作者：戴体俊
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2014年麻醉药理学进展试读：
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2014年麻醉药理学进展/戴体俊主编．—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-18437-3
Ⅰ.①2… Ⅱ.①戴… Ⅲ.①麻醉学-药理学-文集 Ⅳ.①R971-53
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版权所有，侵权必究!2014年麻醉药理学进展
主 编：戴体俊 喻田 徐礼鲜
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学术研究本应是有争论的，百家争鸣才能促进学科的发展。“进展”反映学科的最新情况，争议可能更多，《2014年麻醉药理学进展》也不例外。热烈欢迎广大读者参与麻醉药理学研究、争论，推动麻醉药理学这一年轻学科更好、更快地发展!中国药理学会麻醉药理学专业委员会主任委员 戴体俊2013年10月1 围术期心律失常的药物治疗上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科和ICU，上海200001杭燕南作者简介杭燕南，男，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科和ICU教授，博士生导师，现为中国药理学会麻醉药理学专业委员会顾问、中华麻醉学杂志顾问和上海市麻醉专业委员会顾问。摘要:围麻醉手术期心律失常的发生率约为15%～85%，如严重影响患者血流动力学状态，应采取积极有效的治疗措施，除电学治疗外，合理应用抗心律失常药是降低围术期并发症和死亡率的重要措施。本文介绍围术期引起心律失常的主要原因、常用抗心律失常药的药理、临床应用剂量和方法以及注意事项，为麻醉和ICU医师提供参考。关键词:心律失常;围术期;抗心律失常药
心律失常分为缓慢型心律失常和快速型心律失常两类。据统计，围麻醉手术期心脏和非心脏手术心律失常的发生率为15%～85%，心胸、大血管和颅脑手术发生率较高，但造成不良后果者约20%，威胁生命者仅1%左右。最近国外文献报告561例ICU重危患者，其中非心脏手术354例，发生心律失常30例(8.5%)。北京协和医院报告352例老年肺癌手术患者围术期心律失常发生率为20.2%。上海交通大学医学院附属仁济医院报告700例心内直视术发生心律失常者213例，发生率为30.41%。麻醉医师应熟知心律失常的基本理论，识别心电图的改变，同时解释引起心律失常的原因，并了解其严重性，对严重影响血流动力学的心律失常，采取积极有效的治疗措施，降低围术期并发［1-4］症和死亡率。1 心律失常的原因1.1 疾病或并存因素
包括:①缺血性及瓣膜性心脏病、心肌病、充血性心力衰竭、高血压及心律失常;②COPD，特别是合并肺心病、哮喘和呼吸道梗阻，因呼吸衰竭引起的缺氧或高碳酸血症;③嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进等;④颅内高压、脑血管意外、脊髓损伤等;⑤术前洋地黄治疗，洋地黄中毒可引起各种心律失常;⑥拟交感神经药可增加儿茶酚胺释放，交感神经活性增强;⑦术前应用利尿药引起电解质紊乱。1.2 全麻药
大多数麻醉药对心肌有直接抑制作用，并可通过自主神经系统间接影响心脏。如麻醉药物过量、缺氧、酸中毒等以及药物相互作用，都可能在麻醉中诱发心律失常。恩氟烷诱发心律失常时其肾上腺素的浓度较氟烷高5倍，异氟烷比恩氟烷略小对心律的影响较小，合用肾上腺素时亦较少发生室性心律失常，但二者可使Q-T间期延长。地氟烷麻醉时，随吸入浓度的增大，尽管血压呈剂量依赖性下降，除心率［2］增快外，无心律失常的发生。七氟烷术中的心律失常发生率为5%;诱发七氟烷产生室性心律失常的肾上腺素剂量19.0μg/kg。所以，一般认为地氟烷和七氟烷不易诱发心律失常。静脉麻醉药丙泊酚对心率和心律无明显影响。硫喷妥钠可使血压下降而引起反射性心动过速;氯胺酮使交感神经兴奋和副交感神经抑制而致心动过速;羟丁酸钠可使副交感神经活动亢进，导致心率减慢;依托咪酯和丙泊酚对心率和心律的影响较小。氟哌利多可引起Q-T间期延长，但小剂量时无明显影响。1.3 局麻药的心脏毒性
局麻药对心肌的自律性和传导性均有抑制，可降低心肌的应激性，所以有异位及快速型抗心律失常作用。局麻药过量可致心血管抑制，发生心动过缓、房室传导阻滞;罗哌卡因和左旋布比卡因的心肌毒性最低，布比卡因和依替卡因的心脏毒性较强，意外注入血管内更可引起严重的心脏毒性反应，表现P-R和Q-T间期延长，QRS波增宽，AV传导阻滞，结性心律失常，严重的室性心律失常，甚至心搏骤停。1.4 肌肉松弛药
