作者：周兆山
出版社：中国中医药出版社
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支气管哮喘临床新对策试读：
前言
支气管哮喘是一种常见病、多发病，严重危害着人类的身体健康，世界卫生组织已将其列入全球防治战略。由于国内外医学界对防治哮喘的高度重视，对该病基础理论与临床诊疗的研究越来越广泛和深入，确立了以炎症机制为中心的发病学理论，以抗炎为核心的防治方法。由于理论概念的更新与防治原则的转变，从而提高了哮喘的防治水平。众所周知，中医中药、中西医结合是我国医学得天独厚的优势所在。目前，中医中药、中西医结合防治哮喘的研究取得了可喜的成果，某些令人瞩目的新苗头，可能成为攻克哮喘的重要途径。近年来，国内相继出版了几部有关哮喘病的专书，介绍了国内外不同阶段的新理论、新方法，这对指导哮喘的防治起了积极的作用。然而，观其所载内容，多专于西医，或偏重于西医，相形之下中医中药、中西医结合防治哮喘的内容涉及较少。有感于此，我们立足于中医与西医并重、基础理论与临床诊疗并重，力求充分体现哮喘防治的对策性，从研究与实用的角度，汇集国内外西医最新研究资料，采撷中医中药、中西医结合的最新研究成果，并结合个人的临床体会，编成此书。
全书共分十二章为使该书能基本囊括目前国内外、中西医最新研究资料，充分反应其研究水平，使读者较全面地了解和掌握涉及哮喘一病诸方面的相关内容，在编写体例上进行了灵活的组篇。如理论进展和临床进展综述篇：以综述的形式，将大量的信息提供给读者，以增广见闻，开阔思路；古今名方篇：汇集了古今名医防治哮喘的经验精萃、行之有效的著名方剂，供读者参考应用；临床专题篇：着重介绍和讨论目前医学界对哮喘较感兴趣的热点问题，通过对这些问题的讨论，以愉悦耳目，或融会新知；案例分析篇：选择有代表性的医案数则，通过个案分析，可给人以启发，或示人以规矩；研究方法思路篇：探讨了中西医结合防治哮喘的主攻方向、思路与方法，以及中医防治哮喘的科研方法，旨在抛砖引玉，提高防治哮喘的科研水平。
我们虽然作了很大的努力，但书中仍有不尽如人意的地方，或有欠妥之处，敬请读者予以批评指正。周兆山1997年12月于青岛第一章基础理论篇
近年来，支气管哮喘的基础理论研究有了新的进展，其关键在于确立了以炎症机制为中心的理论体系，产生了哮喘是一种有多种细胞参与的慢性气道炎症的新概念。这一新概念的产生，使医者转变了对哮喘一病的认识，更新了临床防治对策。本章简要介绍学者们新近提出的哮喘发病机理与治疗方面的新概念；重点叙述炎症反应与哮喘，包括细胞反应与哮喘、细胞活素与哮喘、IgE依赖性T淋巴细胞依赖性反应、IgE非依赖性T—淋巴细胞性反应，以及粘附因子与哮喘；同时，扼要地介绍哮喘的病理生理。
中医学对哮喘的认识有着悠久的历史，早在宋代及金元时期已有了哮喘这一病名，并对其病因病机、临床表现、治疗预防等作了详细的描述和记载，其中某些理论及治法，对现代中医中药防治哮喘仍有重要的指导意义。本章分二节，首先介绍支气管哮喘的中医学概念，包括哮喘病名产生的历史沿革、哮喘的含义、支气管哮喘的中医学归属；最后叙述支气管哮喘的中医学病因病机，包括古代医学对哮喘病因病机的认识、哮喘的基本病因病机、哮喘发作期诱因及病理变化。第一节 哮喘新概念
对支气管哮喘发病机理的研究日趋深入，学者们从不同的角度，提出了一些新概念。如：炎性细胞与所释放的炎性介质在哮喘发病中的作用、细胞因子与炎症反应的关系以及呼出一氧化氮与炎症反应的关系等。在治疗上，强调抗炎作为一线用药；同时，新型抗哮喘药已用于临床，如白三烯受体拮抗剂等。现简述如下。一、对哮喘病发病机理的认识
研究表明，哮喘是一种慢性气道炎症，即使轻症哮喘也有炎症反应存在，表现为上皮损伤、以嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润、微血管扩张、通透性增高及渗出增加。哮喘的气道炎症反应主要涉及肥大细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞，这些细胞可以释放多种炎性介质，如白三烯、血小板活化因子、组胺、前列腺素等，从而引起气道炎性反应、上皮损伤、微血管外渗及植物神经功能紊乱。在这些炎症细胞中，以嗜酸性粒细胞起重要作用，它除了可以合成上述细胞因子外，还可以释放主要碱基蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞神经毒素蛋白及嗜酸性粒细胞过氧化酶，上述物质能引起气道上皮脱落和气道高反应性。T淋巴细胞在炎症反应中起调控作用，它可以释放IL-4，IL-5，GM-CSF等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的聚集与活化，并延长其寿命，促使其释放毒性蛋白、IL-5和过氧化酶，并增强对内皮细胞的粘附作用，促进B淋巴细胞产生特异性IgE。
近年的研究还发现，细胞因子在气道炎症反应中起重要作用，与哮喘有关的因子有IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、GM-CSF、IFN-r、TNF、MCP、ICAM-1、VCAM-1等。这些因子对炎症细胞的功能、细胞间信息的传递及细胞的生长、增殖及最终分化都有调控作用。粘附分子表达的增加，对于炎症细胞的粘附及向支气管腔内移行起重要作用。
呼出气一氧化氮（NO）近几年也倍受重视，它是炎症反应的指标。有研究发现，呼出气NO浓度的升高先于症状出现及FEV的降低，1而作为病情控制不良的早期变化，应用激素后，呼出气NO的降低也先于临床症状及FEV的改善，因此检测呼出气NO浓度有利于疾病活1动的判断与病情恶化及控制不良的判断。二、对哮喘治疗的认识
