作者：宁华
出版社：人民卫生出版社
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用药咨询标准化手册丛书--消化道肿瘤用药咨询标准化手册试读：
前言
随着社会人口老龄化加剧、生态环境被破坏、人们不健康的生活方式以及食品安全等问题的凸现，我国肿瘤发病率多年来持续上升。北京市肿瘤防治研究办公室2015年发布的数据显示，2013北京市户籍居民共报告恶性肿瘤新发病例41272例，发病率为315.80/10万，比2012年（313.02/10万）增长0.89%，2004~2013年标化发病率年平均增长1.9%。2013年男性恶性肿瘤新发病例中肺癌发病居第一位，其次是结直肠癌、肝癌、胃癌和前列腺癌；女性中乳腺癌发病居第一位，其次是肺癌、甲状腺癌、结直肠癌和子宫体癌。2013年北京市共报告，结直肠癌新发病例4962例，占恶性肿瘤新发病例的12.0%；胃癌新发病例2397例，占恶性肿瘤新发病例的5.8%；肝癌新发病例2327例，占恶性肿瘤新发病例的5.6%；食管癌新发病例1116例，占恶性肿瘤新发病例的2.7%；胰腺癌新发病例1084例，占恶性肿瘤新发病[1]例的2.6%。由上可见，消化道恶性肿瘤为常见恶性疾病，且发病呈逐年上升趋势。
药物治疗是恶性肿瘤治疗的主要治疗手段之一。抗肿瘤药物治疗方案的选择及药物相关毒性的处理，需要一个由医、护、药人员组成的，熟谙抗肿瘤药物特点并具有丰富的药物不良反应处置经验的专业医疗团队共同完成。为了能够更好地提供专业、标准的消化道恶性肿瘤治疗药物用药咨询服务指导，满足咨询药师的实际需要，我们编写了本书。
本书为《用药咨询标准化手册丛书》之一分册，按照丛书编写的总体思路与要求，在此书编写过程中，我们首先归纳整理了近几年来在实际用药咨询服务工作中经常出现的各类消化道恶性肿瘤治疗相关的用药问题，力求透析每一个咨询问题，能够诠释某一方面的知识要点；之后，按照药品适应证/受益人群、治疗方案、用法用量、给药方法、药物稳定性、不良反应、药物相互作用、注意事项等问题分别进行了梳理；最后，结合国内外最新指南、专家共识、相关文献以及各类药物的说明书，将所有问题逐一标准化地解答并编辑成册。
本书编者均来自 北京大学肿瘤医院，在抗消化道恶性肿瘤及抗肿瘤辅助治疗用药咨询与指导方面，有许多创新性工作与较丰富的经验。我们在编写过程中，紧密围绕咨询常见问题，以案例形式通过知识类型、知识链接、问题解答及资料来源，在一定程度上规范消化道恶性肿瘤治疗药物用药的咨询和常见问题的解答，为从事用药咨询工作的药师、医师朋友以及对相关知识有需求的患者提供帮助，目的是提升整体咨询水平及服务标准，更好地服务于患者。
由于编者水平有限，且国内在消化道恶性肿瘤药物治疗规范性用药咨询指导领域还没有很好的可供借鉴的资料，因此本书难免有遗漏甚至错误之处，还希望读者朋友反馈指正，多提宝贵意见，我们再版时将及时补充和改正。编者2016年7月资料来源
[1] 北京市人民政府.北京市2014年度卫生与人群健康状况报告[M].北京：人民卫生出版社，2015：20-32.适应证咨询问题1
患者诊断为胰腺神经内分泌癌，医生开具依维莫司片。患者阅读药品说明书后发现该药的适应证为“用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者”，适应证中没有胰腺神经内分泌癌，遂咨询给自己开具此药是否合适？知识类型
适应证知识链接
胰腺神经内分泌肿瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%。大部分胰腺神经内分泌肿瘤是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发病灶。功能性胰腺神经内分泌肿瘤常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床通常较早发现。近年来对神经内分泌肿瘤的病理诊断和分类分级都有了新的共识，临床表现多样，诊疗措施较复杂且周期较长，根据不同的分级和疾病状况选择治疗方式。转移性胰腺神经内分泌肿瘤的药物治疗包括生长抑素类药物、分子靶向药物和化疗，其中依维莫司属于分子靶向药物，临床研究表明依维莫[2]司对晚期和转移性胰腺神经内分泌肿瘤具有较好的疗效及耐受性。问题解答
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的选择性抑制剂，mTOR在一些肿瘤细胞中活性上调，抑制mTOR信号通路可干扰肿瘤细胞周期、血管新生、糖酵解[3]等相关蛋白的翻译和合成，目前国内说明书适应证为晚期肾细胞癌。但多项临床研究显示，依维莫司对晚期和转移性胰腺神经内分泌肿瘤具有较好的疗效及耐受性，可显著延长转移性胰腺神经内分泌肿瘤的无肿瘤进展生存期。美国食品药品监督管理局已批准依维莫司用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤。资料来源
[2] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（2014）[J].中华普通外科学文献（电子版），2015，9（3）：175-178.