琥珀胆碱可刺激自主神经胆碱受体、自主神经节上的烟碱受体以及窦房结、房室结和房室交界处组织内的毒蕈碱受体。若重复注射琥珀胆碱，易引起心动过缓，在高钾情况下易发生心律失常，甚至心搏骤停。非去极化肌松药中的潘库溴铵可抑制窦房结的迷走神经，交感神经活动增强，因而心率增快;大剂量阿曲库铵也使心率增快。1.5 电解质紊乱与心律失常
低钾可诱发房性或室性期前收缩及房室传导异常。特别在洋地黄中毒时，低钾可增强迷走神经兴奋作用。未用洋地黄的患者血钾低于3.1mmol/L，室性期前收缩发生率为22%～24%，传导异常为12%。高血压患者血钾低于3.6mmol/L，心律失常发生率30%，血钾低于2mmol/L，心律失常发生率更高。尿毒症、严重酸中毒等可出现高钾血症，可引起窦房传导阻滞或窦性停顿，房室传导阻滞，甚至室颤及心脏停搏。低血镁可引起心律失常，以室性心律失常最常见。低血钙可导致Q-T间期延长和S-T段抬高。1.6 缺氧和二氧化碳潴留
缺氧时通过颈动脉体化学感受器，使脑干血管收缩中枢兴奋，交感神经传出纤维的活性增强，内源性儿茶酚胺分泌增多，发生心动过速，严重缺氧时心动过缓，并可发展为室性心律失常和室颤;二氧化碳除可直接作用于血管运动中枢外，同时自主神经系统平衡失调，心肌的应激性增加，易致心律失常。1.7 体温降低
体温低于34℃，室性心律失常发生率增加，低于30℃，室颤阈降低。低温麻醉中，体温逐渐下降，心率可逐渐变慢，P-R、QRS、S-T、Q-T间期均可逐渐延长。1.8 麻醉和手术操作刺激
气管插管、气管拔管和气管内吸引、中心静脉穿刺或插入肺动脉导管等可引起心律失常，常见心动过速和室性期前收缩。术中特别是心脏手术，可引起室性期前收缩等各种心律失常。心内手术如损伤心脏传导系统，常可引起各种传导阻滞。1.9 体外循环与心脏复跳
体外循环和低温心脏停跳导致机体内环境明显改变，包括容量改变、心肌缺血、电解质紊乱和酸碱失衡、空气栓塞等，可发生心脏复跳困难，传导阻滞、心动过缓，甚至顽固性室颤。1.10 再灌注心律失常
心脏手术中心肌保护不佳等原因，导致心肌再灌注损害，心律失常一般多出现在再灌注后即刻至12h，表现为加速性自主心律及舒张期室性期前收缩，无明显症状时不需特殊治疗，室速及室颤的发生率在10%左右。2 围术期心律失常的药物治疗2.1 室上性心动过速
室上性心动过速发作时，如有意识障碍和血压＜80mmHg，为了预防卒中、心肌缺血和心肌梗死的发生，须紧急同步直流电复律。常用的药物治疗包括:①维拉帕米静注0.025～0.05mg/kg 3min以上，不能控制者20min后可追加一次，在心电图监测下缓慢静注;②胺碘酮1～1.5mg/kg静注，1mg/min持续输注，一次注射无效可追加150mg;③艾司洛尔静注0.5mg/kg，50～200μg/(kg·min)持续输注;④普罗帕酮50～100mg缓慢静注，1～2mg/(kg·min)持续输注;⑤地高辛或去乙酰毛花苷丙0.4mg葡萄糖溶液稀释后静注，必要时可重复，通过迷走神经［8］作用可减慢心率，但起效时间较长。2.2 心房颤动
房颤是手术患者最常见的心律失常类型，尤其多见于老年患者，并常合并心衰。近年将房颤分为阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。房颤治疗的目标除了预防并发血栓栓塞外，仍为控制心室率、恢复窦性心律并防止其复发。治疗房颤的药物有两类:①转复房颤包括Ⅰ类(如普罗帕酮、莫雷西嗪)和Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)，它们主要C作用于心房，以延长心房不应期或减慢心房内传导;②减慢心室率的药物，包括β受体阻断剂、非双氢吡啶类钙拮抗剂(维拉帕米和地尔硫)以及洋地黄类药物。主要作用于房室结，以延长房室结不应期，增加隐匿传导。一些随机双盲的研究表明，去乙酰毛花苷丙与安慰剂比较，其复律的有效率和恢复窦性心律与距开始给药之间时间无显著差异。
阵发性房颤，可选用减慢心室率的药物，也可选用复律的药物。孤立性房颤和高血压或左室肥厚的非冠心病房颤，首选普罗帕酮或莫雷西嗪，如无效，则选索他洛尔，后选胺碘酮。冠心病和心肌梗死后房颤，不用Ⅰ类药物。如患者年轻、心功能好，可选用索他洛尔;年C龄大、心功能差，选用胺碘酮;慢性充血性心力衰竭的阵发性房颤选用胺碘酮。持续性房颤治疗包括:①复律和长期应用抗心律失常药预防复发;②减慢心室率和抗凝，应选用减慢心室率的药物。永久性房颤很难恢复窦性心律，治疗应选用减慢心室率的药物和抗凝药物。［5］
