尿酸过快控制，第一周炎症加重，随后痛风发作停止，随访10个月，痛风石基本消失。（3）BCX4208，这个药物目前没有上市，主要是抑制嘌呤代谢上游途径，抑制嘌呤腺苷磷酸化酶。（4）阿托伐他汀，阿托伐他汀抑制尿酸的合成，但同时有降血脂的作用。本药以降胆固醇增高为主，能使血尿酸降低6.4%～8.2%。
2）尿酸排泄药物，这类药物较多，包括丙磺舒、奔溴马龙，还有第二代产品RDEA594、RDEA684，维生素C、氯沙坦、替尼酸、茚基氧乙酸、非诺贝特、卤芬酯、Arholofenate。（1）丙磺舒，丙磺舒是一种比较古老的药物。不良反应较多，需要每天1～2次服用，开始0.25g，每天1～2次，饭后服用，每隔一周增加到0.25～0.5g，直到1.0～2.0g每天维持，最大量不超过3.0g。禁忌证包括活动性溃疡、磺胺类药物过敏或肾功能不全，以及关节炎急性发作。丙磺舒的应用注意事项：肌酐清除率在80ml/min，以及有尿结石的患者禁止使用；使用的时候一定要充分水化，尤其是用药初期；要加碳酸氢钠；合用有机弱酸（如青霉素等），应该减少青霉素这类药物的剂量；不应同时服用阿司匹林，因为阿司匹林对抗丙磺舒；有家族史的早发病患者或尿结石要监测尿尿酸排泄率，判定如为尿酸产生过多，应该避免使用防止尿结石。（2）苯溴马龙，从小剂量逐渐往上加，开始20～50mg，每天早餐后服用1次，每天1次可以递增到50～100mg/d，不良反应与丙磺舒相似，但是较轻，短期之内可以消失，多能耐受，仅少数有转氨酶增高、腹泻、肾绞痛及诱发关节炎发作。已经有研究显示，苯溴马龙的降尿酸疗效明显优于丙磺舒。常规剂量下苯溴马龙的疗效与别嘌醇相比，前者明显占优。苯溴马龙的不良反应比丙磺舒少，不良反应包括眩晕、疲劳、胃肠道反应、头痛、皮疹、面部潮红等。苯溴马龙的肾功能要求比丙磺舒低，苯溴马龙的肾功能要求仅仅要求肌酐清除率在25ml/min以上，而丙磺舒要求是80ml/min以上。因此，苯溴马龙可以用于轻中度的肾功能不全，而丙磺舒肾功能不全患者禁止使用。另外，苯溴马龙药物的相互作用也少于丙磺舒，水杨酸盐和磺吡酮（苯磺唑酮）可以使苯溴马龙排尿酸作用减弱，每日1次服。水杨酸盐使丙磺舒排尿酸减弱，丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、头孢类、甲氨蝶呤、利福平和磺胺药毒性增强，须分次服。
前面讲的丙磺舒和苯溴马龙都属于第一代促尿酸排泄药物，那么第二代促尿酸排泄药物包括哪些？（3）尿酸转运蛋白抑制剂RDEA594，它的作用方式与苯溴马龙相似，突出特点是没有肝脏毒性。在已经进行的Ⅰ期临床显示，100～400mg/d治疗10天，血尿酸下降45%，耐受性良好，无严重不良反应。在Ⅱ期临床显示，疗效与别嘌呤醇是相当的。对于轻中度的肾功能不全是有效。同时诱发肾结石风险极低，耐受性良好。（4）维生素C，目前已经有荟萃研究显示，平均剂量每天0.5g，1个月后血尿酸能降低0.35mg/dl。最新的随机双盲安慰剂对照研究显示，进行了亚组分析，维生素C可以降低基线尿酸水平比较高的血尿酸水平。（5）氯沙坦，兼有促尿酸排泄和降压作用。氯沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，机制是母体结构抑制近曲小管对尿酸重吸收，增高排泄率，但是有剂量依赖性。它有一个很大的优势，是不增加尿路结晶，因为它能增高尿pH值，碱化尿液，对于轻中度肾功能不全可以不调节剂量。（6）替尼酸和茚基氧乙酸，兼有促尿酸排泄和降压的作用。这两种药物属于依他尼酸（利尿酸）衍生物，但是又不同于依他尼酸（利尿酸）。对尿酸的作用是下降的，通过抑制近曲小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄。另外降压作用与噻嗪类利尿剂相似，主要不良反应是偶尔有头晕、头痛、关节疼痛和乏力等。