[3] 依维莫司片说明书，商品名：飞尼妥，生产企业：Novartis Pharma Stein AG，核准日期：2013年1月22日.咨询问题2
患者诊断为胰腺癌，医生给予其紫杉醇（白蛋白结合型）治疗，经网上查询，该药的适应证为“适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌”，适应证中没有胰腺癌，遂咨询使用该药是否合适？知识类型
适应证知识链接
白蛋白结合型紫杉醇是一种白蛋白溶剂型纳米紫杉醇，该药应用人血白蛋白作为载体，形成130nm大小的紫杉醇颗粒。携带紫杉醇分子的白蛋白，通过与细胞膜上的白蛋白受体结合，激活细胞膜上的窑蛋白，将紫杉醇通过血管内皮细胞转移到肿瘤组织间，进入肿瘤细胞内。目前研究发现控制窑蛋白的富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白，在肿瘤组织中通常非常丰富，形成了肿瘤组织中的药物储藏池，为白蛋白结合型紫杉醇的靶向杀伤提供了可能。NCCN指南中推荐白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨用于可接受联合化疗方案、潜在可切除胰腺癌、[4]局部进展期胰腺癌以及转移性胰腺癌的辅助化疗。问题解答[4]
目前，白蛋白结合型紫杉醇的说明书适应证为乳腺癌。但多项研究显示，白蛋白结合型紫杉醇对胰腺癌有一定疗效。美国食品药品监督管理局已批准白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗。NCCN指南中推荐白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨用于可接受联合化疗方案、潜在可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌以[5]及转移性胰腺癌的辅助化疗。资料来源
[4] 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书，英文商品名：Abraxane，生产企业：Abraxis BioScience，LLC，修改日期：2011年08月03日.
[5] NCCN Pancreatic Adenocarcinoma 2015，Version2：MS-48.[DB/OL].https：//www.nccn.org/store/login/login.aspx？ReturnURL=http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf，2015-01-22.咨询问题3
患者诊断为晚期胰腺癌，医生开具替吉奥胶囊，患者阅读药品说明书后发现该药的适应证为“不能切除的局部晚期或转移性胃癌”，适应证中没有胰腺癌，遂咨询替吉奥胶囊是否能用于胰腺癌？知识类型
适应证知识链接
胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高，近年来发病率在国内[6]外均呈明显上升趋势。替吉奥胶囊为复方制剂，成分包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西。口服后替加氟在体内逐渐转化成氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶选择性可逆抑制肝脏的氟尿嘧啶分解代谢酶，提高氟尿嘧啶浓度；奥替拉西口服后分布于胃肠道，通过选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶而选择性抑制氟尿嘧啶转化成5-氟核苷[7]酸，在不减轻抗肿瘤活性的同时减轻其胃肠道毒性作用。问题解答
替吉奥胶囊的说明书适应证为不能切除的局部晚期或转移性胃癌[7]。但多项研究显示，替吉奥单药或联合其他药物方案可显著提高晚[8~10]期转移性胰腺癌的临床疗效，延长患者生存时间。资料来源
[6] 中华人民共和国卫生部.胰腺癌诊疗规范（2011年版）[J]，临床肿瘤学杂志，2011，16（11）：1026-1032.