近几年哮喘病的治疗已经由缓解气道平滑肌痉挛转向对气道炎症的治疗，糖皮质激素是目前临床治疗哮喘最有效的抗炎药物，也是治疗哮喘的一线药物，吸入激素已经被广泛应用于治疗哮喘，近年的使用已经证明它的安全性及有效性。初始应用小剂量，然后逐渐增加剂量是常用的方法，但如初始应用较大剂量可以较迅速控制症状，继而减量。应用小剂量治疗时，加用长效β肾上腺能受体激动剂可以取得2更好的疗效。但激素的应用在某些病人不能使细胞学恢复正常，在其固有膜仍存在活化的嗜酸性粒细胞，所以激素的作用也有局限性。目前新型的抗哮喘药物有白三烯受体拮抗剂与其合成抑制剂，它能降低气道反应性，减少哮喘发作次数，与激素联合应用可以取得较单用激素更佳的疗效，对轻、中度哮喘有明显的疗效。对β肾上腺能受体激动剂的研究发现，长期使用不能减轻气道炎症及上皮损伤，只能用于减轻症状，推荐按需要应用。由于病人对治疗的反应不一，因此在应用时提倡治疗的个体化。对于哮喘病的综合防治，近年来也引起重视。除治疗外，还包括对病人的教育，改善环境及对疾病活动性的监测。同时国际对哮喘病的分级与治疗原则也达到共识，1993年联合国推出《全球哮喘防治策略》。我国也于1997年提出适合国情的哮喘防治指南，这对于我国的哮喘防治无疑起到积极促进作用。参考文献
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Spector S，Fish JE A new approach：clinical review of zafirlukast.Eur Respir Rev1997；7（46）：269第二节 炎症反应与支气管哮喘
炎症反应在支气管哮喘发病中起重要作用，重症哮喘病人及因其死亡的气道粘膜中都发现有严重炎症反应。轻症哮喘支气管粘膜活组织检查也发现炎症反应存在，表现为气道上皮脱落，基底膜下胶原沉积增加，固有膜嗜酸性粒细胞浸润，这些都表明气道炎症反应与哮喘发病密切相关。一、细胞反应与支气管哮喘（一）迟发型哮喘反应
尽管哮喘的发病机理目前尚不明确，但有许多刺激及诱发因素可以激发哮喘发作，其中以过敏反应及呼吸道病毒感染最重要，它们都是诱发及加重哮喘的常见重要因素。它们不仅可以诱发急性哮喘，而且在过敏原被祛除后增加气道反应性，表明它们在哮喘发病中起重要作用。
气道对过敏原反应可以表现为不同程度气道阻塞，多数过敏性哮喘病人接触过敏原后出现速发型支气管痉挛，常发生于过敏原接触后15分钟。但有些病人却在接触后4～6小时出现气道阻塞，称之为迟发型哮喘反应。这种迟发型哮喘反应与慢性哮喘有许多共同之处：对支气管舒张剂皆有良好的效果，存在气道高反应性及气道炎症反应，它的后两种特征与哮喘的发病有关，因此它也被用于研究哮喘的一种方法。（二）迟发型哮喘反应的细胞学特点
过敏原被吸入后，肺肥大细胞释放介质并产生气道反应，因为哮喘病人气道反应性高，因此加强了肥大细胞释放的支气管收缩性物质的收缩功能。肥大细胞释放并参与迟发反应的介质包括：硫化肽，白细胞介素C（IL-C），白细胞介素D（IL-D）及白细胞介素E（IL-44444E）。过敏原引起的急性反应，可以自然缓解或经治疗后30～60分钟4内消退，然而在4～6小时后，气道阻塞再次出现，称之为迟发型哮喘反应，其中炎症细胞已经移行至气道，中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞与迟发型哮喘反应密切相关。这些细胞进入气道后被活化，进而引起气道阻塞。引起迟发型哮喘反应气道阻塞的因素有支气管收缩、水肿及炎症反应，同时伴有气道反应性升高，从而使喘息加重。（三）参与炎症反应的细胞
目前认为哮喘的炎症反应为多种细胞浸润，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等。1.肥大细胞
肥大细胞一直被视为引起过敏性哮喘反应的主要细胞，被抗原激发后，它可以产生并释放多种介质，包括组胺、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞趋化因子。它被抗原激活后，与结合在细胞膜上的IgE反应，诱发花生四烯酸代谢，产生白细胞介素及前列腺素、ILC、IL-D、44IL-E及组胺，引起支气管收缩。而趋化性因子对炎症细胞移行到气4道壁、产生迟发哮喘反应起重要作用，同时它还参与细胞活素、IL-3、IL-5及GM-CSF的mRNA表达，从而产生大量炎症细胞加重炎症反应。
哮喘病人血、尿、支气管灌洗液（BAL）及肺组织中都可以检测到肥大细胞代谢产物，如肥大细胞特异性蛋白酶、类胰蛋白酶及肥大细胞、嗜酸性粒细胞特异性胺类，慢性哮喘病人被抗原激发后，支气管粘膜活检也发现有肥大细胞，并且气道液中肥大细胞的数量与哮喘严重程度密切相关。另外在慢性哮喘病人气道中有大量肥大细胞及其释放的细胞活素，支持它在哮喘发病中其重要作用。
