作者：黄龙
出版社：华东理工大学出版社有限公司
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特医食品的开发与精益制造试读：
前言
特殊医学用途配方食品（Foods for Special Medical Purpose, FSMP，下文简称特医食品），是为了满足由于完全或部分进食受限、消化吸收障碍或代谢紊乱人群的每天营养需要，或满足由于某种医学状况或疾病而产生的对某些营养素或日常食物的特殊需求加工配制而成，且必须在医生或临床营养师指导下使用的配方食品。大量临床研究和经济学研究发现，以特医食品为代表的营养干预安全有效，且能显著减少诸多疾病的康复并发症、住院时间、治疗费用，从而减轻患者的经济负担，这也是特医食品在发达国家得以广泛应用且使用历史悠久的主要原因。
长期以来，由于我国一直没有特殊医学用途配方食品的相关标准，此类产品的生产、销售与管理缺乏法律法规依据，须作为药品进行注册，注册费用高昂，导致产品价格高，大大限制了这类产品的研发和临床使用。不过，我们非常欣喜地看到，近年来国家对此领域极其重视，陆续出台了系列法规和配套的扶持政策。尤其是自从2013年《特殊医学用途配方食品通则》及《特殊医学用途配方食品良好生产规范》颁布以来，2016年的《注册管理办法》《临床试验质量管理规范》，2017年的《生产许可审查细则》《注册申请材料项目与要求》《特医食品稳定性研究要求》，乃至2019年初的《生产许可审查细则》的一系列通则、规范、细则的出台，详细地规范了特医食品从原辅料选择、生产、临床试验、稳定性试验，到申报等各方面的工作。再加上从2018年特医食品申报及监管的部门从卫计委转移到国家市场监督管理总局，政府层面上的监管和扶持应该说已经基本完备了。
不过，坦诚地说目前国内特医食品企业的成长和产品推出尚跟不上国家和广大消费者、患者的需求。迄今为止，获批的国产特医食品只有三家公司的5个产品，而且集中在非全营养配方食品电解质配方和婴幼儿配方粉两个领域。还有不少细分领域，尤其是针对特定疾病的全营养配方食品尚无对应产品，所以有志于此的企业应该及早采取行动，抢占市场先机。特医食品的研发团队需要不断积累丰富的知识和经验，并在开发及产业化过程中勇于实践，才能获得符合审批要求，且蕴含创新精神的好产品。
截至目前国内出版的特医食品相关书籍，绝大部分属于申报文件汇编或临床应用指南，其立场以学术机构或临床机构为主。本书另辟蹊径，以特医食品的生产及运营机构的立场为指针，汇总了相关产品在配方开发、功能验证、临床试验、中试放大、量产品控的全过程中的典型技术问题和解决方案。虽然囿于文本篇幅有限和笔者的才疏学浅，尚不能涵盖全面，但倘能起到率先尝试以供同行参考之用，则深感荣幸欣慰之至。
本书由特医食品及生物创新药CRO企业——常州毅博生物科技有限公司的诸位同仁汇总编写，尤其感谢李晶、卢君逸的辛劳执笔，苏丁、施林燕在工艺设备、车间规划方面的鼎力相助。书中涉及的不少开发案例已经在广西纳贝食品科技公司的特医食品生产线上得到验证，临床试验正在由上海玉曜生物医药科技有限公司组织实施。我们期待着这本小书以及我们团队身体力行的实践，能为中国的特医食品行业的发展竭尽绵薄，为国人的健康奉献力量！己亥新春（2019年2月）于广西贺州健康云港第一章 特医食品概述第一节 特医食品的定义
特殊医学用途配方食品（Foods for Special Medical Purpose, FSMP，简称特医食品），是为了满足由于完全或部分进食受限、消化吸收障碍或代谢紊乱人群的每天营养需要，或满足由于某种医学状况或疾病而产生的对某些营养素或日常食物的特殊需求加工配制而[1]成，且必须在医生或临床营养师指导下使用的配方食品。目标人群归纳如图1-1所示。图1-1 特医食品的针对人群
当目标人群无法进食普通膳食或无法用日常膳食满足其营养需求时，特殊医学用途配方食品可以作为一种营养补充途径，起到营养支持作用。同时针对不同疾病的特异性代谢状态，对相应的营养素含量提出了特别规定，能更好地适应特定疾病状态或疾病某一阶段的营养需求，为患者提供有针对性的营养支持。
但此类食品不是药品，不能替代药物的治疗作用，产品也不得声称对疾病的预防和治疗功能。[2]第二节 特医食品与保健食品的异同