（7）非诺贝特，兼有促尿酸排泄和降脂作用，具有独特的化学结构能增加肾脏排泄尿酸。特点是以降甘油三酯为主，不诱发痛风的急性发作，因为非诺贝特有抗炎特性。有研究发现，每天200mg治疗3周，160mg治疗2个月，血尿酸分别降低19%和23%，最高降低46%。（8）卤芬酯，兼有降尿酸、降糖和降脂作用。降尿酸能降低30%～40%，通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，效率等同于丙磺舒，尤其适合于2型糖尿病和高脂血症。降甘油三酯的作用比较强，能降低45%～50%。同时有降血糖和抑制血小板凝聚的作用，主要不良反应是胃部不适和皮疹。（9）Arholofenate，为期24周的Ⅱ期临床研究发现，本药有降尿酸、降糖和降脂作用。
3）促进尿酸分解药物。
尿酸氧化酶的英文名为Pegloticase，翻译为普瑞凯希。在2010年9月美国FDA已经正式批准上市。人如果缺乏尿酸氧化酶（尿酸酶），就不能使尿酸分解为尿囊素排出体外。尿酸是不溶于水的，而尿囊素可以溶于水的，可以从尿道排泄。普瑞凯希仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者，用法是8mg，每2～4周静脉点滴一次，需要预先使用抗组胺药物和激素，静滴时要超过2个小时。突出特点是能使痛风石消失快（耗竭尿酸池），同时提高生活质量。但是有两个问题限制普瑞凯希的使用。第一个问题是输液反应，即使预防用药也有26%的患者出现输液反应，8%～11%的患者有中重度的输液反应。另一个问题是诱发痛风发作，在最初的几个月往往是痛风频繁发作，几乎有80%的患者出现发作。所以预防发作是非常重要的。它的副作用包括发热、贫血、过敏、胃肠道不适、非心源性胸痛和肌肉痉挛。而且该药非常昂贵。禁忌证：G6PD缺乏患者和充血性心衰者不能使用。
Ⅱ期临床显示对常规治疗无效的降尿酸，普瑞凯希非常有效。一项随机多剂量的研究，为期12～24个星期，总共有41例患者。最后结论是对常规治疗无效的降尿酸快速有效。一个RCT第Ⅲ期的临床研究为期6个月，研究最后显示普瑞凯希的疗效明显好于安慰剂。
有研究显示使用普瑞凯希两年半后，降尿酸较安全，同时疗效较好。输液反应发生率不高，没有发现过敏反应。普瑞凯希仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者，用法是8mg，每2～4周静脉点滴一次，静滴时要超过2个小时。
解析：普瑞凯希仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者，用法是8mg，每2～4周静脉点滴1次，需要预先使用抗组胺药物和激素，静滴时要超过2个小时。（4）联合降尿酸治疗。
一项开放性研究，总共有19例患者。在用别嘌呤醇的基础之上加用丙磺舒，结果显示两者联合明显优于单用别嘌呤醇。一个RCT的研究，总共疗程4个星期，结果发现，促尿酸排泄的第二代产品RDEA594联合别嘌呤醇的疗效可以明显提高难治性痛风的疗效。一项开放性研究，疗程3周，最后结论证实RDEA594联合抑制尿酸合成的药物非布索坦明显优于非布索坦。
BCX4208与别嘌呤醇具有协同作用，两者随着剂量的增加，降尿酸作用增强。因此联合降尿酸治疗组合方案是，促进尿酸排泄药物与抑制尿酸合成药物两者联合，同时也可以是抑制尿酸合成药物两者联合。
痛风间歇期的治疗另一个任务是预防因为降尿酸而诱发痛风发作。防止痛风发作的方法主要包括去除诱发因素，在降尿酸过程中要力求使血尿酸波动尽量小，同时可以预防用药（包括秋水仙碱、非甾类抗炎药、IL-1抑制剂），关节镜下清除痛风石。诱发因素包括有手术、麻醉，严重的内科疾病、饥饿等等。某些药物，包括噻嗪类药物、吡嗪酰胺、环胞素、他克莫司、尼古丁、小剂量阿司匹林等都有可能诱发痛风的发展。
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