抗原引起的迟发哮喘反应与表达CD的淋巴细胞及肥大细胞浸润4有关联，也与肥大细胞产生的嗜酸性粒细胞趋化性因子有关。近年来的研究还发现，炎症细胞可以损伤气道，产生炎症反应并引起气道高反应性。白细胞进入气道后粘附于血管内皮，然后进入组织产生炎症反应。这个过程与L-选择素及β-整和素有关。这些物质可以使白细2胞粘附于组织从而进入组织，白细胞粘附分子在哮喘病的炎症反应及气道阻塞的发生中起关键性作用。哮喘病人存在特异性肥大细胞炎症，提示有一特殊形式控制肥大细胞的聚集，肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及单核细胞在晚期其表面皆表达抗原4（VLA-4），从而与VCAM-1反应。VCAM-1的表达受肥大细胞产生的细胞活素、IFN-γ及IL-4的调控，因此这种反应构成炎症反应环路，即抗原诱导的支气管反应始于肥大细胞活化，继而向气道内释放介质，这些介质进一步吸引肥大细胞，并使局部血管与嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及CD4淋巴细胞粘附。在BAL及肺组织中有大量肥大细胞，并能产生迟发哮喘反应及气道高反应性，也证明肥大细胞在哮喘发病中其重要作用。
肥大细胞除产生炎症介质外，还释放糜蛋白酶性及类胰蛋白酶性蛋白酶，它们能降解神经肽如血管活性肽，从而在支气管舒张中起重要作用。类胰蛋白酶可以增强平滑肌对胺类的收缩反应，糜蛋白酶性蛋白酶可以增加粘液分泌，胃促胰酶则加强组胺诱导的风团形成，并且是成纤维细胞的分裂素，这种功能十分重要，因为哮喘病人的基底膜下有显著的Ⅱ、V型纤维沉积，表明有成纤维细胞活化。
总之，许多现象表明，肥大细胞参与哮喘发病，它可以释放血管活性及致痉挛性物质，如白细胞介素、慢反应物质、PAF、腺苷，同时它还可以释放一系列细胞活素及酶。这些酶对肥大细胞参与哮喘炎症反应的中心环节，如成纤维细胞活化、粘液分泌、肌肉收缩、神经肽降解；而炎症介质则通过调节内皮细胞的白细胞粘附分子的表达、阻止靶细胞的凋亡、直接炎症细胞的流入、存活与活性，这对治疗有重要意义。由于细胞活素的产生需要较长的时间，约为6～24小时，早期阻止肥大细胞脱颗粒能减轻哮喘症状，但不能阻止肥大细胞介导的炎症反应，因此长期抑制肥大细胞可以阻止肥大细胞细胞活素的基因表达，或阻止已经产生的细胞活素功能，对于治疗哮喘有重要意义。2.嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞在气道炎症反应中是最重要的炎症细胞，在哮喘发病中起关键性作用。哮喘病人血循环中嗜酸性粒细胞数量的增加，并与哮喘的严重程度密切相关，其细胞内含有多种蛋白，如主要有碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP），嗜酸性粒细胞源性神经毒素及嗜酸性粒细胞过氧化酶（EPO）。这些物质皆对气道及细胞功能有影响。MBP可以加强哮喘反应，并直接损伤上皮细胞，增加气道反应性，收缩平滑肌。此外它还可以活化肥大细胞，促进嗜碱性粒细胞释放介质。嗜酸性粒细胞释放的介质有白介素C及血小4板活化因子（PAF），而PAF可以收缩支气管平滑肌，升高气道反应性，趋化嗜碱性粒细胞。因此，它可以直接或间接引起支气管痉挛，增加气道反应性，同时产生炎症趋化剂。
在慢性哮喘病人，花粉季节时外周血嗜酸性粒细胞及其趋化因子皆显著增加，增加数量与哮喘程度及肺功能密切相关。外周血多为活化的嗜酸性粒细胞，并且密度较低，在这类病人外周血中可检测到嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP），其水平也与哮喘的严重程度相关。过敏、非过敏体质的哮喘患者及轻症哮喘病人的支气管粘膜活检发现有大量嗜酸性粒细胞浸润，新近发生哮喘的病人气道也有嗜酸性粒细胞浸润。哮喘病人嗜酸性粒细胞多为脱颗粒型，表明细胞已经活化。这些细胞存在于上皮细胞中间或基底膜下层，并与上皮脱落有关，其数量也与哮喘严重性程度及气道高反应程度有关。另外BAL中也有大量嗜酸性粒细胞，MBP、ECP及EPX浓度也明显增加，并与气道高反应性及肺功能密切相关。
嗜酸性粒细胞在骨髓产生，然后入血循环移行至组织，自血液移行至组织最初为其粘附于内皮细胞，然后移行至炎症组织。正常内皮细胞可以与嗜酸性粒细胞反应，并介导其粘附。粘附性细胞活素（IL-2、IL-4、IFN-γ、IFN-α，IL-5）可以加强粘附反应，并诱导多种特异性粘附分子的产生，如ICAM-1、ELAM-1 或VCAM。嗜酸性粒细胞与淋巴细胞通过共同途径与内皮细胞粘附，两种细胞都含有能与粘附分子VCAM结合的α-4整和素，并且都通过相同机制被活化以增加各自的粘附分子，同时淋巴细胞可以释放许多物质，调节嗜酸性粒细胞及淋巴细胞的移行及功能。
嗜酸性粒细胞炎症的调节主要通过不同水平的细胞活素，IL-3及GM-CSF刺激白细胞生成，包括嗜酸性粒细胞；IL-5促进嗜酸性粒细胞的产生及最后分化，同时调节嗜酸性粒细胞趋化因子及与内皮细胞粘附。这三种细胞活素也影响成熟嗜酸性粒细胞的功能，在体外可以延长其存活时间并增加介质释放，而调节嗜酸性粒细胞的细胞活素来自活化的T淋巴细胞，因此，嗜酸性粒细胞炎症反应为T淋巴细胞依赖性，同时也有其它细胞参与。应用原位杂交及免疫组化技术，对过敏体质及非过敏体质性哮喘支气管粘膜活检及BAL的研究发现，CDT细胞显著增加，并与嗜酸性粒细胞浸润相关，这些细胞可以释4放多种细胞活素包括IL-5和GM-CSF，提示活化T淋巴细胞在调节嗜酸性粒细胞反应中起重要作用。巨噬细胞也释放GM-CSF，参与调节嗜酸性粒细胞炎症。然而嗜酸性粒细胞自身也产生细胞活素，如IL-5及GMCSF。气管内抗原激发后，BAL中出现IL-5及GM-CSF阳性的嗜酸性粒细胞，提示有内分泌型嗜酸性粒细胞的活化，从而延长气道炎症反应。
嗜酸性粒细胞被活化后，释放各种毒性颗粒性粘蛋白、氧自由基、花生四烯酸、硫化肽、白介素、PAF、细胞活素及生长因子而具有多种生物活性，免疫及非免疫机制皆可活化嗜酸性粒细胞，并参与过敏及非过敏性哮喘的炎症反应。3.T-淋巴细胞
