作者：白春学,李为民,陈良安
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
早期肺癌试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
早期肺癌/白春学，李为民，陈良安主编.—北京：人民卫生出版社，2018
ISBN 978-7-117-26353-5
Ⅰ.①早… Ⅱ.①白… ②李… ③陈… Ⅲ.①肺癌-诊疗 Ⅳ.①R734.2
中国版本图书馆CIP数据核字（2018）第074618号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！早期肺癌
主 编：白春学 李为民 陈良安
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2019年1月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-26353-5
策划编辑：贾晓巍
责任编辑：卢冬娅打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。
编者（以姓氏汉语拼音为序）
白 莉（陆军军医大学附属新桥医院）
白 冲（海军军医大学附属长海医院）
白春学（复旦大学附属中山医院，上海市呼吸病研究所）
步 宏（四川大学华西医院）
陈 茜（浙江大学附属第一医院）
陈良安（中国人民解放军总医院）
程 渊（北京大学第一医院）
邓 峥（中南大学湘雅医院）
洪群英（复旦大学附属中山医院，上海市呼吸病研究所）
胡成平（中南大学湘雅医院）
李为民（四川大学华西医院）
李亚斐（陆军军医大学，第三军医大学）
廖 晨（重庆市江津区中心医院）
刘 朝（中日友好医院）
刘 丹（四川大学华西医院）
刘芳蕾（上海市东方医院）
刘月平（河北医科大学第四医院，河北省肿瘤医院）
罗汶鑫（四川大学华西医院）
莫显明（四川大学华西医院）
聂小蒙（海军军医大学附属长海医院）
邱志新（四川大学华西医院）
孙加源（上海胸科医院）
王广发（北京大学第一医院）
王进京（遵义医学院附属医院）
王绿化（中国医学科学院肿瘤医院）
王宁舫（复旦大学附属中山医院，上海市呼吸病研究所）
王悦虹（浙江大学附属第一医院）
肖 丹（中日友好医院）
杨达伟（复旦大学附属中山医院，上海市呼吸病研究所）
张 艰（空军军医大学第一附属医院）
张 立（四川大学华西医院）
张黎川（大连大学附属中山医院）
张晓菊（河南省人民医院）
张智弘（江苏省人民医院）
周 建（复旦大学附属中山医院，上海市呼吸病研究所）
周建英（浙江大学附属第一医院）
周征宇（陆军军医大学，第三军医大学）前 言
世界卫生组织公布肺癌是严重危害人类健康的疾病，男女肺癌死亡率均居全球癌症首位。2015年中国肿瘤登记中心公布的数据显示，中国肺癌年发病人数为73.33万例，年病死人数为61.02万例（男43.24万例，女17.78万例），均居中国恶性肿瘤之首。此外，由于我国约75%的肺癌患者在诊断时已属晚期，5年生存率仅约15.6%。其原因主要与早期诊断不足有关，其中涉及顶层设计、学术引领、技术创新和有效推广。为探讨和解决这些问题，我们邀请了国内主要从事肺癌诊断工作的多学科专家，结合自己经验和参考国内外文献撰写了本书——《早期肺癌》。
本书主要目的为介绍目前最先进的早期肺癌基础理论和应用进展，包括早期肺癌的流行病学、发病机制、诊断流程、诊断技术、治疗和预防以及管理。其中重点介绍了国内外的诊治规范，包括中华医学会呼吸病学分会肺癌学组和中国肺癌防治联盟制定的《肺部结节诊治中国专家共识》《肺结节诊治中国专家共识（2017年版）》、Evaluation of Pulmonary Nodules：Clinical Practice Consensus Guidelines for Asia（《亚太肺结节评估指南》），以及中国物联网辅助肺结节诊治专家组制定的《物联网辅助肺结节诊治中国专家共识》。掌握和运用这些现代科学技术和物联网医学技术将有利于为国民健康实现无缝隙的跟踪服务，同时将社区医疗服务能力提升至国际先进或领先水平，并降低医疗费用，提高肺癌患者的长期存活率。
本书主要面向呼吸内科、普通内科和胸外科医师和研究生。以国内早期肺癌防治经验为基础，尽可能全面地反映国内外的最近进展，使读者能够从中花最少的时间取得尽可能大的收获。本书不但包括现代理论，涵盖可立即应用的实用技术，而且反映近几年早期肺癌防治进展和将来发展趋势，使读者能受到启发，为临床、教学和科研提供帮助。白春学 李为民 陈良安2018年5月第一章 肺癌流行病学第一节 肺癌流行病学
原发性支气管肺癌，简称肺癌，是最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和死亡率均呈上升态势。在我国，随着工业化速度加快、环境污染加重、人口老龄化加剧，肺癌的发病率及死亡率居所有恶性肿瘤之首，肺癌的疾病负担日益加重。目前，肺癌的控制已成为全世界广泛关注的问题，研究肺癌的流行病学特征及其相关的危险因素对提高肺癌的三级预防水平具有积极意义。一、肺癌的流行病学特征（一）发病率及死亡率概况