[7] 替吉奥胶囊（爱斯万）药品说明书，商品名：爱斯万，生产企业：大鹏药品工业株式会社，修改日期：2013年12月02日.
[8] Liu Y，Huang QK，Hong WD，et al.The addition of S-1 to gemcitabine based chemotherapy improves survival with increased toxicity for patients with advanced pancreatic cancer：combined meta-analysis of efficacy and safety profile[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol.2015；39（2）：254-260.
[9] Song H，Han B，Park CK，et al.PhaseⅡ trial of gemcitabine and S-1 for patients with advanced pancreatic cancer [J].Cancer Chemother Pharmacol，2013，72（4）：845-852.
[10] Lee GW，Kim HJ，Ju JH，et al.PhaseⅡ trial of S-1 in combination with gemcitabine for chemo-naïve patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol.2009；64（4）：707-713.治疗方案咨询问题4
患者胃食管结合部癌术后，给予肠内营养乳剂（TPF-T）进行肠内营养支持，但患者既往2型糖尿病，术后血糖控制不佳，空腹血糖最高15.63mmol/L，医生咨询是否应更换其他类型的肠内营养乳剂？知识类型
治疗方案知识链接[11]
消化道手术患者术后早期进食或肠内营养有益。肠内营养可改善肠黏膜屏障功能，提供谷氨酰胺等肠黏膜细胞所需要的组织特需营养。此外，与肠外营养相比，肠内营养有促进肠蠕动，加速门静脉系统的血液循环，刺激胃肠道激素分泌，以及营养因子直接进入肝脏等优点。肠内营养不但有供给营养的作用，而且还能改善肠黏膜的屏[12]障功能。
根据2010版《国家处方集》，对肠内营养制剂的分类，从临床使用的角度，肠内营养剂可以分为通用型肠内营养剂和疾病特异型肠内营养剂。通用型肠内营养药按氮源分为三大类：氨基酸型、短肽型（前两类也称为成分型）、整蛋白型（也称为非成分型）。疾病特异型肠内营养剂，又称疾病适用型，目前临床有糖尿病型（如TPF-D）、肿瘤适用型（如TPF-T）、高能量高蛋白型（如TP-HE）、免疫增强型和肺病型（如Ⅱ-TP）等。问题解答
该患者所用的肠内营养乳剂（TPF-T），是一种高脂肪、高能量、低碳水化合物含量的肠内全营养制剂，特别适用于癌症患者的代谢需要，因此主要用于癌症患者的肠内营养，如恶病质、厌食、咀嚼和吞咽障碍、食管梗阻。但患者既往2型糖尿病，目前术后血糖控制不佳，建议考虑换用肠内营养乳剂（TPF-D）。肠内营养乳剂（TPF-D）为营养成分完全，专供糖尿病患者使用的肠内全营养制剂，能为糖尿病患者提供所需的各种营养，包括蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质、微量元素。药品处方中碳水化合物主要来源于木薯淀粉和谷物淀粉，能减少糖尿病患者与糖耐受不良患者的葡萄糖负荷。因此，建议该患者调整肠内营养方案，可换用肠内营养乳剂（TPF-D）。资料来源
[11] 中华医学会.临床诊疗指南肠外肠内营养学分册[M].北京：人民卫生出版社，2008.45-55.
[12] 黎介寿.肠内营养—外科临床营养支持的首选途径[J].肠外与肠内营养，2003，10（3）：129-130.咨询问题5
患者胃癌术后出现胃瘫，医生咨询可选择的治疗药物有哪些？知识类型
治疗方案知识链接
胃肠道动力不足可发生在胃肠道的任何部位，症状与受累部位有关，病因多样，常继发于腹部手术，可导致麻痹性或无动力性肠梗阻。如果胃肠道平滑肌的收缩能力未完全丧失，可以使用促动力药，如甲[13]氧氯普胺、多潘立酮、红霉素，拟副交感神经药物如新斯的明。问题解答
胃瘫的药物治疗主要有：①多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺、多潘立酮；②红霉素及其衍生物；③5-HT受体激动剂，如莫沙必利、4西沙必利。对于难治性胃瘫，如果前三类药物均无效且排除机械梗阻的因素则需行空肠胃造瘘或胃切除。药物治疗胃瘫的特点就是耐药发[14]生率较高，作用可能是一过性的。资料来源
[13] S.C.斯威曼.马丁代尔药物大典[M].第37版.李大魁等，译.北京：化学工业出版社，2014：1617.