近几年的研究发现，淋巴细胞在哮喘的发病中起重要作用，哮喘病人气道中存大量活化的淋巴细胞，这些淋巴细胞可以释放Th亚群2的多种细胞活素（IL-3、IL-4、IL-5），参与气道炎症反应及气道高反应性的发生。
体外及动物试验研究表明，T淋巴细胞及T淋巴细胞源性细胞活素控制嗜酸性粒细胞的分化、活化及IgE抗体的合成。哮喘病人有明显活化的淋巴细胞（Th），T淋巴细胞可以被分成Th及Th细胞亚型，12而这些细胞释放不同的细胞活素，决定炎症反应的性质。Th型细胞1活素主要为IL-2及IFNγ，很少有IL-4和IL-5；Th克隆分泌IL-4和IL-5，2很少或无IL-2，但两种克隆都产生IL-3和GM-CSF。这表明Th克隆基1本不参与IgG2的合成，而Th增强IgG和IgE的合成。在哮喘病人，过21敏原特异性T细胞克隆主要产生IL-4和IL-5，很少IL-2或IFNγ，从而参与IgE和嗜酸性粒细胞反应。稳定期哮喘病人血清及外周血T淋巴细胞培养的上清液能延长嗜酸性粒细胞的生存，其活性主要来源于CD亚4群的GM-CSF，然而BAL中发现较高浓度的IL-4和IL-5及较低浓度的IL-2及IFNγ。
吸入过敏原致敏动物后可产生IgE抗体和气道高反应性，静脉注射这种动物质后，气管周围淋巴结分离出的淋巴细胞也可以产生气道高反应性，这种淋巴细胞的转化可以产生皮肤致敏和气道高反应性。但如果单纯皮肤致敏，仅有IgE抗体产生，无气道高反应性，表明IgE独自不能引起气道高反应性。T淋巴细胞有特异性V-β-T细胞可以与吸入的抗原反应，在抗原-特异性IgE反应中起主要作用。因此V-β8.1T淋巴细胞能够引起包括IgE致敏和气道高反应性的气道病变。哮喘病++人气道活检发现有嗜酸性粒细胞、CD/CD细胞及细胞活素，嗜425酸性粒细胞的分化、存活与功能受IL-5的调控，而IL-5来源于活化的T淋巴细胞，因此T淋巴细胞与哮喘病人气道内嗜酸性粒细胞的活化及++聚集有关。哮喘病人BAL中CD/CD细胞数增加，并与气道高反应425性及疾病的严重程度密切相关，经激素治疗后数量减少，且含有IL-5的细胞数显著减少，表明淋巴细胞的Th亚群在哮喘发病中起重要作2用。4.单核细胞与巨噬细胞
肺泡巨噬细胞是呼吸道最多的一种细胞，占总细胞数的90%以上，也是对吸入过敏原进行接触的第一类炎症细胞。它将抗原处理后转给T淋巴细胞，是目前认识T淋巴细胞活化的唯一机理。肺巨噬细胞对IgE受体亲和性较差，其体外活化是通过IgE依赖性机制，而体内活化通过吸入过敏原，活化后释放多种炎症介质，包括PGD、TXA、22PGFα、LTB和PAF，此外还有许多溶酶体酶，同时也释放IL-1、24TNF和GM-CSF。5.中性粒细胞
尽管中性粒细胞在肺泡灌洗液及气道活检中存在，但它在迟发过敏反应及哮喘发病中的具体机制目前尚不明确，但它可以释放多种酶、氧代谢产物、LTB4及组胺释放因子的产生来参与炎症反应，而组胺释放因子通过促使嗜碱性粒细胞释放炎症介质加强过敏反应，但目前中性粒细胞与慢性哮喘的关系仍不明确。二、细胞活素与支气管哮喘
目前的研究发现多种细胞活素参与哮喘的发病，它在IgE的生、哮喘嗜酸性粒细胞的炎症反应及慢性炎症引起的结构改变中重要作用。
一种细胞活素的功能往往受同一细胞释放的其细胞活素的影响，它还可以诱导受体的表达，从而改变原细胞与细胞的反应性。有些细胞活素可以刺激自身的产生，另外一些则刺激不同细胞活素的合成，而这些细胞活素对第一种细胞活素反馈刺激作用，并加强其作用。（一）细胞活素的细胞来源
每一细胞在特定的环境下都能释放细胞活素，哮喘时活化的免疫和炎症细胞释放细胞活素引起这些细胞的募集、存活与活化。
肥大细胞：它可以合成多种细胞活素，包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-6和TNFa，过敏原通过高亲和IgE受体致敏肥大细胞，在气道局部产生细胞活素，引起淋巴细胞和嗜酸性粒细胞活化，这在哮喘病人过敏原激发后募集嗜酸性粒细胞过程中起重要作用
嗜酸性粒细胞：它主要合成并释放IFN-α、GM-CSF、IL-3、IL-5、IL-6及转移生长因子（transforming growth factor）α和β，同时在过敏原气管内激发后表达IL-5和GM-CSF。在体外IFNγ和GM-CSF增强基因表达，嗜酸性粒细胞产生IL-3、IL-5和GM-CSF以自主分泌形式延长其存活。
T淋巴细胞：它产生大量淋巴活素，目前发现有两种类型细胞活素的表达，Th细胞合成IL-2、IFN-γ和GM-CSF，而Th细胞合成12IL-3、IL-4、IL-5和IL-10。哮喘病人以Th细胞为主，IL-10能抑制Th21细胞的表达，IFN-γ抑制Th细胞。2
巨噬细胞：肺巨噬细胞表达多种细胞活素，包括IL-1、TNFα、IL-6、IL-8、GM-CSF、IFNγ和血小板活化因子（PAF），哮喘病人在过敏原激发后，气道灌洗液中巨噬细胞对IL-6及IFNα的表达增加。巨噬细胞也释放一些物质，拮抗IL-1受体，从而下降调节炎症反应。
气道结构细胞：气道中的结构细胞如上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞也能产生细胞活素，局部活化这些细胞能将炎症细胞募集至气道，同时它们在炎症的存在与持续中起重要作用。这些结构细胞产生大量细胞活素及生长因子，包括IL-6、IL-8、GMCSF、TNFa、PDGF和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），这些物质可能是对气道或气道腔中的细胞活素的反应，也可能由氧化剂、炎症介质或刺激物诱发。污染空气中的二氧化氮与气道高反应性有关，它能诱导气道上皮细胞合成GM-CSF和TNFα，病毒感染也增加气道上皮对细胞活素的表达，哮喘病人气道上皮对IL-6、IL-8和GM-CSF的表达增加，同时上皮细胞产生的细胞活素可能决定炎症性质。因为上皮细胞是气道中细胞活素的主要来源，因此它们在哮喘的发病中起重要作用。（二）细胞活素的作用