世界卫生组织国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2012）指出，2012年全球约有1410万新发癌症病例，其中新发肺癌180万例，占癌症发病率的13%，肺癌已成为全世界发病率最高的癌症，同时肺癌是全球男性癌症、发达国家女性癌症死亡率最高的病种。
我国国家癌症中心、全国肿瘤防治研究办公室、全国肿瘤登记中心联合发表的《2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》指出，2012年我国新发恶性肿瘤病例约358.6万例（城市地区197.3万例，农村地区161.3万例），死亡病例218.7万例（城市地区113.2万例，农村地区105.5万例）。其中男性肺癌发病率和死亡率居第一位，女性肺癌发病率居第二位（低于乳腺癌），死亡率居第一位。（二）年龄
既往研究显示，肺癌的发病率随年龄的增加而上升，40岁开始升高，70岁左右达高峰，中老年人群是肺癌的高发人群。但近年文献报道肺癌发病年龄有年轻化趋势、肺癌发病率曲线有向前移的倾向，肺癌的发病年龄相较于40年前提前了大约8岁。肺癌发病年龄段的下降，考虑与吸烟人群的低龄化有关，有研究对我国2002年及1996年吸烟率进行比较，调查结果显示我国总吸烟率有所下降，但15～24岁人群吸烟率上升。随着人口老龄化进程的加速，肺癌的发病率在80岁以上的人群中也表现出了上升势态。肺癌发病年龄段的扩大，一老一少肺癌发病的增加，使肺癌的威胁范围进一步扩大。（三）性别
男性与女性肺癌病人在发生率、病理组织学类型、治疗及预后方面存在差异。20世纪中叶，几乎所有国家中男性肺癌的发病率要高于女性，原因与烟草流行密切相关。近年来，由于各国对于烟草的控制，男性肺癌的发病率有所降低，但女性肺癌的发病率正逐年升高，尤其是在北美、欧洲等发达国家中，女性肺癌的发病率甚至要高于男性。女性肺癌的发病率呈现攀升趋势，除了女性吸烟人数上升（近二十年出现女性的吸烟高峰）这一因素外，女性肺癌发生率的增加与被动吸烟及暴露于室内烹调油烟等因素相关。有研究发现，高温条件下烹饪肉类会产生杂环胺，其摄入过多会增加肺癌危险度，而女性正是厨房小环境污染的主要受害者，目前中国女性中肺癌发病率已超过部分女性吸烟率较高的欧洲国家，与室内环境污染关系密切。病理组织学类型方面，女性肺癌以腺癌居多，男性肺癌以鳞癌多见。女性肺癌组织中EGFR突变率更高，XRCC1，XRCC3，NBS1等基因多态性对肺癌发病风险的影响表现出与男性不同的特性。（四）地理
肺癌的发病率和死亡率存在明显的地理差异，既往研究显示肺癌往往高发于发达国家，欧洲地区的发病率最高，其次为美洲，在发展中国家发病率则相对较低，肺癌发病率最高的是美国非洲裔人，最低是印度马德拉斯。目前肺癌的发病率和死亡率在某些发达国家（如美国）正呈现下降趋势，而在发展中国家却不断上升，肺癌发生率趋势的变化，主要与烟草在各国的流行状况有关。有调查研究显示，发达国家在20世纪中叶开始对吸烟进行控制，近20年肺癌的发病率在发达国家开始呈现出下降态势，但是在部分发展中国家，由于吸烟没有得到有效控制，随着吸烟人数的增加，肺癌的发病率不断上升。在同一国家内，肺癌的发病率和死亡率也存在明显的地域差异。我国肺癌发病率和死亡率最高的是上海，从地理位置分析，我国东部、东北部地区肺癌的发病率均显著高于南部和西部地区。肺癌的城乡差异明显，城市肺癌发病率显著高于农村，但农村发病率及死亡率有明显上升趋势，原因可能与我国农村城市化和城镇工业化进程的加剧、生活环境的污染破坏和我国农村吸烟人数逐年增加相关。（五）组织学类型
肺癌组织学类型的确立对制订临床治疗方案、判断其生物学行为及预后，以及对流行病学的探讨，均有重要意义。肺癌按照细胞类型分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌有三个主要的亚型为肺鳞癌、肺腺癌和大细胞肺癌。肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌4种类型肺癌占肺癌总数的90%。肺鳞癌以中央型肺癌多见，多见于老年男性，与吸烟有密切关系。肺腺癌以周围型肺癌常见，多发生于女性及不抽烟者，易于广泛转移。大细胞肺癌多为周围型肺癌，体积较大，边界清楚，少见空洞，其生长速度和转移扩散的情况与具体的组织学类型、分化程度等生物学特性有一定关系。小细胞肺癌是肺癌中分化最低，恶性程度最高的一型，多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。有资料显示，20世纪上叶，由于吸烟的流行，吸烟所致的鳞癌最多，小细胞肺癌其次。然而从20世纪70年代开始，肺腺癌发病率迅速增加，目前已取代肺鳞癌，成为最常见的肺癌病理类型。目前腺癌、鳞癌、大细胞癌及小细胞肺癌的发病率依次为40%、30%、15%、15%。二、肺癌的危险因素