[14] Parkman HP，Hasler WL，Fisher RS，American Gastroenterological Association.American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of gastroparesis [J].Gastroenterology，2004，127（5）：1592-1622.咨询问题6
胃癌患者接受第3周期替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案（SOX方案）治疗后出现血小板（PLT）减少，最近一次检测血小板计数为8212×10/L，咨询是否有相关治疗药物？知识类型
治疗方案知识链接
化疗所致的骨髓抑制是肿瘤治疗中常见的临床表现，其中包括血小板减少。严重的血小板减少不仅影响肿瘤的进一步治疗，还可能导致出血，甚至危及患者生命。以往常采用血小板悬液输注的方法来减轻或避免血小板减少造成的并发症，但外源血小板在体内存活时间短，反复输注会产生同种异体血小板抗体，降低输注效果，同时易出[15]现各种与输血相关的并发症。重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）已被广泛用于治疗肿瘤患者化疗后骨髓抑制导致的血小板下降。rhTPO和rhIL-11在治疗恶性肿瘤患者放化疗后的血小板减少症的临床观察中，均表现出良好效果。rhTPO可促进巨核细胞的增殖、分化、成熟以及分裂成有功能的血小板，并能作用于早期干细胞，扩大定向巨核系祖细胞池。rhIL-11则通过直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞分化成熟，促进巨核细胞和血小板生成，增加体内血小板计数并增强其功能。但是，rhTPO作为更原始造血细胞的重要调节因子，其在早期的造血调控中作用比rhIL-11更加明显。研究证实rhTPO与rhIL-11治疗肿瘤患者血小板减少症疗效相似，但rhTPO提升血小板的时间略早于rhIL-11，这可[16]能与两者促进血小板生成的机制不同有关。rhIL-11在临床应用中常出现的不良反应有水肿、心动过速、心悸、房颤、房扑、结膜充血等。rhTPO常见的不良反有发热、乏力、肌痛头痛、关节痛、呼吸困[17]难、腹泻、肺栓塞，少数癌症患者在治疗中出现了血栓栓塞。问题解答
患者应用SOX方案治疗后出现的血小板减少考虑由抗肿瘤药物导致。可以应用重组人血小板生成素或重组人白介素-11进行治疗，但需在医院由专业的临床医生决定是否用药及如何用药。资料来源
[15] 孙明霞，赵玉亮，白羽，等.重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2009，16（4）308-310.
[16] 陈坚，瞿琴，魏燕，等.重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较[J].实用肿瘤杂志，2010，25（3）：318-320.
[17] 马杉姗，马素永，丁大有，等.治疗血小板减少症的新药研究进展[J].中国药学杂志，2012，47（21）：1690-1693.咨询问题7
患者胃癌Ⅳ期，Her-2（+++），医生给予卡培他滨和顺铂联合曲妥珠单抗方案治疗。本次入院复查心脏超声，结果为：左心增大，左心室射血分数（LVEF）为33%，左室壁运动幅度普遍减低，二、三尖瓣少量反流。根据说明书要求此时应停药观察，医生咨询是否能继续减量使用该药？知识类型
治疗方案知识链接
曲妥珠单抗联合XP方案是ToGA研究的标准方案，ToGA研究是第一个使用曲妥珠单抗治疗不能手术的局部晚期、复发和（或）转移期Her-2阳性胃癌患者的多中心随机Ⅲ期临床研究。研究从3807例进展期食管胃结合部腺癌和胃腺癌患者中筛选入组594例Her-2阳性患者，随机接受曲妥珠单抗联合5-FU/卡培他滨+顺铂或单纯化疗治疗。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组中位OS显著延长（13.8 vs.11.1月，P=0.0048，HR 0.74，95%CI 0.60~0.91），客观有效率也显著增加（47.3%vs.34.5%，P=0.0017）。在亚组分析显示，对于Her-2表达IHC2+/FISH+或IHC3+的患者，曲妥珠单抗的治疗可使中位OS进一步[18]延长，与对照组相比分别为16.0个月与11.8个月（HR=0.65）。基于此项研究结果，曲妥珠单抗成为NCCN指南推荐用于晚期胃癌的首个靶向药物，目前已被CFDA批准用于初治的Her-2阳性转移性胃癌和胃食管交界癌患者。