据AHA/ACC/ESC 2006房颤指南介绍，房颤的治疗策略包括室率控制、预防血栓栓塞(防止脑卒中)和在可能的情况下转复房颤［6-8］。对于已持续数周的房颤，初始治疗为抗凝和控制室率，而长期目标为恢复窦性心律。当控制室率不能缓解症状时，节律控制成为明确目标。药物无效者采用射频消融治疗。而对于有高血压和老年心脏病的持续性房颤患者，控制室率改善症状是比较合理的方法。药物包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂能有效控制室率。地高辛能控制静息时的室率，可用于心力衰衰、左室功能不全的房颤患者。但不推荐洋地黄类药物单药用于阵发性房颤患者的室率控制。当其他药物无效或有禁忌证时，静脉应用胺碘酮有助于室率的控制。室率控制的目标是静息时为60～80次/ min，中等程度活动时为90～115次/min。也可联合应用地高辛和β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，静脉途径用地尔硫以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注0.25mg/kg，2～ 7min起效，随后以5～15mg/h维持。不建议应用地高辛和索他洛尔在房颤转复。选择药物应遵循个体化原则，并且随时调整剂量，避免发生心动过缓。2.3 室性心律失常的治疗［6］
室性心律失常通常分为三大类:良性室性心律失常(多无心律失常直接相关的症状，不必使用抗心律失常药)、有预后意义的室性心律失常(确有与心律失常直接相关的症状，首选β受体阻滞剂，也可用普罗帕酮、美西律、莫雷西嗪等，但不宜使用有脏器毒性或不良反应的药物)、恶性或致命性室性心律失常(胺碘酮是β受体阻滞剂之外唯一能够减少心肌梗死后和慢性心力衰竭患者猝死风险的抗心律失常药)。Ⅳ类抗心律失常药，维拉帕米可用于终止QT间期正常，由配对间期短的室性期前收缩起始的多形性室速，也用于左室特发性室速或起源于右室流出道的室速。另外，对先天性长QT间期综合征患者的尖端扭转性室速或室颤，应使用患者可耐受的足够剂量的β受体阻滞剂，或起搏器与β受体阻滞剂联合使用。2.3.1 室性期前收缩
如有器质性心脏病，且室早性质复杂，应积极控制室早，并治疗原发病;如出现室早二联律、三联律、多源性室早、RonT现象，都是疾病严重的信号。常用药物为利多卡因或胺碘酮。美国Lown分级标［7］准如下(表1-1):表1-1 室性期前收缩的美国Lown分级标准2.3.2 室性心动过速
室速多见于急性心肌梗死、慢性缺血性心脏病、心肌病、风湿性心脏病、洋地黄中毒以及体外循环心脏手术复跳出现室速时，尽可能分析其发生原因，纠正诱发因素，如缺氧、低血压、酸中毒、电解质紊乱(如镁、钾)，对治疗和预防复发至关重要。2.3.3 尖端扭转型室性心动过速(Torsade De Pointes，TdP)
发作时，QRS波主波方向围绕基线扭转，并伴有频率和振幅周期性改变，可致阿-斯综合征发作，甚至导致猝死。发作时用同步直流电除颤，有明确低血钾者可静脉补钾。可给予β受体阻滞剂治疗，也可用利多卡因和硫酸镁(2.0～3.0g稀释至20～40ml缓慢静注，或2.5g加入500ml葡萄糖液静注)，或异丙肾上腺素(0.5mg加入葡萄糖液静注，2～8μg/min)、阿托品(1mg静注)，临时起搏，胺碘酮(1～1.5mg/kg缓慢静注，后用300mg静脉输注)等治疗。禁用ⅠA、ⅠC及Ⅲ类抗心律失常药物。2.3.4 心室扑动和颤动
电除颤为首选治疗方法，相对细颤而言粗颤的电转复更为有效，细颤可使用肾上腺素0.3～0.5mg使之转为粗颤。药物治疗首选利多卡因1～2mg/kg静注，1～4mg/min静滴。胺碘酮可用于治疗和预防反复发生的室颤。2.4 房室传导阻滞
室率过慢或伴有血流动力学障碍，应积极治疗，静注阿托品0.5～1.0mg，必要时可重复或用异丙肾上腺素2～8μg/min静脉输注，异丙肾上腺素不推荐用于洋地黄中毒或急性心肌梗死的患者，可诱发室性心律失常和加重心肌缺血。必要时心脏起搏。皮质激素可治疗由急性心肌炎或其他感染、急性心肌梗死引起的急性Ⅲ度房室传导阻滞，减轻传导系统的炎症。2.5 Q-T间期延长综合征
Q-T延长综合征(LQTS)是指心脏离子通道异常引起心室复极障碍(复极延迟及复极不均匀)，折返易引起尖端扭转型室速(TDP)，心电图特征为Q-T延长，T波及U波异常，可发生多形性室速、TDP、室颤，临床多表现为晕厥和心源性猝死。根据病因不同，Q-T延长综合征分为继发性(获得性)和特发性(先天性)两型，前者多见。
心脏结构正常的男性QTc＞0.44s、女性QTc＞0.48s伴有症状基本可以确诊。对于QTc处于临界值的患者(0.44s＜QTc＜0.47s)，需进一步做运动试验及动态ECG检查。