IL-1：它是被人类识别的第一种细胞活素，由多种细胞产生，主要由巨噬细胞及单核细胞分泌，它主要组成两种不同的基因产物，IL-1α、IL-1β。它们作用于相同的受体，产生相同的作用。IL-1β是IL-1α的分泌形式，IL-1α与细胞膜有关。目前发现有两种IL-1受体，但它们是否产生不同的作用与受不同的调节尚未定论。
IL-1活化T淋巴细胞表达IL-2，同时具有多种前炎症作用。IL-1β能活化上皮细胞产生IL-8及GM-CSF，哮喘病人气道中存在大量IL-1，吸入IL-1能吸引中性粒细胞移行至气道，并增强气道对缓激肽的反应性。
IL-1γa由肺泡巨噬细胞产生，能特异抑制IL-1。正常状态下有大量IL-1γa产生，但在炎症反应时，IL-1的产生超过IL-1γa，进而引起炎症反应。
IL-2：它由活化的T淋巴细胞产生，并作为一种自主分泌生长因子。IL-1刺激能诱导IL-2及IL-2受体的合成，IL-2受体由α-、β-链组成，对IL-2有较强的亲和性。IL-2能参与活化自然杀伤细胞的形成，给Brown-Norway兔注射IL-2能引起气道高反应性，在急性哮喘，表达+IL-2受体的循环T淋巴细胞（CD）显著增加。45
IL-3：由T淋巴细胞及肥大细胞产生，在啮齿动物它对嗜碱性粒细胞的生长十分重要，同时也促进嗜酸性粒细胞的存活。抗IL-3受体能降低小鼠组织中的肥大细胞数。
IL-4：主要来源于Th样淋巴细胞，哮喘病人肥大细胞对它的表2达也明显增加，它在B淋巴细胞产生IgE的过程中起重要作用，因此参与过敏体质的发生。同时它也增强内皮细胞对粘附分子VCAM-1的表达，这与支气管循环中嗜酸性粒细胞的粘附有关。IL-4还可以增加过敏性炎症反应，同时能抑制单核细胞对细胞活素的表达而具有抗炎作用。
IL-5：它因为参与嗜酸性粒细胞的炎症反应而在哮喘的发病中起重要作用，它主要由ThT淋巴细胞产生，有证据表明哮喘病人气道2中T淋巴细胞的表达增强，气管内抗原刺激后，灌洗液中嗜酸性粒细胞对IL-5的表达增加，同时IL-5浓度也升高。有症状的哮喘病人BAL中也发现有高浓度的IL-5，这类病人支气管粘膜活检及痰液中也发现IL-5mRNA。IL-5对嗜酸性粒细胞的最终分化也起重要作用，还可以促进嗜酸性粒细胞的存活及活化嗜酸性粒细胞。IL-5的单克隆抗体能抑制过敏原致敏动物嗜酸性粒细胞对气道的浸润，并降低气道反应性。
IL-6：它由多种细胞活化后产生，并与急性期的炎症反应的多种作用有关。哮喘病人经过敏原激发后，肺泡巨噬细胞释放IL-6增加，IgE依赖性刺激也诱发血液单核细胞及肺巨噬细胞的分泌。IL-6和其它细胞活素一起，对多种炎症及免疫细胞起作用。
IL-8：它是中性粒细胞的强化学趋化细胞活素，由多种气道细胞产生，包括巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、上皮细胞及成纤维细胞。TNF-α、IL-1β能刺激人类上皮细胞IL-8的基因表达。哮喘病人BAL及痰液中IL-8浓度显著增加，哮喘病人接触臭氧或鼻病毒感染后BAL中IL-8浓度也显著增加，说明它与哮喘密切相关。在迟发型哮喘患者痰液发现IL-8浓度升高，在早期哮喘反应无显著升高，另外用抗原激发后4小时BAL中IL-8开始升高，24小时下降，提示IL-8可能主要与哮喘的迟发反应有关。IL-8在动物可引起气道反应性增高，与其趋化中性粒细胞及T淋巴细胞、激活中性粒细胞发生脱颗粒、趋化嗜酸性粒细胞在气道粘膜聚集和浸润作用有关，同时它还引起呼吸膜的通透性增加，并具有组胺释放因子的作用，这也参与它引起气道高反应性的形成。
IL-10：它主要由单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及激活的胶质细胞产生，它对多种炎症细胞都有作用。它能抑制T细胞的增殖及其细胞活素的产生，参与细胞的免疫应答，主要通过抑制Th产1生IL-2、IFN-γ及淋巴毒素，同时也抑制Th细胞的增殖。IL-10也干扰1IFN-γ对巨噬细胞的活化，抑制单核细胞表面MHCⅡ类分子的表达，抑制活化单核细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α和GM-CSF。IL-10也是B细胞的增殖与分化因子，具有促进B细胞活化增殖及分化效应。在TNF-γ存在的前提下它能增加IgA的产生，同时在IL-4存在的情况下提高IgE的产生。
GM-CSF：它由多种气道细胞产生，包括巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞及上皮细胞。哮喘病人经过敏原激发后上皮细胞对GM-CSF的表达显著增加，T淋巴细胞及嗜酸性粒细胞对GM-CSF的表达也明显增加。同样在哮喘病人的痰液中也检测到GM-CSF的mRNA。重症哮喘病人血循环中GM-CSF的浓度也升高，外周血单核细胞释放GM-CSF也增加。