肺癌的发病率以及死亡率呈现增长趋势，严重威胁着人类的健康和生命。既往研究表明肺癌与长期大量吸烟、环境污染、职业暴露以及遗传等关系密切。对肺癌流行病学进行调查和研究，分析肺癌主要的危险因素，为临床研究提供可靠依据。（一）吸烟
吸烟是肺癌的主要危险因素之一，大量的流行病学研究证实吸烟与肺癌关系密切。有文章对全球130个吸烟与肺癌研究结果进行归纳，得出了吸烟致肺癌的相对危险性范围是15～30。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草种类、开始吸烟年龄、吸烟年限和吸烟量有关，吸烟与肺癌的发生呈现剂量-效应关系，开始吸烟年龄越早，吸烟年限越长，吸烟量越多，发生肺癌的风险越高。在欧美国家，烟草于20世纪中叶达到顶峰，随着控烟政策的出现，烟草使用量逐渐下降，肺癌在欧美国家发病率随之增长放缓。中国是世界上最大的烟草生产国，同时也是世界上最大的烟草消费国，中国男性吸烟者约3亿，为全球吸烟者的1/3，随着未成年人和年轻女性烟民的不断增加，我国肺癌发病问题越来越突出。除了主动吸烟外，被动吸烟者的肺癌发病率也一直居高不下，多项Meta分析研究显示被动吸烟者的罹患肺癌相对危险系数为1.25～5.18；而在未成年时期就处于被动吸烟的状态，其成年后罹患肺癌的概率将增加约3.8倍。实施强有力的控烟措施，倡导全民戒烟依然是降低肺癌发病率的最有效途径。2009年1月9日我国实施了有效的烟草包装和标签措施，2011年1月9日全面禁止所有的烟草广告、促销和赞助，并在工作场所及公共场所严控二手烟。此外，加大戒烟宣教，加强烟草依赖机制研究，探索更加有效的戒烟方法，对于降低吸烟相关性肺癌的发生率和病死率具有非常重要的作用。（二）环境污染
环境污染是导致肺癌的另一个危险因素。近年来，随着全球人口增长和工业化程度的提高，环境污染日益严重。大气污染与肺癌显著相关，是近年来肺癌发病率和病死率增加的主要外因。2013年10月17日，世界卫生组织下属国际癌症研究机构发布报告，首次指认大气污染对人类致癌，并视其为普遍和主要的环境致癌物。世界卫生组织的资料显示，2004年空气污染导致全球16.5万肺癌病人死亡。大气中与肺癌相关的污染物包括颗粒物、二氧化硫、氮氧化物、多环芳烃及综合性大气污染等。世界卫生组织于2005年颁布的“关于颗粒物、臭氧、二氧化氮和二氧化硫的空气质量准则”中指出将可吸入颗33粒物（PM10），从70μg/m减少至20μg/m后，与空气质量有关疾病（包括肺癌）的病死率可降低约15%。目前细颗粒物（PM2.5）的关注度与日俱增，PM2.5指环境空气中空气动力学当量直径小于等于2.5μm的颗粒物。它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。与较粗的大气颗粒物相比，PM2.5颗粒直径小，面积大，活性强，易附带有毒、有害物质（例如，重金属、微生物等），且在大气中的停留时间长，输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大。PM2.5可以由硫和氮的氧化物转化而成。而这些气体污染物往往是人类对化石燃料（煤、石油等）和垃圾的燃烧造成的。各种工业过程、供热、烹调过程中燃煤与燃气或燃油排放的烟尘，及各类交通工具在运行过程中使用燃料时向大气中排放的尾气均可导致PM2.5升高。有研究指出，当空气中PM2.5的浓度长33期高于10μg/m，就会带来死亡风险的上升。浓度每增加10μg/m，总死亡风险上升4%，肺癌带来的死亡风险上升8%。
此外，PM2.5极易吸附多环芳烃等有机污染物和重金属，使致癌、致畸、致突变的概率明显升高。有研究结果表明，大气环境中的致癌物NOx，尤其是一氧化氮（NO）浓度与肺腺癌发病率之间呈剂量-反应关系。另有研究报道，空气污染作为一个整体致癌因素被提出，它对人体的伤害可能是由其所含的几大污染物同时作用的结果，长时间暴露于污染的大气（主要为空气中的PM2.5、SO及NO）与肺癌及22呼吸道疾病密切相关。我国作为发展中大国，发展经济、消除贫困与环境保护之间的矛盾较为突出，大气污染的防控形势严峻，大气污染与肺癌的关系已逐渐得到重视。此外，室内空气污染与肺癌，特别是与女性肺癌的发病有重要的关系。一项女性肺癌相关研究发现，厨房小环境污染是女性肺癌发病的主要危险因素之一，主要与做饭时厨房内有较多烟雾、经常炒菜和经常使用菜油等相关。无论室内或室外空气污染都是影响每一个人的主要环境卫生问题。加强环境保护、改善空气质量对降低肺癌的发生率和病死率意义重大。深入开展研究，探讨我国大气中颗粒物的种类、体积、浓度与肺癌的相关性，进一步明确大气污染及肺癌之间的关系迫在眉睫。（三）职业暴露