LQTS患者与麻醉:麻醉药对QT间期的影响①氟哌利多: 2001年，美国FDA针对静注氟哌利多后出现的心搏骤停事件，认为氟哌利多可能因Q-T间期延长致心脏意外事件而提出“黑匣子”警告。近年来不少学者对此提出质疑，30多年的临床应用和研究表明，没有发现静注小剂量氟哌利多预防术后恶心呕吐(PONV)有Q-T间期延长和心脏意外事件的报道。一般认为在具有尖端扭转型室性心动过速倾向，多源性室性心律失常患者中应用氟哌利多易致心脏意外事件。静注氟哌利多后Q-T间期延长致心脏危险与个体易感性有关，如原发性Q-T间期延长综合征，心衰，心动过缓，电解质失衡，药物过量，忧郁，老龄，肝肾损害，低代谢状态等，可致Q-T间期值增加而引发与剂量有关的心脏意外事件危险;②吸入麻醉药:单独应用氟烷、恩氟烷、异氟烷和七氟烷对未给术前药的健康人行麻醉诱导和维持时，可使QTc延长超出正常值的上限。恩氟烷和异氟烷麻醉时并发了室性期前收缩，形成二联律，因此，这三种吸入麻醉药可使QT间期延长。氟烷可缩短QT间期，地氟烷对QT间期的影响未见报道。七氟烷可引起多种室性心动过速(包括尖端扭转型室速)、心室纤颤并可延长先天性QT延长患者的QT间期。一般认为，对先天或继发性QT延长的患者，七氟烷应慎用;③抗五羟色胺止吐药: FDA 2011年9月15曰宣布，临床医师应避免对患有先天性长QT综合征的患者使用抗呕吐药昂丹司琼，因为此药可能导致潜在致命的心律失常——尖端扭转型室速;④新斯的明所致的心动过缓可加重长间隙依赖型TdP的发生。因此，对长QTs的患者应避免使用。
LQTS患者术前避免使用引起交感兴奋及QT延长的药物，可使用咪达唑仑降低交感活性，避免使用氯胺酮。应选取不刺激交感兴奋及组胺释放的肌松药，琥珀胆碱慎用，潘库溴胺会引起交感兴奋应避免使用，其他非去极化肌松药物均不引起QT延长。苏醒过程避免应用抗胆碱药(如阿托品、胃长宁)和抗胆碱酯酶(如新斯的明)，因可能够诱发TDP。应保持患者平静，术后拔管可应用小剂量芬太尼及艾司洛尔预防恶性心律失常的发生。若发生LQTS应立即解除诱因，停止导致心室复极异常的药物。使用异丙肾上腺素10～20μg/min，控制心房或心室率在100～120次/min，可终止由于心动过缓引起TDP。但异丙肾上腺素禁用于心绞痛、心肌梗死、高血压的患者。同时静脉滴注硫酸镁2～3g。2.6 预激综合征
预激综合征本身不引起症状，但常导致快速性室上性心律失常发作。发生心房颤动或心房扑动时，心室率可快达220～360次/min，而导致休克、心力衰竭、甚至猝死。
预激综合征的麻醉处理重点是防止心律失常。应该避免浅麻醉下操作，避免高碳酸血症、酸中毒及缺氧。全麻维持用吸入麻醉药。吸入麻醉药具有增加旁路不应期的作用。阿片类、丙泊酚以及苯二氮类药对传导影响很小都可选用。氯胺酮和潘库溴铵因其增加交感紧张性应避免。胺碘酮可减慢传导。β受体阻滞剂可用于控制心室率。地高辛和维拉帕米在房颤和房扑时禁用，可引起心室率增快。必要时可以电复律。3 心律失常治疗药3.1 抗快速型心律失常药分类
目前临床应用的抗心律失常药已有50种以上，常按药物对心肌［7］细胞动作电位的作用来分类(Vaugham Williams法)(表1-2)。3.1.1 第一类抗心律失常药
又称膜抑制剂，有膜稳定作用，能阻滞钠通道。抑制0相去极化速率，并延缓复极过程。又根据其作用特点分为三组。Ⅰa组对0相去极化与复极过程抑制均强。Ⅰb组对0相去极化及复极的抑制作用均弱;Ⅰc组明显抑制0相去极化，对复极的抑制作用较弱。3.1.2 第二类抗心律失常药
即β肾上腺素受体阻滞剂，其作用为β受体阻断作用，而直接作用系细胞膜效应。具有与第一类药物相似的作用机理。药物有普萘洛尔、氨酰心安、美多心安、氧烯洛尔(心得平)、烯丙洛尔(心得舒)和吲哚洛尔(心得静)等。3.1.3 第三类抗心律失常药
指延长动作电位间期药物，可能通过肾上腺素能效应而起作用。具有延长动作电位间期和有效不应期的作用。药物有:溴苄铵、乙胺碘呋酮。3.1.4 第四类抗心律失常药
为钙通道阻滞剂，主要通过阻断钙离子内流而对慢反应心肌电活动超抑制作用。药物有:维拉帕米、硫氮酮、心可定等。3.1.5 第五类抗心律失常药
即洋地黄类药物，其抗心律失常作用主要是通过兴奋迷走神经而起作用的。代表药物有去乙酰毛花甙、毒毛花甙K和地高辛等。表1-2 抗快速型心律失常药的分类4 治疗快速、缓慢和特殊心律失常的药物
药物治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂(新斯的明、洋地黄制剂)、拟交感神经药间接兴奋迷走神经(去氧肾上腺素)或抗心律失常药物(表1-3)。药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性和(或)加速传导的药物，如拟交感神经药(异丙肾上腺素等)、迷走神经抑制药物(阿托品)或碱化剂(克分子乳［9-10］酸钠或碳酸氢钠)(表1-4)。特殊心律失常的药物治疗见表1-5。表1-3 常用抗快速型心律失常药续表表1-4 常用抗缓慢心律失常药续表表1-5 特殊心律失常的药物治疗参考文献