GM-CSF作用于多种细胞，如中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，并能促进培养的嗜酸性粒细胞的存活。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：它主要由巨噬细胞、肥大细胞及上皮细胞产生，哮喘气道对TNF-α的表达增加，致敏的肺脏经IgE诱发后，也出现上皮细胞对其的表达增加。哮喘病人BAL中TNF-α浓度升高，过敏原激发后哮喘病人肺巨噬细胞释放TNF-α也增加。体外IgE诱导后，血中单核细胞及巨噬细胞对TNF-α的基因表达也显著升高，同时TNF-α能刺激气道上皮细胞产生细胞活素，包括IL-8和GM-CSF，并加强细胞内粘附分子ICAM-1的表达。TNF-α对内皮细胞表面ICAM-1的表达与IL-4及IFN-γ有协同作用，这能增强炎症白细胞如嗜酸性粒细胞及中性粒细胞在气道表面的粘附。注射TNF-α在动物能引起气道高反应性，吸入TNF-a24小时后，在人类也引起气道反应性升高，痰中中性粒细胞增加。TNF-α还能活化气道细胞分泌细胞活素，从而参与慢性炎症的起始，并有致慢性炎症作用。同时TNF-α是血管形成的诱导剂，能诱导慢性炎症区域新血管的形成。
干扰素（IFN）：IFN-γ也有前炎症作用，它能活化上皮细胞并使其释放细胞活素，表达粘附分子，增强IgE诱发或内毒素引起的肺肥大细胞释放TNF-α，增强巨噬细胞及上皮细胞表达MHCI、Ⅱ类分子的表达。
生长因子：哮喘的慢性炎症病变能引起气道的结构改变，这与生长因子释放有关。生长因子由多种细胞分泌，如巨噬细胞及嗜酸性粒细胞，同时，结构细胞如气道上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞也能分泌生长因子。PDGF由多种细胞分泌，由两个肽链组成，巨噬细胞在活化时也释放PDGF，而PDGF又能活化成纤维细胞，并促使其分泌胶原，PDGF在β受体的介导下能刺激气道平滑肌细胞增殖。成纤维细胞生长因子（FGFs）在胶原的产生中其重要作用，它由包括巨噬细胞在内的多种炎症细胞分泌。FGFs还能刺激慢性哮喘的血管形成。气道上皮也能释放大量PDGF，转移生长因子TGF-β及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。人类上皮细胞培养的上清液能刺激肺成纤维细胞的增殖，这种现象主要依赖于胰岛素样生长因子（IGF）。TGF-β既能刺激也能抑制成纤维细胞的增殖，这主要依赖于其它细胞活素的参与。肺成纤维细胞自身也分泌TGF-β，其它炎症细胞如嗜酸性粒细胞及气道平滑肌细胞也产生TGF-β。三、IgE依赖性T-淋巴细胞依赖性反应
B淋巴细胞对特异性IgE的释放受T淋巴细胞亚群（Th）的控2制，一旦被过敏原致敏，组织再次接触相同的过敏原能增强特异性IgE的产生，并对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及血小板表面特异性受体结和，过敏原与细胞表面的特异性IgE进行结合引起细胞活化并释放介质。人类肥大细胞及嗜碱性粒细胞参与IgE的合成，主要通过IL-4的释放及CD结合有关，表明肥大细胞及嗜碱性粒细胞40参与IgE依赖性T淋巴细胞依赖性组织变态反应的发生与维持。四、IgE非依赖性T淋巴细胞依赖性反应
抗原被处理后，T淋巴细胞还可以释放细胞活素，导致白细胞特别是嗜酸性粒细胞的聚集与活化，从而直接引起炎症反应。当机体被致敏后，再接触相同的抗原可以进一步活化特异性T淋巴细胞，刺激IgE分泌，并释放其它细胞活素来吸引与活化其它白细胞。通过后一机理，T淋巴细胞可以直接增强肥大细胞的生长、分化、活化与存活。而活化的T淋巴细胞本身又是前炎症细胞，因此它们是促使B淋巴细胞产生IgE的辅助细胞。此外，活化的T淋巴细胞除释放能刺激多核白细胞的蛋白产物外，它还释放其它细胞活素，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），白介素-3（IL-3）、IL-4、IL-5、IL-9及IL-13，它们都能加强炎症细胞的作用，特别是嗜酸性粒细胞。通过这种方式，活化的T淋巴细胞能引起并播散气道的过敏性炎症反应。
T淋巴细胞亚群能分泌IL-3及GM-CSF，但Th亚群主要产生IL-21刺激T淋巴细胞的增殖与活化，产生IFN-γ抑制B淋巴细胞活化，及TNF-γ抑制B淋巴细胞合成IgE，这些细胞活素参与第四型过敏反应的产生。
Th细胞产生IL-4、IL-5、IL-9及IL-13，但无IL-2及IFN-γ，通过这2些细胞活素对B淋巴细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生作用。Th2淋巴细胞能引起哮喘特有的炎症反应，它被认为是引起包括哮喘在内的速发型过敏反应的细胞。+
与辅助性T淋巴细胞不同，有细胞毒性的CDT淋巴细胞能识别8内源性抗原，这种由细胞介导的免疫反应，主要发生于对细胞内感染性物质及肿瘤的反应，但这些细胞同时也参与哮喘的一些反应。
T淋巴细胞也调节嗜酸性粒细胞的粘附、移动、活化及刺激这些+细胞引起组织损伤，有研究发现哮喘病人活化的CDT淋巴细胞、25活化的嗜酸性粒细胞及肥大细胞数量增加，哮喘病人支气管活检发现有活化的淋巴细胞及嗜酸性粒细胞，也提示-淋巴细胞与嗜酸性粒细胞的相互作用在其发病中起重要作用。五、粘附分子与支气管哮喘
粘附分子（CAM）是近几年来发现的重要生物活性物。粘附分子对于细胞与细胞间，细胞与细胞外基质的粘附，对机发育，维持组织结构，介导炎症反应，肿瘤转移及创伤修复等有要意义。粘附分子是一个复杂分子系统，其结构异型体靠其基作用来平衡它们作用包括细胞间的粘附，白细胞粘附于上皮、皮，聚积、选择性游走、定位及其组织结构的维持。哮喘已证实气道以嗜酸细胞、肥大细胞为主浸润的慢性非特异性气道炎，愈来愈多的研究认为粘附分子在哮喘的慢性炎症中起到重要用。（一）粘附分子结构