由于曲妥珠单抗的心脏毒性，部分患者使用后可能出现左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数（LVEF）降低。目前认为，曲妥珠单抗致心脏毒性的机制与该药的药理作用机制密切相关。曲妥珠单抗通过和肿瘤细胞表面的Her-2蛋白结合，阻断下游信号转导通路，进而抑制瘤细胞的增殖。Her-2信号转导直接参与了细胞的增殖和分化，心肌细胞上也存在Her-2蛋白，其Her-2信号转导的激活能保护心肌功能；反之，转导通路被抑制则诱导心肌细胞凋亡。另外，也有研究认为，曲妥珠单抗可能会改变线粒体的完整性，损耗腺苷三磷酸，导致心肌收缩功能障碍，这是曲妥珠单抗在通常情况下不会引起[19]心脏超微结构改变的原因之一。
根据曲妥珠单抗说明书，临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗[20]。分析可能原因：①曲妥珠单抗半衰期较长（消除半衰期为28~38天），即使减量使用仍可能存在心脏毒性，持续造成心肌损伤；②曲妥珠单抗引起的心脏毒性为Ⅱ型心肌损伤，与蒽环类化疗药导致的Ⅰ型心肌损伤有很大差别：前者的心肌损伤一般为可逆性，终止治疗后[19]1.5个月即可恢复或接近基线水平，且心脏毒性与剂量无相关性。综合以上，患者若出现有症状的LVEF降低应考虑暂时停药而非减量继续使用。问题解答
结合该患者情况，建议依据说明书暂时停药观察至少4周，不建议减量继续使用曲妥珠单抗。另外，再次给予曲妥珠单抗治疗之前，建议医生应充分评估患者心功能，包括体格检查、通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定LVEF值。资料来源
[18] Bang Y J，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）：a phase 3，open-label，randomised controlled trial[J].The Lancet，2010，376（9742）：687-697.
[19] 李晓玲，王育琴.曲妥珠单抗心脏毒性及防治策略[J].药物不良反应杂志，2009，11（4）：257-259.
[20] 注射用曲妥珠单抗药品说明书，生产企业：Roche Pharma（Schweiz）Ltd，修改日期2012年11月29日.咨询问题8
胃癌患者咨询，为何在输注紫杉醇注射液治疗前要先接受地塞米松、苯海拉明以及西咪替丁等药物治疗？知识类型
治疗方案知识链接
紫杉醇系从短叶紫杉树皮中提取的具有抗癌活性的物质，为一种新型的抗微管药物，其抗肿瘤作用是通过诱导微管生成和稳定微管，继而使细胞分裂停滞于G2和M期。紫杉醇目前已经广泛应用于包括肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食管癌及头颈部肿瘤等多种实体瘤的治疗。问题解答
由于紫杉醇稀释剂中含有聚氧乙烯蓖麻油，而部分患者对该稀释剂过敏，故输注紫杉醇时可能发生过敏反应。紫杉醇过敏反应多为Ⅰ型变态反应，轻度反应常见皮肤潮红、荨麻疹，发生严重过敏反应时患者可能出现呼吸困难、低血压、休克，甚至死亡。在使用紫杉醇的患者中，高达40%左右的患者可能发生轻度反应，大约2%的患者出[21]现严重反应。鉴于以上原因，在给药前需给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等药物进行抗炎、抗组胺等预处理以预防过敏。[22]
根据紫杉醇注射液说明书：为了防止发生严重的过敏反应，接受紫杉醇的所有患者应事先进行预防用药，通常在紫杉醇用药之前12小时及6小时给予地塞米松20mg口服，或在用药之前30~60分钟静脉滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静脉注射，以及在注射紫杉醇之前30~60分钟给予静脉注射西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。资料来源
[21] S.C.斯威曼.马丁代尔药物大典[M].第37版.李大魁，等译.北京：化学工业出版社，2014：728.