保健食品产业在我国起步较早、发展迅速，产品种类繁多；而特殊医学用途配方食品在我国还是新生事物，其前身肠内营养制剂在我国一直作为药品管理，消费者以及媒体对其还不够熟悉。保健食品是声称具有保健功能的食品，其所谓的保健功能应当具有科学依据，不[3，4]得对人体产生急性、亚急性或者慢性危害。从功能验证、产品申报、生产监管、指导应用上，特医食品都要比保健食品严格。对于保健食品中的一些生理活性成分，往往没有经过临床试验验证，缺乏医学证据。而对于特殊医学用途配方食品，其具有充分的理论基础和临床证据，并且必须在医生或者营养师的指导下使用。在如下三个方面两者有显著的不同。（1）食用目的不同。特殊医学用途配方食品以提供能量和营养支持为目的，为了满足特定人群对于营养素和膳食的需求，可以单独食用或与其他食品配合食用；而保健食品以调节机体功能为目的，具有保健功能而非提供营养成分。（2）目标人群不同。由于两类特殊食品具有不同的食用目的，因此所针对的目标人群具有较大差别。特殊医学用途配方食品适用于有特殊医学状况、对营养素有特别需求的人群，如无法通过进食普通膳食满足营养需求的人群，所以其形态更接近于普通食品，充分考虑了饮食和使用的依从性；而保健食品根据原料和保健功能的不同具有特定的适宜人群，如免疫力低下者、中老年人、需要补充维生素的人群等，这类人群能够正常进食，故保健食品多为小剂量浓缩形态，不提供额外的能量。（3）产品配方不同。基于不同的食用目的和目标人群，两类特殊食品均应当严格按照标准和法规进行产品配方设计。特殊医学用途配方食品应当包括蛋白质、脂肪、碳水化合物及各种维生素、矿物质等，且对各营养素的含量有严格要求，用以满足目标人群全部或部分的营养需求；而保健食品原料原则上不提供热量，原料种类较多，可以基于我国传统中医保健理论设计或结合现代社会亚健康人群对保健食品的需求进行研究。第三节 特医食品的分类
如图1-2所示，特殊医学用途配方食品根据不同临床需求和适用人群分为3类，即全营养配方食品、特定全营养配方食品和非全营养[1，5]配方食品。（1）全营养配方食品全营养配方食品是指可作为单一营养来源满足目标人群营养需求的特殊医学用途配方食品，按照不同年龄段人[1]群对营养素的需求量不同分为两类。（2）特定全营养配方食品特定全营养配方食品是指可作为单一营养来源，能够满足目标人群在特定疾病或医学状况下营养需求的特[1]殊医学用途配方食品，按照不同年龄段分为两类。GB 29922《特殊医学用途配方食品通则》附录中列出了目前临床需求量大、有一定使用基础的13种常见特定全营养配方食品。特定全营养配方食品的适应人群一般指单纯患有某一特定疾病且无并发症或合并其他疾病的人群。目前科学证据充分、应用历史较长的特定全营养配方食品有8种，包括糖尿病病人用、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病人用、肾病病人用、肿瘤病人用、炎性肠病病人用、食物蛋白过敏病人用、肥胖和减脂手术病人用、难治性癫痫病人用全营养配方食品等。另外5种营养素调整证据尚不充分，包括肝病病人用、肌肉衰减综合征病人用、创伤感染手术及其他应激状态病人用、胃肠道吸收障碍、胰腺炎病人用、脂肪酸代谢异常病人用全营养配方食品等。图1-2 特殊医学用途配方食品（1岁以上人群）（3）非全营养配方食品非全营养配方食品是指可满足目标人群[1]部分营养需求的特殊医学用途配方食品。非全营养配方食品是按照产品组成特征来进行分类的。由于非全营养配方食品不能作为单一营养来源满足目标人群的营养需求，该类产品应在医生或临床营养师的指导下，按照患者个体的特殊医学状况，与其他特殊医学用途配方食品或普通食品配合使用。根据国内外法规、使用现状和组成特征，常见的非全营养配方食品包括营养素组件、电解质配方、增稠组件、流质配方和氨基酸代谢障碍配方等。
蛋白质组件按照剂型分为两大类：肠内营养混悬液和肠内营养粉剂。如果按照原料水解与否，蛋白质组件则分为以下三大类。
①氨基酸型：不刺激消化液分泌，不需要消化，吸收完全。
②短肽型：需少许消化液帮助吸收，有少量纤维素成分。
③整蛋白型：口感好，需要完全消化才能吸收。第四节 特医食品的重要性及临床意义
大量临床研究和经济学研究发现，早期肠内营养能安全有效且显著减少术后并发症、住院时间、治疗费用，从而减轻患者的经济负担，这也是特殊医学用途食品在发达国家得以广泛应用且使用历史悠久的主要原因。