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［10］杭燕南，王祥瑞，薛张纲，等．当代麻醉学．第2版．上海:上海科学技术出版社，2013．2 网络药理学与全麻原理研究徐州医学院麻醉药理学教研室戴体俊作者简介戴体俊，男，二级教授，现为中国药理学会理事、中国药理学会麻醉药理学专业委员会主任委员、数学药理学专业委员会常委、国家食品药品监督管理局药品审评专家。曾任徐州医学院麻醉学系副主任、麻醉药理学教研室主任、机能实验中心主任。主编《麻醉药理学》、《药理学》、《麻醉药理学实习指导及习题集》、《麻醉机能实验学》、《麻醉学基础》、《2012年麻醉药理学进展》、《现代麻醉药理学》等，获国家级教学成果一等奖、江苏省教学成果特等奖，主持江苏省精品课程“麻醉药理学”及江苏省优秀研究生课程“麻醉学基础”，《麻醉药理学》、《麻醉机能实验学》被评为江苏省精品教材。主持国家自然科学基金资助项目3项，发表论文400余篇，SCI收录十余篇，科技成果奖十余项。被评为江苏省高等学校教学名师、江苏省有突出贡献的中青年专家、徐州市劳动模范、徐州市师德模范等。摘要:本文简介网络药理学的概念，指出全身麻醉药就是真正意义的单药多靶点药物。然后从构效关系、比较药理学、作用部位、行为学研究等方面，提出全麻药麻醉作用的多部位、多靶点、多机制假说。应按照网络药理学的理念，用网络药理学的技术和方法，研究全麻药的作用机制，去揭示全麻原理。
将生物学网络与药物作用网络整合，分析药物在网络中与节点或网络模块的关系，由寻找单一靶点转向综合网络分析，就形成了网络药理学(network pharmacology)。
网络药理学是从系统生物学(systems biology)和生物网络平衡的角度阐释疾病的发生发展过程，从改善或恢复生物网络平衡的整体观角度认识药物与机体的相互作用并指导新药发现。代表了现代生物医药研究的全新理念和模式，使以往“一个药物，一个靶标，一种疾病(one drug，one target，one disease)”为主导的传统新药研发理念产生了革命性转变，对认识药物及发现药物的理念、策略和方法具有深刻影响。
与传统药理学的最大区别在于:网络药理学将疾病认为是身体原有网络平衡状态的改变，那么有效的药物应该是使得原有平衡状态恢复的药物或药物组合。
20世纪，新药发现主要按照“一个药物，一个靶标，一种疾病”的理念，集中于寻找与疾病过程中特定步骤或某个蛋白靶点的密切相关的高特异性化合物。但通过采用模式生物技术及大规模的功能基因组研究发现，只有不到10%的单基因敲除具有治疗价值。尽管单一靶点的药物适于大规模的高通量筛选和药物的设计，但在过去十年，获得FDA批准的药物数量年下降，并且只有25%是全新药物。新药候选物转化成临床有效新药的速度显著下降，而在Ⅱ和Ⅲ期临床试验中因缺乏有效性和出现非预期的毒性不断增长，约占研发失败原因的［1］［2，3］60%。2007年，英国Dundee大学药理学家Hopkins认为，造成上述失败的主要原因并不是技术和条件方面的因素，甚至也不是科学的因素，而是哲学(或理念)的因素(may be not technological，environmental or ever scientific but philosophical)，因此，他率先提出［3］并系统介绍了网络药理学的概念。这为从新的角度认识药物作用机制、以新的策略发现新药提供了新的思想、理论及方法，在生物医药研究领域产生了深远影响。
人们发现，仅使用针对单一分子靶点的高特异性化来治疗复杂疾病，如肿瘤、心血管疾病、糖尿病、神经精神疾病等，难以获得很好的疗效。而具有多靶点药理作用的药物(多靶点药物，multi-target drug)比单靶点药物具有更好的疗效。这大概是由于人体是一个统一的整体，是一个多系统、多水平、多层次的复杂网络，如神经-内分泌-免疫网络、基因调控网络、蛋白质相互作用网络以及代谢网络等。再加上网络的复杂性和稳定性，这通常需要同时对多个靶点进行调节。这就产生了多向药理学(polypharmacology)和多靶点药物设计。
网络药理学的产生离不开基因组学、蛋白质组学、代谢组学等学科以及高通量、高内涵筛选等现代新药发现技术的发展，也离不开生物信息学、系统生物学、网络生物学、计算生物学等相关学科的基础理论和研究技术的发展。可以说，网络药理学是生命科学发展到系统生物学阶段的产物，是生物学、医学、计算科学、生物信息学等多学科基本理论和研究技术综合集成的结果。［4］
近年来，网络药理学研究在国内有了起步，李学军、周文霞［5］
等进行了介绍，李学军还出版了专著——《多靶点药物研究及［6］应用》。那么，网络药理学与全麻原理研究的关系是什么?下面谈谈个人的认识。
李学军在《多靶点药物研究及应用》的“前言”中写到:“多靶点药物治疗应该包括联合用药、多组分药物(复方药物)和真正意义的多靶点药物(单药多靶点)三种方式”。而全身麻醉药就是真正意义的单药多靶点药物!