根据粘附分子结构可分为以下几类。1.结合素
是垮膜糖蛋白，由α、β链构成二聚体。根据β亚基不同分为①β1亚群：主要在淋巴细胞、内皮细胞表达。②β亚群：在白细胞上表达。2③β亚群：在血小板、中性粒细胞、内皮细胞中表达。多数文献认为3结合素分为β、β、β3个亚群，也有认为还有β亚群，主要在内皮1234细胞中表达。结合素主要功能是介导细胞与细胞、细胞与基质粘连。与气道炎症有关主要为β亚群的LFA-1、MAC-1和P15+/95及β亚群21VLA—4。当白细胞被激活后白细胞产生的β结合素与血管内皮细胞2产生的粘附分子ICAM-1相结合，从而使循环内白细胞粘附于血管内皮上，并跨出内皮细胞游出血管腔。VLA—4与哮喘嗜酸细胞粘附与移行有关。结合素在介导细胞与基质中起重要作用，而细胞与细胞间粘附均由结合素Cadherin家族介导。2.选择素
为垮膜糖蛋白，其N端为植物凝集素区、表皮生长因子区、补体调节区。选择素主要有p—选择素、E-选择素、L-选择素，其主要作用：介导细胞与细胞相互功能，尤其是在炎症早期介导细胞与细胞相互功能，特别是在炎症早期介导白细胞与内皮细胞联接。L-选择素还有一个作用就是介导淋巴细胞粘附于淋巴结内微静脉内皮细胞上，调节淋巴细胞再循环。E—选择素对肺IgE介导迟发变态反应时中性粒细胞聚集有关。3.免疫球蛋白超家族
与免疫球蛋白功能区肽链同源，可能与免疫球蛋白来源于同一基因。与哮喘有关的主要有ICAM-1，2，VCAM-1。主要功能使内皮细胞与白细胞粘附，参与局部炎症，细胞识别尤其是“经典”的T细胞激活途径。ICAM-1、ICAM-2主要来源于内皮细胞。ICAM1，2与LFA-1为配体，ICAM-1与MAC-1也为配体，VCAM-1与VLA-4为配体。目前主要研究在ICAM-1上，它在过敏炎症中起枢纽作用。4.其他
也有研究认为还存在Cadherin家族，包括上皮细胞、胎盘和血管，是钙离子依赖性介导细胞与细胞粘附受体分子。介导同源细胞之间的识别与粘附，促使细胞聚集等。在血栓形成、神经生长及肿瘤转移有一定关系。还有CD其配体为透明质酸。44（二）正常肺组织粘附分子表达1.细胞与基质粘连
细胞与基质的粘连是维持组织完整结构关键因素。在气道、肺泡上皮及内皮细胞表达与胶原/层粘连蛋白相粘连的结合素。肺动脉内皮细胞表达与胶原/层粘连蛋亚基及与Fn/Fg相粘连的亚基。2.细胞与细胞粘连
包括同一源细胞之间粘连和不同源细胞间的粘连。不同源间细胞的粘连与肿瘤转移有关。我们知道，同一源细胞间粘连主要靠桥粒连接与小带连接，在气道粘膜上皮也有粘附分子间接与胞浆连接蛋白相互作用存在。（三）粘附过程
气道炎症主要是由于血中白细胞穿越血管壁进入气道组织。在这个过程中白细胞和血管内皮细胞表面上粘附分子相互作用是炎症形成基础。粘附分子介导炎症分三个步骤：一是可逆的粘附，即血中白细胞粘附于血管内皮细胞，这个过程是可逆的；二是白细胞活化。白细胞与内皮细胞粘附后，白细胞与内皮细胞在细胞因子作用下活化；三是白细胞活化依赖性结合。
白细胞粘附于血管内皮细胞是血中白细胞游走到气道内的第一步，是气道炎症形成的关键一步。粘附过程分三步：①内皮细胞激活及内皮细胞粘附分子表达。局部产生TNF、IL-1激活血管内皮细胞产生选择素—E和ICAM—1。肥大细胞释放组织胺，引起内皮细胞产生选择素—P。活化内皮细胞产生选择素—E与白细胞产生选择素—L相互作用，使白细胞粘附于血管内皮。②IL—8诱导白细胞产生结合素—β，进一步巩固早期形成的粘附。同时对白细胞进一步粘附和跨内2皮移行起重要作用。③白细胞表面结合素—β与内皮细胞表面2ICAM-1相互作用使白细胞游出。当白细胞游出血管后，一些趋化因子使其聚集在炎症部位。
总之，这一过程可简单分为白细胞粘着于血管内皮细胞上，粘着的白细胞跨内皮细胞移行，及白细胞游出后聚集于炎症部位这三个过程。（四）粘附分子在哮喘发病中作用
粘附分子调节炎症反应的粘附机制是，白细胞首先与内皮细胞粘连，向邻近内皮细胞间迁移，并通过细胞外基质移行至炎症部位，这个过程称为“白细胞—内皮细胞粘连链”。1.粘附分子对嗜酸粒细胞浸润的作
嗜酸粒细胞是哮喘气道慢性炎症最主要细胞之一，研究表明结合素—β和ICAM-1在嗜酸细胞移行中起重要作用。炎症时支气管上皮2和肺血管内皮细胞产生ICAM-1，而ICAM-1可导致嗜酸粒细胞粘附并向气管内腔移行。同时研究还发现，嗜酸粒细胞在正常情况下即产生VLA-4，血管内皮细胞在受到一些细胞因子如TNF、IL-1、IL-4等刺激后产生VCAM-1，而VCAM-1是VLA-4的配体，二者结合诱导嗜酸粒细胞粘附。因此粘附分子在哮喘气道嗜酸粒细胞这一特征性浸润中起着关键性作用。2.粘附分子对气道粘膜肥大细胞、嗜碱粒细胞浸润的作用
哮喘气道炎症另一组重要炎性细胞浸润即肥大细胞、嗜碱粒细胞浸润，研究提示，嗜碱细胞受到细胞因子、炎性介质激活后可产生结合素—β及ICAM-1、VLA-4，VLA-4与激活的内皮细胞产生的2VCAM-1相为配体，二者结合使嗜碱粒细胞粘附于内皮细胞。肥大细胞在TNF—α介导活化后脱颗粒可诱导内皮细胞产生ELAM-1。嗜碱粒细胞、肥大细胞释放组织胺可引起内皮细胞产生GMP-140，促使中性粒细胞粘附于内皮细胞。因此，嗜碱粒细胞、肥大细胞可通过GMP-140使炎性细胞浸润。3.粘附分子对淋巴细胞浸润作用