职业暴露也是肺癌的重要致病因素之一，世界卫生组织统计资料表明，2004年职业暴露致癌物造成111 000人死于肺癌。目前已知的职业致肺癌的包括焦油/煤烟、砷、铬、镍、石棉等。而与肺癌可能相关的职业性肺部疾患包括硅肺病、煤工尘肺、石棉肺及金属矿山尘肺等。肺癌与接触石棉的关系首先由Lynch和Smith于1935年提出，Knox和Doll等进一步证实。我国石棉职业肿瘤调查组的研究结果显示，石棉厂职工肺癌的病死率比1975年全国普查结果明显增高。近年来对金属矿山尘肺（包括镍、铬、砷、铁、锰、铅等元素及其化合物等）与肺癌的关系进行了广泛的调查，有研究发现，云南个旧锡矿、湖南香花岭锡矿、山东淄博陶瓷厂等矿工肺癌死亡率明显高于当地一般居民。煤工尘肺与肺癌的关系存在争议，有文献报道煤工尘肺合并肺癌的危险性显著高于健康人群文献报道，但也有研究指出，煤工尘肺与肺癌无关，职业暴露与吸烟具有协同作用，吸烟可能提高病人对职业致肺癌因素的敏感性。我国的职业防护措施并不完善，尤其在一些经济欠发达地区，劳动保护力度相当薄弱，处于煤矿、加工产业、建筑业等低产业链的职业伤害比比皆是。目前职业相关肺癌正引起有关人员的关注，绝大部分职业性肺癌暴露风险都可以预防，完善我国的相关规划和防控措施，加强劳动防护，减少职业暴露，将有助于降低职业暴露所致肺癌的发生率和病死率。（四）遗传
肺癌是个体对环境危险因素的易感性与环境致癌因素相互作用的结果。遗传是肺癌危险因素中一个重要成分。有研究发现肺癌患病具有家族性，肺癌病人一级亲属中肺癌的患病风险是对照家系一级亲属的1.88倍。中青年人罹患肺癌的主要危险因素是遗传。对不同组织类型的发病情况进行遗传流行病学研究，发现35.8%的肺鳞癌病人有肺癌家族史，58.3%的细支气管肺泡细胞癌的女性病人有肺癌家族史，并且她们中3/4的人双亲患有肺癌。随着肿瘤分子机制研究的深入，人们已经逐渐认识到肺癌的发生和发展是一个多基因参与的复杂过程。众多癌基因（如 ras、myc、Bcl-2），抑癌基因（如 p53、Clu3p、p16、Rb、FHIT），转移相关基因（如mtal、Tiam-1）参与调控肺癌发生、发展、侵袭及转移。寻找肺癌发病过程中起关键作用的基因并对其功能进行系统研究，对于揭示肺癌发生、发展的分子机制和进行有效的基因诊断、治疗与预防意义重大。（五）饮食
饮食因素对肺癌具有一定的影响。酒精是否作为肺癌独立的危险因素，目前仍有争议。多项Meta分析资料表明，饮酒并不会增加非吸烟者患肺癌的风险，但吸烟和饮酒具有协同效应，饮酒可增加吸烟者罹患肺癌的机会。有研究显示膳食中的植物雌激素对肺癌具有预防作用。一项对1526例肺癌和1483例对照者膳食中摄入12种植物雌激素（phytoestrogen，PE）研究，发现在肺癌病人中有10种PE的摄入都低于健康对照组，该研究证实膳食中的PE具有雌激素样作用，对肺癌具有化学预防作用，膳食摄入高含量PE可降低肺癌发病风险。水果和蔬菜的高摄入与肺癌危险度降低相关，考虑与水果和蔬菜中存在特定抗氧化剂，微量营养素如β-胡萝卜素，维生素C、E等有关。越来越多的研究提示绿茶中的茶多酚可能对肺癌具有预防作用。（六）肺部既往疾病史
加拿大一项研究显示，曾患某些肺部疾病者，其肺癌的发病风险增加。研究者对MEDLINE数据库中既往有肺部疾病者罹患肺癌的相对危险度（relative risk，RR）进行统计，结果显示，既往患慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、慢性支气管炎和肺气肿者患肺癌的RR分别为2.22（16项研究）、1.52（23项研究）和2.04（20项研究），三种疾病共患肺癌者RR为1.80（39项研究）。既往患肺炎和肺结核者，患肺癌RR分别为1.43（22项研究）和1.76（30项研究）。国内研究显示有肺部疾病史（如肺结核、慢性支气管炎等）病人易发生肺癌，尤其是结核瘢痕者，患肺癌的危险是正常人群的5～10倍，考虑原因在于肺支气管慢性炎症以及肺纤维瘢痕病变在愈合过程中，可能引起鳞状上皮化生或增生，在此基础上部分病例可发展成为肺癌。还有研究表明结节病、硬皮病、间质性肺纤维化的病人也易发生肺癌。职业病矽肺、尘肺病人的肺癌发病率高于正常人，不除外与职业暴露相关。（七）社会心理因素
随着“生物－心理－社会”这一医学模式的发展，心理精神因素对肺癌发生的影响越来越得到人们重视。一项探讨生活事件、情绪状态等心理社会应激因素与非小细胞肺癌发病相关性的研究结果显示，经济困境（OR=3.143）、子女前途问题（OR=7.721）、忧郁（OR=6.122）、绝望（OR=18.215）是非小细胞肺癌的危险因素，而愉快的情绪状态（OR=0.043）是非小细胞肺癌发病的保护性因素。北京市肿瘤防治研究所对北京市350例肺癌进行1∶1配对病例对照研究，发现精神创伤是导致肺癌的原因之一。不良生活事件引起肺癌的机制尚未阐明，一般认为不良生活事件使机体产生应激，出现抑郁、忧虑、悲伤、紧张、愤怒或焦虑等负性情绪。过度或持续的应激可影响下丘脑神经内分泌系统的调节以及自主神经系统的功能，从而降低机体的细胞免疫水平，增加肺癌发生的概率。（陈良安）参考文献
1.Kendzia B，Behrens T，Jöckel KH，et al. Welding and lung cancer in a pooled analysisof case-control studies. Am J Epidemiol，2013，178（10）：1513-1525.