全身麻醉药对很多系统、器官、组织均有广泛及深刻的影响，可使机体迅速由清醒转为麻醉状态，无痛、睡眠、遗忘、肌松、意识障碍、反应迟钝……。这说明机体这个“网络”发生了巨大变化。麻醉药作用消失后，机体这一“网络”恢复了正常。
全麻原理主要指全麻药对中枢神经系统的作用机制。人们对全身麻醉药的中枢作用机制虽曾进行了长期、大量的研究，提出了百种以上的推论和假说，但由于中枢神经系统结构和功能的复杂性以及麻醉药作用机制的多样性，至今仍不能确切地阐明。其中，比较重要的有“脂溶性(脂质)学说”、“热力学活性学说”、“临界容积学说”、“相转化学说”、“突触学说”、“蛋白质学说”及最近陈向东、刘进提出的［7］“神经网络机制学说”等。
我们通过20余年的研究，提出“全麻药麻醉作用的多部位、多靶点、多机制假说”。我们认为:全麻药的麻醉作用包括镇痛、催眠、意识消失、认知障碍、肌松、抑制异常应激反应等诸多方面。这些麻醉作用的部位涉及从脑到脊髓整个中枢神经系统。麻醉作用的靶点包括细胞膜脂质和蛋白质，如多种受体、离子通道、酶、载体及神经递质等。麻醉机制既有脂溶性、膜流动性、热力学活性等非特异性机制，也有酶、受体、离子通道等特异性机制;而且镇痛、催眠、意识消失、认知障碍、肌松、抑制异常应激反应等作用的机制也各不相同。也就是说，全麻药的麻醉作用是多部位、多靶点、多机制的。全身麻醉药就是真正意义的单药多靶点药物。
其依据是:1 从药物的构效关系看
能够引起全身麻醉的药物种类很多，包括惰性气体(如氙)、简单的无机物和有机物(如NO和氯仿)以及复杂的有机物(如卤代烃、醇、2醚、甾类等)。这些种类不同的麻醉药的化学结构上差别很大，没有共同的化学基团，缺乏明确的构效关系，却有相似的药理效应，这就提示麻醉药很可能不是与某一特异性受体起作用，而可能是一种物理作用。2 从比较药理学的角度看
中枢抑制药中，凡作用于特异性受体者(如镇痛药吗啡可激动阿片受体、地西泮可激动苯二氮受体，抗精神病药氯丙嗪可阻滞多巴胺受体……)，单用均不能引起麻醉;而凡能引起麻醉者(如巴比妥类、乙醇、水合氯醛、氯醛糖)均未发现特异性受体，故推测全麻药也没有特异性受体。3 从药物的作用部位看
现在认为从皮层到脊髓的整个中枢神经系统都是吸入麻醉药的作用部位，其中脊髓是吸入麻醉药的镇痛作用的主要部位，而引起催眠、意识和认知功能障碍大的部位则在脑。但全麻药确切的具体作用部位并不清楚。
徐礼鲜等用FOS蛋白表达研究了全麻药的作用部位，发现全麻药可引起脑和脊髓各部位FOS蛋白阳性神经元增加，且随全麻药剂量的增大而增加，认为这些FOS蛋白阳性神经元增加的核团就是全麻药的［8］作用部位。氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷作用部位广泛，仅［9］［10］在间脑就有15个核团;静脉麻醉药硫喷妥钠也如此。我们用短暂吸入(拟区别初始作用部位和继发作用部位)恩氟烷、异氟烷仅在［11］边缘系统就有十几个核团。［12］
于代华等用正电子发射断层扫描技术研究了异氟烷对健康志愿者脑葡萄糖代谢率的影响，发现吸入异氟烷麻醉可显著降低全脑及脑内各区葡萄糖代谢率，丘脑、楔叶和扣带回对吸入异氟烷麻醉更为敏感。
戴体俊等用定量药物脑电图研究了全麻药在大脑皮层的作用部［13］［14］［15］位，发现无论七氟烷、丙泊酚还是依托咪酯，无论
［13］［16］是兔或人，它们对大脑皮层各脑区作用相似，都是剂量依赖性地引起δ频段升高，β及β频段功率百分比变小，且多无明显的12优势脑区。这些结果提示全麻药在大脑皮层的作用广泛，无特定脑区。4 从行为学研究来看
我室从行为学角度发现荷包牡丹碱、一叶秋碱(GABA受体拮抗A［17，18］［19］剂)、藜芦定(钠通道开放剂)、毒扁豆碱(胆碱酯酶抑制［20］［21］［22］药)、NMDA和AMPA(均为同名受体激动剂)、GHB阻［23］［24］滞剂NCS-382、阿片受体阻滞剂纳洛酮、甘氨酸受体激动［25］［26］剂士的宁、神经元烟碱受体激动剂烟碱及瞬时感受器电位［27］香草酸受体1激动剂辣椒素均不能取消或完全取消全麻药的催眠或镇痛作用，提示相应受体和钠通道不是全麻药催眠、镇痛的唯一机制。我们推测，并没有所谓的特异性“麻醉”受体，以上受体都只是部分参与了麻醉作用。
我们用荧光偏振法发现丙泊酚能剂量依赖性地使膜的流动性增［28］大，提示这可能是丙泊酚的作用机制。发现氯胺酮能抑制ATP酶活性且与行为学表现平行，提示这可能是氯胺酮的作用机制［29］。
综上所述，我们认为全麻药的麻醉作用是多部位、多靶点、多机制的。既然全麻药是多靶点药物，那么，就可按照网络药理学的理念，用网络药理学的技术和方法，研究全麻药的作用机制，去揭示全麻原理。参考文献
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戴体俊，孟晶，韩平平，蔡慧明，周美艳，孔莉，苏珍，吴克俭作者简介见前。基金项目:国家自然科学基金资助项目(30872432，30471657，39970715);江苏省社会发展科技计划项目(BS 200054);徐州医学院药学院研究生科研创新计划项目(2010YKYCX011)。摘要:麻醉深度的监测有重要意义，但迄今尚无良法。全麻原理至今尚未阐明。定量药物脑电图(QPEEG)在监测麻醉深度、探索全麻原理这两方面均具有独特优势。本文综述了QPEEG用于麻醉深度监测和全麻原理研究的概况，分析其优缺点，展望其前景。关键词:定量药物脑电图;麻醉深度;全麻原理1 麻醉深度监测的回顾