特殊医学用途配方食品针对人群数量庞大，包括正常生理状况下具有特殊营养需求的人群，如孕产妇、老年人；病理状况下具有特殊营养需求的人群，如严重疾病患者、各种膳食相关慢性病患者和手术、骨折等损伤人群。正是基于如此庞大的消费人群，特殊医学用途配方食品才拥有巨大的市场需求。
据国际医学营养协会（MNI）副主席Tim Meyerhoff先生介绍，目前欧洲的每一家医院里都有四分之一的人有营养不良的症状。随着年龄的增长，这个问题变得越来越严重，在65岁老年人当中，每三个人之中就有一个人面临着营养不良，就总数来说，目前有3 300万欧[6]洲人面临着疾病相关性营养不良。
Tim Meyerhoff表示如果病人的营养状况不良的话，任何的医学手法都不能获得其良效。而最新的一项调查研究结果显示，欧盟的特医食品为医院节省了12%的费用，每12个人之中就会减少一名患者的[6]死亡，同时减少了医院330万欧元的投资。
特医食品采用的是标准化的科学、均衡、全面的营养配方，可以方便地长期或短期满足患者的营养需求。大量的证据和临床实践表明，营养支持对于患者的治疗效果和康复具有十分重要的作用。第五节 特医食品的市场与发展机遇
特殊医学用途配方食品产业在全世界呈现蓬勃发展之势。当前，全世界每年消费特殊医学用途配方食品约560亿～640亿元，市场每年以6%的速度递增。欧美年消费量占据全球较大比重，为400亿～500亿元，增速为4.5%；日本和韩国的市场规模为150亿～220亿元，增速为4.8%。澳大利亚每年在医用食品相关领域的消费数量超过[7]4000万美元，新西兰的消费量为250万～400万美元。
长期以来，由于我国一直没有特殊医学用途配方食品的相关标准，此类产品的生产、销售与管理缺乏法律法规依据，须作为药品进行注册，注册费用高昂，导致产品价格高，大大限制了这类产品的研发和临床使用。像纽迪希亚、雅培、雀巢等几家跨国公司，每家公司在国外上市的特殊医学用途配方食品种类均能过百，而在中国市场上，加起来不过几十个品种，其规模仅6亿人民币左右，相当于全球1%。而且产品配方陈旧，大多数还是20世纪80年代的配方。究其原因，大部分产品都是20世纪八九十年代以药品形式注册的，但后来药品注册的手续越来越严格，临床验证和质量复核费时、费钱，使得产品注册的成功率极低，也使得那些老配方的更新换代变得极为困难——药品成分改一次就要当成新药重新注册，所以只能维持不变。
因为缺乏标准，套用药品的管理方式，一道高门槛就此阻住了许多在国外已有多年使用历史且效果良好的特殊医学用途配方食品服务于中国消费者，使得我国临床营养过度依靠肠外营养，肠内营养仅占临床营养的10%～20%，产业的良性发展受到遏制。国际上通行的办法是尽量采用肠内营养，也就是使用特殊医学用途配方食品，简单方便，操作安全，又可以保护病人自己的消化吸收功能，而且费用比较低廉。国际上采用肠内营养的比例要远远大于肠外营养，像欧美发达国家，肠内营养与肠外营养使用的比例约为10:1。
随着相关法规标准的逐步完善，中国特殊医学用途配方食品市场将迎来新的发展机遇。特殊医学用途配方食品在国内市场90%以上的份额被几家跨国公司垄断，包括纽迪希亚制药、华瑞制药、雅培制药、[8]雀巢等，见表1-1。这些公司的产品大部分均是“药”字号，在国内共注册产品69个，涉及19个种类。进入国内的产品主要为20世纪80年代左右研发的产品。另外，雅培公司的“全安素”已合法标注为新标准的特殊医学用途配方食品，现已开始试点销售。纽迪希亚和华瑞在我国江苏无锡都建有大型生产基地，产品可提供国外使用，但[8]研发部门都不在中国。
华瑞临床营养产品有瑞能、瑞高、瑞代、瑞素和瑞先五个产品，市场占有份额相对较小。纽迪希亚临床肠内营养产品比较多，有康全力、能全力、能全素、百普力、百普素、康全甘等产品，占领了中国临床肠内营养制剂产品市场份额的第一位。雅培临床肠内营养产品包括安素、益力佳、佳维体等产品。这类产品的特点是技术成熟领先，但是价格很高，一般只适合于高消费人群。表1-1 国外肠内营养企业在中国的基本情况
随着全球对特殊营养产品需求的日益旺盛，国内不断有竞争者加入肠内营养制剂这个行业。目前市场上具有一定影响力的国内生产厂家主要有青岛海汇生物化学制药有限公司、西安力邦临床营养有限公司、上海励成营养产品科技股份有限公司、浙江海力生生物科技股份有限公司、广州邦世迪生物技术有限公司、广州纽健生物科技有限公[8]司、上海冬泽特医食品有限公司等，见表1-2。表1-2 中国特医食品代表企业基本情况