2.Yang P，Williams B，Adjei A，et al. Characteristics of lung cancer patients who were diagnosed younger than 50 or older than 80 years of age. Lung Cancer，2005，49（05）：S22-S23.
3.Brenner DR，Boffetta P，Duell EJ，et al. Previous lung diseases and lung cancer risk：a pooled analysis from the international lung cancer consortium. Am J Epidemiol，2012，176（7）：573-585.
4.Ko YC，Cheng LS，Lee CH，et al. Chinese food cooking and lung cancer in women nonsmokers. Am J Epidemiol，2000，151（2）：140-147.
5.Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.
6.Vineis P，Alavanja M，Buffler P，et al. Tobacco and cancer：recent epidemiologicalevidence. J Natl Cancer Inst，2004，96（2）：99-106.
7.Pope CA，Burnett RT，Thun MJ，et al. Lung cancer，cardiopulmonary mortality，and long-term exposure to fine particulate air pollution. JAMA，2002，287（9）：1132-1141.
8.De Matteis S，Consonni D，Bertazzi PA. Exposure to occupationalcarcinogens and lung cancer risk. Evolution of epidemiological estimates of attributable fraction. Acta Biomed，2008，79 Suppl 1（Suppl 1）：34-42.
9.Wittekind C，Neid M. Cancer invasion and metastasis. Oncology，2005，69（1）：14-16.
10.Harlozinska A. Progress in molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis. Anticancer Res，2005，25（5）：3327-3333.
11.Gassmann P，Enns A，Haier J. Role of tumor cell adhesion and migration in organ-specific metastasis formation.Onkologie，2004，27（6）：577-582.
12.Bagnardi V，Rota M，Botteri E，et al. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers：a meta-analysis.Ann Oncol，2011，22（12）：2631-2639.
13.Schabath MB，Hernandez LM，Wu X，et al. Dietary phytoestrogens and lung cancer risk. JAMA，2005，294（12）：1493-1504.
14.Ruano-Ravina A，Figueiras A，Freire-Garabal M，et al. Antioxidant vitamins and risk of lung cancer. Curr Pharm Des，2006，12（5）：599-613.
15.Brenner DR，McLaughlin JR，Hung RJ. Previous lung diseases and lung cancer risk：a systematic review and meta-analysis. PLoS One，2011，6（3）：e17479.
16.Shin JA，Kosiba JD，Traeger L. Dyspnea and panic among patients with newly diagnosed non-small cell lung cancer. J Pain Symptom Manage，2014，48（3）：465-470.第二节 肺癌分子流行病学一、介绍
肺癌是发生率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。每年全球超过100万人因肺癌死亡。在我国，肺癌的发病率及死亡率已居恶性肿瘤之首，其中男性发病率和死亡率居第一位，女性发病率居第二位（低于乳腺癌），死亡率居第一位。预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。近10年来尽管肺癌治疗尤其是驱动基因指导下的分子靶向治疗、免疫治疗已取得了诸多进展，但目前全球肺癌的5年生存率仍仅约16%。其主要原因在于肺癌早期缺乏典型的临床症状，大多数肺癌病人确诊时已为晚期，失去了手术治疗的机会，因此降低肺癌发病率和死亡率的关键应侧重于肺癌的预防和早期发现。
肺癌的分子流行病学主要研究个体对环境致癌因素的敏感性差异和遗传易感性。与肺癌发生相关的环境暴露因素包括烟草烟雾、放射性化合物、石棉、重金属和多环芳香族化合物等，且越来越多的证据表明遗传因素在肺癌的发生中起至关重要的作用。研究环境和遗传因素相互作用的肺癌分子流行病可能未来在预防肺癌、监测群体中肺癌高危人群等方面带来重大突破。二、吸烟和职业/环境暴露与肺癌发生的风险