[22] 紫杉醇注射液药品说明书，商品名：泰素，生产企业：Bristol-Myers Squibb S.R.L，修改日期：2011年11月05日.咨询问题9
患者因结肠癌晚期使用含伊立替康的方案，化疗后第6天开始出现腹泻，每日6~8次，大便呈水样，自服小檗碱片后腹泻无明显缓解，遂咨询应用何种药物能有效控制腹泻？知识类型
治疗方案知识链接
伊立替康为半合成水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ）抑制剂，其与Topo Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单键断裂，阻止DNA复制及抑制RNA合成。伊立替康目前为晚期大肠癌的一线用药，对小细胞肺癌、食管癌、[23]胰腺癌等也有一定疗效。
伊立替康导致的腹泻分为早发性腹泻和迟发性腹泻。早发性腹泻（在静脉滴注盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生）是胆碱能作用所致。此类症状通常是暂时性的，很少为严重性的，可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合征的患者静脉或皮下注射0.25~1mg（总剂量≤1mg/[24]d）的阿托品。在下次使用伊立替康时，应预防性使用硫酸阿托品。
迟发性腹泻（通常在使用伊立替康24小时后发生，出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5天）持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予洛哌丁胺治疗。应指导患者备有洛哌丁胺，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始洛哌丁胺治疗。问题解答
该患者属于迟发性腹泻，建议给予洛哌丁胺治疗，首剂4mg，然后每2小时给予2mg直至患者腹泻停止后12小时。在晚上，患者可以每4小时服用洛哌丁胺4mg。不推荐连续使用上述剂量的洛哌丁胺48小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使用时间少于12小时。
除此以外，建议患者密切监测，如果出现脱水、肠梗阻（如出现呕吐、腹痛、腹胀、停止排便排气等症状时需考虑肠梗阻可能）或发热等症状时应及时就医。资料来源
[23] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].第17版.北京：人民卫生出版社，2011：749.
[24] 盐酸伊立替康注射液药品说明书，商品名：开普妥，生产企业：Pfizer（Perth）Pty Limited，修改日期：2010年08月12日.咨询问题10
患者结肠癌晚期，肠梗阻，需长时间应用奥曲肽，目前给予醋酸奥曲肽（善宁）0.1mg，每8小时1次，欲换用醋酸奥曲肽微球（善龙），应如何更换？知识类型
治疗方案知识链接
奥曲肽为生长抑素类似物，具有抑制消化道腺体分泌、增加胃肠道吸收的药理作用，能够减少体液丧失，继之减轻肠扩张缺血，从而[25]阻断肠梗阻的恶性循环过程、有效控制恶性肠梗阻的症状。醋酸奥曲肽微球为奥曲肽的微球制剂，其药理作用与生长抑素相同，但作用持久，肌内注射后可从多聚体基质中持续释放，起到长效的作用[26]。问题解答
醋酸奥曲肽微球说明书无肠梗阻时的用法用量，该患者可参考胃肠胰内分泌肿瘤的用法用量。胃肠胰内分泌肿瘤，已使用皮下注射善宁治疗的患者：对于皮下注射善宁能够控制症状的患者，建议本品的初始剂量为20mg，每隔4周给药1次。应继续维持原有皮下注射善宁的有效剂量至第一次注射本品后至少2周（有的患者则需维持3~4
[27]周）。资料来源
[25] 邢玉庆，殷东风，高宏，等.奥曲肽持续皮下泵入治疗恶性肠梗阻的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010，15（5）：450-452.
[26] 杨萍.注射用醋酸奥曲肽微球[J].中国新药杂志，2005，14（10）：1230-1231.