随着时代的进步和医疗水平的提高，人们对手术过程中麻醉深度(depth of anaesthesia，DOA)的监测更为重视。麻醉深度的实时监测有助于指导使用麻醉药的种类和剂量，避免术中知晓等不良反应，同时可使术后苏醒迅速，提高手术麻醉的安全性。
早年，麻醉深度的研究均以Guedel归纳的乙醚麻醉的分期作为标准。然而，由于乙醚已经淘汰，复合麻醉和机械通气的开展，使麻醉分期很不典型，麻醉深度监测非常困难。为此，人们进行了长期、大量研究，总结出多种监测麻醉深度的方法，如食道下段肌肉收缩测定法、PRST测定法、MAC测定法、CFM测定法、诱发电位测定法、窦性心律不齐测定法等。但这些方法均有一定的局限性，迄今尚无一种性能可靠、使用简便、价格低廉的方法。人们只有利用其中某一方法，结合药物剂量(浓度)、循环尤其是血压、呼吸、眼征及其他体征，相互参考、综合判断，既繁琐又不准确，以致有时麻醉效果不够理想甚至出现事故，故亟需寻求简便、可靠的监测方法。
多年以来，不少学者致力于用脑电图(electroencephalography，EEG)监测麻醉深度的研究，取得大量资料。原始EEG是一种脑生物电活动的检查技术，通过测定皮层自发或诱发的节律性生物电活动以了解脑功能状态，是皮层神经元放电的总和。既往研究表明，各种全麻药都会引起EEG的变化，这些变化主要表现在频率、波幅、相位的改变和出现暴发性抑制等，与药物种类和剂量有关，在麻醉的不同时期有不同的特点。20世纪60年代，Martin即依据EEG的特征性波形把全麻分为六期，应用于临床。但因原始EEG监测系统庞大、波形复杂、不能定量、分析困难、要求屏蔽等缺点，未能获得进一步发展。
随着计算机技术的进步，在综合分析EEG各种原始参数的基础上出现了数量化指标，即数字化脑电图，克服了原始EEG波形复杂、不易分析的缺点，并实现了数据的同步化处理，使得这一监测手段焕发出新的生机。近年来出现了多种数字化脑电图，如双频谱指数(bispectral index，BIS)、听觉诱发电位(auditory evoked potential，AEP)、近似熵(approximate entropy，ApEn)、边缘频率(spectral edge frequency，SEF)、中央频率(median frequency，MF)等。尤其是BIS的应用，使脑电监测麻醉深度有了长足的进步，它是目前商业化麻醉深度监测仪中敏感度和特异度最好的监测仪之一。2 脑电双频谱指数的优缺点
脑电双频谱分析则是在功率谱分析基础上，通过对脑电相干函数谱的分析，对EEG信号的频率、功率、相位和谐波进行综合处理，通过分析各频率中高阶谐波的相互关系，进行EEG信号频率间相位耦合的定量测量。双频谱的综合特性(频率、功率、相位、谐波)指标可以反映更细微的脑电变化信息，而单纯的脑电功率谱着重分析信号的频率和振幅(功率与振幅的平方成正比)，几乎未包含信号的节律、相位(同步)、波形和谐波等有关信息。
脑电双频谱分析过程是首先将脑电信号分解为一系列2～4s长的时间单元，然后利用傅里叶变换将各单元信号转换为频率域函数。在此基础上，采用非线性相位锁定原理对原始脑电波进行逐级回归分析处理，在测定EEG的线性成分(频率和功率)的同时，对EEG成分波之间的非线性关系(位相和谐波)进行分析。通常采用的方法是通过分析各频率中高阶谐波的相互关系，进行EEG信号频率间位相耦合的定量测定。
综上，双频谱可用于分析EEG信号各组成成分间的相位耦联程度，即双频谱振幅受信号振幅和相位耦联程度两个因素的影响。因此脑电双频谱分析对来自傅里叶分析的信息进行了更清楚的表达，处理之后的数据包括更多的原始脑电信息，可以较好地排除脑电信息的干扰因素。
经过脑电双频谱分析，可以得到脑电双频谱指数(bispectral index，BIS)，BIS是包含了时域、频域和高阶谱变量(双谱分析)三种特性的EEG定量分析指标。BIS的来源是通过一个特定的非线性算法，将4个不同的EEG参数，即突发抑制率(burst suppression ratio，BSR)、“QUAZI”、β比率(beta ratio)和快慢波的相对同步性(synch fast slow)综合成一个无量纲数字BIS，用于表示大脑的抑制程度。BIS值的范［1］围是从0(等电位脑电图)到100(完全清醒)，通常认为80～100为清醒状态，60～79为浅麻醉状态，40～59为临床麻醉状态，低于40为深麻醉状态。BIS主要反映大脑皮质的兴奋或抑制状态，数值愈小说明中枢抑制愈明显。1996年，BIS作为监测药物镇静及催眠作用的技术得到美国FDA批准。
BIS是一个统计数值，它来源于大样本的接受不同麻醉药物输注的受试者双额脑电图的记录，所有被记录的脑电图及其相联系的意识状态和镇静水平组成数据库。计算数据库中脑电图的双谱和能量谱参数(傅立叶转换)，并与相关的临床资料进行相关分析，将最能区分临床麻醉目标点的双谱和能量谱参数，与单个脑电图间的相关性组合起来，并使用多因素回归模型将每个特性参数(去掉了对手术刺激反应价值小或无价值的参数，选择预见性较好的一些参数)在达到临床麻醉目标点中的相对作用转换为线性数字化指数即为BIS。