我国是世界上最大的烟草生产和消费国，目前全球有11亿烟民（1/3成年人），并且80%为中～低等收入国家人群，我国占了3.5亿，到2025年，总的吸烟人数可能达到16亿。从20世纪50年代开始，国际上开展了多个关于吸烟与肺癌因果关系的大规模流行病学研究，结果充分表明吸烟与肺癌发生关系密切，吸烟量愈大，患肺癌的风险愈大；而戒烟可以降低肺癌的发病风险。大量证据显示，多环芳香烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、N-亚硝胺类、醛类及易挥发有机物等物质在吸烟诱发肺癌的过程中发挥了重要作用。烟草中的致癌物直接或间接激活与DNA结合，形成DNA加合物，导致细胞中关键DNA发生永久性突变并逐渐累积，使得细胞正常生长通路失调导致恶性肿瘤的发生。我国王文雷等对国内1995—2007年发表的关于肺癌危险因素的研究所进行的Meta分析结果显示，中国人群中吸烟患肺癌的风险是不吸烟者的 2.78 倍（OR=2.78，95%CI：2.34～3.30）。
许多已知的职业/环境相关致癌物质，包括石棉、砷、煤气、铬酸盐、镍和二氧化硅。其中一些已证明与吸烟存在相互作用，能成倍增加肺癌的发生风险，这种协同作用最明确的例子是石棉。氡气的辐射也被认为与吸烟有协同作用，但研究数据不完全一致。现有证据表明，氡和吸烟行为的共同作用超过累加，但不成倍增长。在美国新泽西州、爱荷华州和密苏里州进行的大规模关于住宅区氡暴露的病例对照研究表明，吸烟后，长期住宅区氡暴露是人群中肺癌发生的第二大病因。除了上述致癌物，膳食因素包括类胡萝卜素、维生素、水果、蔬菜和肉类也被认为可能是肺癌发生的潜在风险影响因素，但研究结论不相一致。三、代谢基因多态性与肺癌易感性的分子流行病学
大量证据显示，多环芳香烃类（PAHs）、N-亚硝胺类、醛类及易挥发有机物等物质在吸烟诱发肺癌的过程中发挥了重要作用。这些致癌物大部分不具备生物活性，需经体内代谢酶活化后，才能与DNA发生加合，造成基因损伤启动致癌过程。大量流行病学研究致力于参与致癌物代谢的基因与肺癌易感性的流行病学研究，结果发现，细胞色素氧化酶P450s（CYP450s）对于PAHs的代谢活化具有非常重要的作用；而谷胱甘肽-S-转移酶（glutathione S-transferase，GSTs）、尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（uridine diphosphate-glucuronate transferase，UGTs）、环氧化物水解酶及硫酸酯酶等可将香烟中的致癌物以无毒的形式排出体外，从而参与这些致癌物的代谢解毒过程。研究发现具有较高代谢活化能力的酶和较低解毒能力酶的个体发生肺癌的风险会更高。随着编码这些代谢酶的基因被克隆，大量研究致力于上述基因功能多态性与肺癌发生的关系，最终有助于评估个体暴露于烟草等致癌物质发生肺癌的风险。其中有代表性的候选基因阐述如下：（一）参与致癌物的代谢酶基因
PAHs和亚硝胺（重要的烟草致癌物）需要通过CYP450s的代谢激活来发挥它们的基因毒性作用。CYP1A1和CYP2E1对于PAHs的激活是重要的，GSTmu在PAHs活化的中间产物的解毒中起主要作用。一些其他酶如：微粒体环氧化物水解酶（microsomal epoxide hydrolase，MEH）和N-乙酰化2（NAT2），在不同底物的激活和解毒中起双重作用。这些酶对于不同的作用底物其活性表现出较大的个体差异。现有研究认为这些酶的基因多态性是导致不同个体活性差别较大的根本原因，与肺癌易感性密切相关。
致癌物如PAHs和芳基胺通过CYP450s（即CYP1A1）活化导致反应性化学产物的形成，共价结合到DNA以形成致癌物-DNA加合物。这一反应过程如下：PAHs如苯并芘在体内首先被CYP1A1氧化，形成芳烃氧化物；该代谢物可通过环氧化物水合酶的作用进一步活化形成二氢二醇；二氢二醇可以利用细胞色素P450（CYP3A4）和其他氧化系统，代谢通过烯烃双键，从而形成二油醚。二醇-环氧化物具有不稳定性，并重排碳酸化，具有较高的反应活性。例如苯并芘-7，8-二醇-9，10-环氧化物主要与鸟苷的环外氨基形成共价键，该反应已被多项研究证实与HRAS-1原癌基因的激活有关。
致癌物在体内可通过形成促排泄的共合物（谷胱甘肽、葡糖苷酸和硫酸酯）、酚和四氢呋喃，但是替代（和竞争）的代谢途径可能导致致癌物（如PAHs）失活。代谢活化和解毒之间的平衡以及DNA修复途径的效能可评估PAHs暴露个体的肿瘤发生风险。在多个日本人群中，已报道肺癌的发展与CYP1A1 Msp I的纯合子基因型突变或CYP1A1 Ile-Val多态性之间具有阳性关联，但是在高加索人或非洲裔美国人中并未发现这种联系。在解毒方面，具有GSTM1的纯合子特性（缺失-无GSTmu产物）的个体在不同群体中的肺癌风险增加1.2～1.6倍。mEH、NAD（P）H：醌氧化还原酶 -1（NQO1）、髓过氧化物酶、NAT2、p53和 GSTP1的多态性与肺癌的发生风险有关；但结果不完全一致，一些研究还显示这些基因之间、基因与吸烟交互作用在肺癌发病风险中起一定作用。（二）DNA损伤修复相关基因
烟草中的致癌物直接或间接激活与DNA结合，形成DNA加合物，导致基因的损伤。而细胞内存在一整套强大的修复系统，当细胞在有丝分裂的时候遇到这些DNA损伤，可以清除这些DNA加合物，并通过DNA修复相关酶类保持DNA的正常结构。最近已发现多个DNA修复基因的多态性包括8-氧代鸟嘌呤糖基化酶1（OGG1）、X射线修复交叉互补基因1（XRCC1）、着色性干皮病C（XPC）、XPD、XPF和XRCC3等，及这些基因相互关联，与较低的DNA修复能力和吸烟相关肺癌的高风险相关。如果DNA加合物逃脱DNA修复机制，它们可能导致错误编码，最终形成突变。这些突变的积累可以触发癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活，并且可允许细胞无限分裂，导致癌症的发生。四、家族遗传因素与肺癌易感性的分子流行病学