[27] 醋酸奥曲肽微球说明书，商品名：善龙，生产企业：Novartis Pharma Schweiz AG，修改日期：2012年04月28日.咨询问题11
患者胃肠道间质瘤术后复发，口服伊马替尼400mg/d，近期复查发现疗效不佳，咨询可否换用其他靶向治疗药物？知识类型
治疗方案知识链接
胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。伊马替尼是复发转移或不可切除胃肠道间质瘤的一线治疗药物，对于伊马替尼标准剂量失败后的治疗，如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，在排除患者依从性因素后，应该按照以下原则处理：如伊马替尼治疗期间部分病灶出现进展，而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解为局限性进展。对于局限性进展的患者，在手术可以完整切除局限进展病灶的情况下，建议实施手术治疗，术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，也可选择舒尼替尼治疗；如未能获得完整切除时，后续治疗应遵从广泛性进展的处理原则。对于接受标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者，建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。对于伊马替尼与舒尼替尼治疗后均进展的患者，建议参加新药临床研究，或者考虑给予之前治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗。瑞戈非尼可用于治疗伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的胃肠道间质瘤，可以改善无进展生存期，作为三线治疗药物已经获得美国食品药品监督管理局的批准[28]。问题解答
首先应保证患者按照医嘱要求正确地服用伊马替尼，且未同时服用利福平、酮康唑等肝药酶诱导剂，可考虑进行血药浓度检测。如在伊马替尼标准剂量治疗期间部分病灶出现局限性进展，应判断可否手术治疗，如无法手术或为广泛性进展，可考虑增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。如应用舒尼替尼治疗，每日37.5mg连续服用与每日50mg口服4天停药2天，这两个方案均可作为选择。每日37.5mg或许能够获得更好的疗效和耐受性。舒尼替尼的常见不良反应为贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合征、高血压、口腔黏膜炎及甲状[28]腺功能减退等，经对症治疗后均可获得缓解。资料来源
[28] CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（11）：1025-1032.咨询问题12
患者胃肠道间质瘤，目前口服舒尼替尼，欲行手术治疗，咨询该药是否会对手术有影响，术前是否需要停用舒尼替尼？知识类型
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舒尼替尼为分子靶向药物，是一种可抑制多个受体酪氨酸激酶的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。单剂口服舒尼替尼后舒尼替尼和主要活性代谢产物[29]的终末消除半衰期分别为40~60小时和80~110小时。《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》“分子靶向药物治疗原则”中建议术前1周起停用[28]分子靶向药物，待患者基本情况达到要求，可考虑进行手术。问题解答
建议术前1周起停用舒尼替尼。资料来源
[28] CSCO胃肠间质瘤专家委员会，中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（11）：1025-1032.
[29] 苹果酸舒尼替尼说明书，商品名：索坦，生产企业：Pfizer Italia，修改日期：2011年11月28日.咨询问题13
患者胰腺神经内分泌癌，服用依维莫司片后出现口腔炎，疼痛明显，影响进食，咨询可否换用其他药物或者减少用药剂量？知识类型
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前瞻性临床研究表明，舒尼替尼和依维莫司对转移性胰腺神经内分泌肿瘤具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂；依维莫司是口服的mTOR抑制剂，两药均可显著延长胰腺神经[2]内分泌肿瘤的无肿瘤进展生存期。口腔炎是依维莫司在治疗期间最[3]常见的不良反应之一，发生率≥30%，严重的发生率为4%~8%。问题解答
服用依维莫司发生口腔炎，应根据严重程度进行处理。如出现口腔炎1级（症状轻微，饮食正常），无须调整药物剂量，用不含酒精的水或生理盐水一天数次漱口即可。如出现口腔炎2级（有症状但可以吞咽加工后的食物），应暂时中断依维莫司治疗到恢复到≤1级，再以相同剂量开始服用依维莫司，如果再次出现2级口腔炎，应暂时中断依维莫司治疗到恢复到≤1级，再以低剂量开始服用依维莫司，同时采用局部止痛口腔治疗，酌情合用局部皮质类固醇。如出现口腔炎3级（有症状而且口腔无法充分消化水和食物），应暂时中断依维莫司治疗到恢复到≤1级，再以低剂量开始服用依维莫司，同时采用局部止痛口腔治疗，酌情合用局部皮质类固醇。如出现口腔炎4级（有[3]症状，威胁生命），应终止依维莫司治疗，及时处理。资料来源
[2] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（2014）[J].中华普通外科学文献（电子版），2015，9（3）：175-178.
[3] 依维莫司片说明书，商品名：飞尼妥，生产企业：Novartis Pharma Stein AG，核准日期：2013年1月22日.
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