BIS是一个量化的等级参数，它既包含了EEG活动的大量信息，又量化了原始脑电的非线性关系，具有数据，阅读一目了然，便于分析使用方便，一经应用于临床便获得了极大的关注。用于判断镇静和全麻过程中的意识水平是一可靠指标，与异氟烷、地氟烷的吸入浓度相关性好，尤其是对丙泊酚诱导的镇静深度有高度的预测性，已广泛应用于术中麻醉深度和ICU镇静水平的监测，能显著提高苏醒质量［2］
。由于BIS与大部分全麻药浓度的相关性较好，故BIS监测对术中指导麻醉药物的用量以保持适宜的麻醉深度是非常有用的。
随着临床研究的逐步深入，BIS的缺点也逐渐地显现出来。第一，BIS监测具有药物特异性，不同全麻药对BIS值的影响各异。它与主要抑制大脑皮质的麻醉药如硫喷妥钠、丙泊酚、依托咪酯、咪达唑仑和挥发性吸入麻醉药等的镇静或麻醉深度有非常好的相关性，但与氯
［3-4］［5］胺酮、NO等相关性差。第二，从对镇痛和制动程度的预2［6-7］测性能来评价，BIS不是可靠指标。可能由于伤害性刺激的体动反应来源于脊髓的反射，所以BIS对镇痛成分监测不敏感。第三，监测脑区有限，仅额区。第四，BIS不能做到实时监测。由于BIS有一定的采样及计算时间，数据处理慢(需时30～60s)，所以原始脑电图的获取和相应的BIS值之间稍有滞后，有伪迹时这个延迟就更长［8］
。第五，干扰因素多。BIS易受多种麻醉以外因素的影响。额肌［9］［10］［11］［12］运动、脑血流，电凝系统、针压刺激、温度［13］［9，14］［15］及非麻醉药物如肌松药、阿片类镇痛药等，均可干扰依据BIS值进行意识水平判断的准确性。此外，BIS对有神经疾［16-17］病和神经创伤的患者的意识状态监测也存在困难。
由以上可看出BIS值与麻醉深度不完全一致，在复合麻醉被提倡的今天，用它来指导临床麻醉有很大的局限性。3 定量药物脑电图监测麻醉深度、探索全麻原理的可能性
随着电子计算机等相关学科的引入，近年来定量药物脑电图(quantitative pharmaco-EEG，QPEEG)迅速发展为EEG学的新领域。
QPEEG与BIS都属于数字化脑电图。QPEEG是30年前迅速兴起的脑电图学的新领域，但放置电极多，可在一个动物或人的头部同时放置8～128个电极，同步监测多个脑区的电活动。它利用电子计算机的强大运算能力和功率谱分析技术，对药物引起的EEG背景变化进行定量分析和一系列统计处理，根据脑电波的频率不同分成α、α、12β、β、δ、θ 6个频段，分别计算各频段功率占总功率的百分比，以12数字实时显示，从而建立药物对脑的作用模式。QPEEG是药物引起［18］脑功能变化的客观指标，可以迅速、定量、无创地反映药物对［19］［20］［21］脑功能的影响，是药物分类、预测疗效及寻找新药［22］等的有效手段，已在神经病学、精神病学、药理学等方面得到广泛应用。麻醉药对中枢神经系统、尤其是大脑皮层的作用非常强烈，必然会引起QPEEG的显著改变，其关系值得研究。但国内外几乎未见有关麻醉药对QPEEG影响的研究报道，未见QPEEG用于麻醉深度监测、探索全麻原理的报道。
QPEEG可同步监测人16个或更多脑区各个频段的脑电信号，利用功率谱分析技术实时进行数字显示。用QPEEG研究麻醉药的量效关系和时效关系，可揭示其与麻醉药剂量或浓度的相关性。药理学研究已经证明:在一定范围内，药物效应与药物剂量呈正相关(并非成正比)。那么，麻醉深度与麻醉药剂量也应呈正相关，即在一定范围内，麻醉药剂量越大，麻醉越深。所以，如果QPEEG的改变与麻醉药剂量的相关性好，那么，它与麻醉深度的相关性也好，即有可能用于监测麻醉深度。如QPEEG的改变与麻醉作用行为学实验的相关性好，就更有可能用于监测麻醉深度。通过建立各种全麻药的QPEEG模式，找出与麻醉药剂量相关性最好的脑区与频段，极有可能成为监测麻醉深度的有效方法。
目前认为QPEEG是一种在功能水平上反映药物对中枢神经系统［23，24］影响的最敏感方法。
麻醉必须解决手术疼痛问题，但BIS不能监测疼痛程度。伤害性刺激在皮层引起痛觉，而痛觉在皮层形成，表明皮层神经元的功能发生了改变，也必将引起QPEEG的相应改变(这在我们以前的实验中已证实)。一般认为伤害性刺激的强度越大，引起的疼痛越剧烈。不同种类的伤害性刺激(如机械、热或激光刺激)的强度(常可反映疼痛程度)与哪一脑区、哪一频段QPEEG改变的相关性最好?与非伤害刺激(羽毛、棉球擦拂)引起的QPEEG改变有何不同?都值得研究。与伤害性刺激强度相关性最好的脑区、频段的QPEEG改变就可能成为监测麻醉深度，尤其是疼痛程度的指标。
尽管目前临床上尚无好的监测麻醉深度方法，但Evans综合多项临床体征提出的麻醉深度PRST评分(P =血压，R=心率，S=出汗，T=［25］流泪)，虽略显粗糙但可定量，专家们“认为比较实用”。若此评分与QPEEG的改变有良好的相关性，进一步提示QPEEG可用于监
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