研究认为，IL-4可刺激T淋巴细胞产生VLA-4，由此产生VLA-4可与内皮细胞激活后产生的VCAM-1互为配体结合，促使淋巴细胞与内皮细胞粘附。此外，内皮细胞产生VCAM-1也可促使单核细胞粘附于内皮细胞。
总之，白细胞-上此细胞相互作用可看成为一系列配体—受体对白细胞—内皮细胞相互作用，由趋化因子或细胞因子促发，后者通过激活白细胞和内皮细胞刺激粘附。正常情况下内皮细胞很少产生粘附分子，几乎无粘附性，白细胞在选择素-L与内皮细胞选择素-E、选择素-P相互作用是白细胞跨内皮转移的必要机制，而结合素-β-2ICAM-粘附则是白细胞跨越内皮转移至炎症部位的关键。
不难看出，粘附分子在哮喘气道炎症中起重要作用，如果没有粘附分子，白细胞就不能粘附于内皮细胞，就更不能跨越内皮到达气管腔内。但粘附分子产生须要有内皮细胞、白细胞的活化。在这活化中炎性介质和细胞因子是关键，其中TNF-α、IL-1、IL-4尤为重要，但也有认为并非TNF-α、IL-1，而是γ-干扰素。当然，其他一些炎性介质和细胞因子也可诱发粘附分子产生。TNF-α、IL-1、IL-8、血小板活化因子（PAF）、白三稀（LTB4）可刺激白细胞产生粘附分子，TNF-α、IL-4、IL-1、γ—干扰素（IFN-α）、LTC4、粒一巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）可刺激内皮细胞产生粘附分子。
活化白细胞主要产生LFA-1、Mac-1、VLA-4，活化内皮细胞产生ICAM-1、ICAM-1和VACM-1。4.上皮细胞表达粘附分子在炎症反应中作用
上皮细胞不能被认为是过敏炎性反应一个简单“旁观者”，实际上它们在不同程度上表达粘附分子，这种表达受炎症早期及晚期释放的炎性介质的调节。上皮细胞在过敏炎症中作用和其粘附分子表达形成已作了体内研究。过敏者在特异性抗原刺激后其鼻及结膜细胞产生ICAM-1，另外ICAM-1与炎性细胞浸润程度密切相关。对鼻病毒引起哮喘症状的作用机理研究发现，鼻病毒可增强上皮细胞表达ICAM-1，ICAM-1是90%以上鼻病毒的受体，也是许多呼吸道病毒感染的作用点。根据这些提出了最小的持续炎症（MPI）新概念。实际上无症状的尘螨敏感者其上皮细胞表达一定ICAM-1，相反，花粉过敏者在非花粉季节并不表达ICAM-1，所以，持续暴露在抗原中可导致一个MPI，而没有临床症状。而ICAM-1可做为控制临床及亚临床炎症存在的一个可靠指标。（五）抗粘附分子治疗
1环孢菌素A：抑制内皮细胞合成ICAM-1。
2色甘酸钠：抑制P物质诱导内皮细胞产生ICAM-1。
3糖皮质激素：抑制IL-1诱导内皮细胞产生ICAM-1。
4氨甲喋呤：抑制多形核白细胞与内皮细胞粘附。
5金制剂：抑制类风湿关节滑液中白细胞ECAM-1产生。
6抗各种粘附分子单克隆抗体。
7H1受体阻滞剂：抑制结膜上皮细胞ICAM-1表达。
8免疫疗法：鼻腔局部免疫疗法能使鼻粘膜上皮细胞ICAM-1下调及特异性抗原刺激的炎症反应下调。第三节 支气管哮喘的病理生理一、气道高反应性
支气管哮喘的一个重要特点为气道不稳定性，即支气管对内源性或外源性刺激表现出过度支气管收缩，其中支气管粘膜炎症反应为其发病机理。刺激物可以直接造成支气管平滑肌收缩，或是刺激介质释放生物活性物质造成上述反应。支气管反应性的高低，可以通过记录引起肺功能变化所需激发药物的剂量或浓度来表示，通常采用使FEV下降数量，国际上通用的药物为组胺或乙酰甲胆碱，引起FEV11下降20%所需上述药物的浓度PC或累积剂量PD。2020
气道高反应性的另一种表现，为一日内或数天之间支气管直径变化的异常，夜间或凌晨峰值流速变化超过20%是哮喘的另一重要特征。另外，支气管张力升高也是如此，从而引出应用支气管扩张剂之后FEV升高15%或FEV上升10～20%对哮喘做出诊断。需要引起注意11的是，在支气管痉挛比较显著的患者，容积增加的绝对数量较单纯计算变化的百分数更为准确，以支气管扩张剂控制肺功能异常的方式，仅适用于病人表现出肺功能低于正常预计值的80%才有效。当病人肺功能值在正常限度内时，做支气管激发试验更有帮助。二、气道阻塞
引起哮喘患者支气管反复阻塞有四种因素，皆与支气管的炎症反应有关联。（一）急性支气管收缩
引起支气管收缩的机制不一，由过敏原引起的收缩起源于IgE介导的介质释放，包括组胺、前列腺素、白介素等，此表现称为早期哮喘反应，而由于非甾体类抗药物诱发的哮喘则是引起白介素释放所致。
支气管收缩亦是由于支气管炎性反应而造成对多种刺激的高度反应性所致，许多因素如吸入过敏原、运动、冷空气、烟雾等皆可导致哮喘发作，其机理为直接引起平滑肌收缩，介质释放及刺激外周及周围神经反射所致，上述支气管哮喘皆可通过吸入β受体激动剂解除。2（二）支气管壁水肿
支气管壁水肿在有无平滑肌收缩或支气管痉挛时亦可造成气道阻塞，支气管扩张剂仅可解除部分阻塞，而抗炎药物则可以有效解除这种哮喘反应。此反应在接触过敏原6～24小时后发生，故称为迟发哮喘反应，微血管壁通透及渗出增加，是引起平滑肌以外粘膜增厚及气道壁水肿，进而造成气道壁水肿及弹性压力下降，以上两种结果皆引起气道高反应性。（三）慢性粘液痰栓形成
这是造成气道阻塞的又一因素，恢复比较慢，通常在应用激素6周以后缓解。它形成主要与粘液分泌增加，伴有渗出蛋白及破损细胞，主要分布于重症哮喘周围气道。（四）气道重建
有些气道阻塞不能被激素解除，称为“激素抵抗”型哮喘，多数与激素受体的转录有关，但支气管的结构改变也是其发生机理之一。参考文献
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