一系列病例对照研究比较了肺癌病人家族与对照家族中一级亲属肺癌的发生风险。Takahata和Lilienfeld研究纳入270例肺癌病人和270例对照（匹配年龄、民族、性别和地区），并评估父母和兄弟姐妹的吸烟状态，结果发现在肺癌病人的亲属中，肺癌死亡率增加。在男性中，肺癌发生风险与吸烟的关联比家族遗传因素强；而在女性中，家族遗传因素似乎占主导地位；病例组的吸烟亲属与对照组相比，肺癌死亡率的相对风险为2～2.5倍，提示吸烟和家族因素对肺癌发生风险具有协同作用。虽然一些归因于家族性的肺癌发生风险可能与吸烟量的相关性超过吸烟状态，但肺癌病人的非吸烟亲属仍比对照组非吸烟亲属具有更高的风险。Ooi等在路易斯安那州这个肺癌高发病率的地区，研究336例已故肺癌病人的一级亲属，以及307例一级亲属的配偶，除了获取吸烟行为的定量数据，还评估了环境和职业暴露风险。在校正这些因素后，病例组亲属与对照组相比，肺癌的相对风险为2.4倍。女性亲属比男性亲属表现出更强的家族聚集性。在路易斯安那州的不同地区进行的一项小样本的研究中，Sellers等发现与对照组配偶的兄弟姐妹相比，肺癌病人的兄弟姐妹患肺癌相对危险度为2.5。Shaw等研究了来自南得克萨斯州的家庭，并发现有肺癌亲属者肺癌的发病年龄更小。在底特律地区最近的一个基于人口的家系研究中，包括257例非吸烟肺癌病人和他们2252位亲属，对照组为277例非吸烟者和他们的2408位亲属；在40～59岁年龄组，一级亲属中肺癌的发生风险为7.2倍（95%可信区间：1.3～39.7）；而肺癌家族史阳性并不增加60～84岁的非吸烟者或其亲属的肺癌风险。提示受家族遗传因素影响的肺癌病人发病的年龄要早于散发病人。五、小结
肺癌分子流行病学研究侧重于肺癌预防、筛查肺癌高危人群、肺癌早期发现的探索，但目前应用于大样本人群的筛查还存在很多问题，如还需寻找高敏感性和特异性的生物标志物，利用基因多态性评估肺癌风险的数据还有待于积累和验证，环境暴露和遗传因素的交互作用还需进一步验证，检测费用昂贵等。随着大样本数据库的积累和更多循证医学证据的出现，及现代分子生物学和分子遗传学技术的快速发展，相信未来肺癌分子流行病学将在肺癌预防和早期诊断等方面带来重大突破。（廖晨 白莉）参考文献
1.Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.
2.Christiani DC. Utilization of biomarker data for clinical and environmental intervention. Environ Health Perspect，1996，104（Suppl 5）：921-925.
3.Curbing the epidemic：governments and the economics of tobacco control. The World Bank. Tob Control，1999，8（2）：196-201.
4.Doll R，Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung；preliminary report. Br Med J，1950，2（4682）：739-748.
5.Wynder EL，Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma；a study of 684 proved cases. J Am Med Assoc，1950，143（4）：329-336.
6.王文雷，付莉，崔亚玲，等 . 中国人群肺癌发病危险因素的 Meta分析 . 现代预防医学，2008，35（22）：4336-4338.
7.Selikoff IJ，Hammond EC，Seidman H. Mortality experience of insulation workers in the United States and Canada，1943—1976. Ann NY Acad Sci，1979，330（1）：91-116.
8.Field RW. A review of residential radon case-control epidemiologic studies performed in the United States. Rev Environ Health，2001，16（3）：151-167.
9.Holick CN，Michaud DS，Stolzenberg-Solomon R，et al. Dietary carotenoids，serum beta-carotene，and retinol and risk of lung cancer in the alpha-tocopherol，beta-carotene cohort study. Am J Epidemiol，2002，156（6）：536-547.
10.Ruano-Ravina A，Figueiras A，Barros-Dios JM. Diet and lung cancer：a new approach. Eur J Cancer Prev，2000，9（6）：395-400.
11.The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers.The Alpha-Tocopherol，Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med，1994，330（15）：1029-1035.
12.Watanabe M. Polymorphic CYP genes and disease predisposition--what have the studies shown so far? Toxicol Lett，1998，102-103（3）：167-171.
13.Bartsch H，Nair U，Risch A，et al. Genetic polymorphism of CYP genes，alone or in combination，as a risk modifier of tobacco-related cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2000，9（1）：3-28.
14.Reszka E，Wasowicz W. Significance of genetic polymorphisms in glutathione S-transferase multigene family and lung cancer risk. Int J Occup Med Environ Health，2001，14（2）：99-113.
15.Gelboin HV. Benzo[alpha]pyrene metabolism，activation and carcinogenesis：role and regulation of mixedfunction oxidases and related enzymes. Physiol Rev，1980，60（4）：1107-1166.
16.Badawi AF，Hirvonen A，Bell DA，et al. Role of aromatic amine acetyltransferases，NAT1 and NAT2，in carcinogen-DNA adduct formation in the human urinary bladder. Cancer Res，1995，55（22）：5230-5237.
17.Hein DW，Doll MA，Rustan TD，et al. Metabolic activation of N-hydroxyarylamines and N-hydroxyarylamides by 16 recombinant human NAT2 allozymes：effects of 7 specific NAT2 nucleic acid substitutions. Cancer Res，1995，55（16）：3531-3536.
18.Lee WJ，Brennan P，Boffetta P，et al. Microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and lung cancer risk：a quantitative review. Biomarkers，2002，7（3）：230-241.
19.Benhamou S，Lee WJ，Alexandrie AK，et al. Meta- and pooled analyses of the effects of glutathione S-transferase M1 polymorphisms and smoking on lung cancer risk. Carcinogenesis，2002，23（8）：1343-1350.
20.Kiyohara C，Otsu A，Shirakawa T，et al. Genetic polymorphisms and lung cancer susceptibility：a review. Lung Cancer，2002，37（3）：241-256.
21.Miller DP，Neuberg D，DE Vivo I，et al. Smoking and the risk of lung cancer：susceptibility with GSTP1 polymorphisms. Epidemiology，2003，14（5）：545-551.
22.Marshall CJ，Vousden KH，Philips DH. Activation of c-Ha-ras-1 proto-oncogene by in vitro modification with a chemical carcinogen，benzo（a）pyrene diol-epoxide. Nature，1984，310（5978）：586-589.
23.Vousden KH，Bos JL，Marshall CJ，et al. Mutations activating human c-Ha-ras1 protooncogene（HRAS1）induced by chemical carcinogens and depurination. Proc Natl Acad Sci U S A，1986，83（5）：1222-1226.
24.Liu G，Miller DP，Zhou W，et al. Differential association of the codon 72 p53 and GSTM1 polymorphisms on histological subtype of non-small cell lung carcinoma. Cancer Res，2001，61（24）：8718-8722.
25.Miller DP，Liu G，DE Vivo I，et al. Combinations of the variant genotypes of GSTP1，GSTM1，and p53 are associated with an increased lung cancer risk. Cancer Res，2002，62（10）：2819-2823.
26.Feyler A，Voho A，Bouchardy C，et al. Point：myeloperoxidase -463G --> a polymorphism and lung cancer risk.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2002，11（12）：1550-1554.
27.Wu X，Zhao H，Amos I，et al. p53 genotypes and haplotypes associated with lung cancer susceptibility and ethnicity. J Natl Cancer Inst，2002，94（9）：681-690.
28.Matakidou A，Eisen T，Houlston RS. TP53 polymorphisms and lung cancer risk：a systematic review and metaanalysis. Mutagenesis，2003，18（4）：377-385.
29.Spitz MR，Wu X，Wang Y，et al. Modulation of nucleotide excision repair capacity by XPD polymorphisms in lung cancer patients. Cancer Res，2001，61（4）：1354-1357.
30.David-Beabes GL，London SJ. Genetic polymorphism of XRCC1 and lung cancer risk among African-Americans and Caucasians. Lung Cancer，2001，34（3）：333-339.
31.Zhou W，Liu G，Miller DP，et al. Gene-environment interaction for the ERCC2 polymorphisms and cumulative cigarette smoking exposure in lung cancer. Cancer Res，2002，62（5）：1377-1381.
32.Zhou W，Liu G，Miller DP，et al. Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2，smoking，and lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2003，12（4）：359-365.
33.Liang G，Xing D，Miao X，et al. Sequence variations in the DNA repair gene XPD and risk of lung cancer in a Chinese population. Int J Cancer，2003，105（5）：669-673.
34.Ito H，Matsuo K，Hamajima N，et al. Gene-environment interactions between the smoking habit and polymorphisms in the DNA repair genes，APE1 Asp148Glu and XRCC1 Arg399Gln，in Japanese lung cancer risk. Carcinogenesis，2004，25（8）：1395-1401.
35.Kuper H，Adam HO，Boffetta P. Tobacco use，cancer causation and public health impact. J Intern Med，2002，251（6）：455-466.
36.Tokuhata GK，Lilienfeld AM. Familial aggregation of lung cancer in humans. J Natl Cancer Inst，1963，30（4）：289-312.
37.Ooi WL，Elston RC，Chen VW，et al. Increased familial risk for lung cancer. J Natl Cancer Inst，1986，76（2）：217-222.
38.Sellers TA，Elston RC，Stewart C，et al. Familial risk of cancer among randomly selected cancer probands. Genet Epidemiol，1988，5（6）：381-391.
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]