截至2018年末，我国人口数量达到13.94亿人，约占世界人口总数的19%。进入21世纪以来，我国老龄化人口占比逐渐增加，约占人口总数的13.26%，预计到2025年，我国老龄人口数量将达到3亿人，成为超老龄化的国家。受人口基数及老龄化等因素影响，我国慢性代谢综合征患者占世界同类患者数量比例也非常大，糖尿病、高血压、[9]肾脏病等患者分别占全球患者总量的33%、22%和24%。巨大的患者数量代表了巨大的市场需求。
营养疗法是与手术、药物、化疗治疗并重的另外一种针对慢性病的治疗辅助方法，国家对肠内营养和临床营养正大力推行和建设中。
据智研咨询统计，从2011年到2017年，我国特医食品需求量从0.65万吨上升到3.44万吨，增幅超过4.63倍；特医食品产量从0.2万吨[10]上升到2.47万吨，增幅近11.4倍。第六节 世界各国的特医食品管理
一、国外特医食品发展情况
国际食品法典委员会曾在1994年发布了CODEX STAN 180-1991《特殊医学用途食品标签和声称法典标准》，对特殊医学用途配方食品（FSMP）的定义和标签标识进行了详细规定。欧美澳新日等发达国家也都在世纪之交前后分别颁布了相关法令和规范，并且积极鼓励新产品开发，严格地执行监管，具有丰富的经验。
1989年欧盟首次颁布了“特殊营养目的用食品”标准（Foodstuffs Intended For Particular Nutritional Uses, PARNUS），特殊医学目的用食品（Food for Special Medical Purpose）也被纳入其中进行管理，并在其1999年的增补条款中明确要求制定相应的FSMP标准。受欧盟委托，食品科学委员会（Scientific Committee of Food, SCF）于1996年完成了制定该标准的科学技术评估，特别提出了产品分类以及营养素限量的制定原则。1999年欧盟正式颁布了FSMP标准（Dietary Foods for Special Medical Purpose，1999/21/EC）。对于上市前的批准，各成员国在欧盟标准的基础上制定了本国的相应规定。
美国FDA出台了对于医用食品的进口和生产的指导原则，包括生产、抽样、检验和判定等多项内容（Compliance Program Guidance Manual 7321.002，Medical Foods Program-Import and Domestic FY06/07/08）。美国规定在特殊医学用途配方食品中添加的新成分/新原料需要进行GRAS评估，新产品不需要上市前的注册和批准。
澳大利亚/新西兰的澳新食品标准局（Food Standards Australia & New Zealand, FSANZ）2001年10月开始起草FSMP标准。2002年12月FSANZ将初稿放在网上进行公开征求意见。FSANZ经过多次的公开意见征求及文稿修改于2004年9月形成最终报批稿并提交“澳新食品法规委员会”（Ministerial Council）进行审核和批准。2012年5月FSANZ发布了关于FSMP标准的评估报告终稿。2012年6月发布该标准Standard 2.9.5-Foods for Special Medical Purpose，2014年6月施行。目前澳新所有的FSMP都是进口，该标准出台的主要目的是针对进口的产品进行管理。
根据日本健康增进法（2002年法律第103号）第26条规定：病人用特殊食品上市前需要通过日本厚生省批准，目前有两种审批途径。①病人用标准配方食品：日本厚生省根据每类病人用特殊食品的许可标准对所申报产品配方进行审核批准，时间短，程序简单。许可标准中对于各种营养素的限量进行了明确规定。②需要个别审批的食品：厚生省对于所申报产品进行全面的技术审评和批准，时间长，审批流程复杂。
表1-3为世界各地特医食品的标准对比。表1-3 各国特医食品标准的对比
二、国内特医食品发展情况
长期以来，由于我国一直没有特殊医学用途配方食品的相关标准，此类产品的生产、销售与管理缺乏法律法规依据，必须作为药品进行注册，注册费用高昂，导致产品价格高，大大限制了这类产品的研发和临床使用。
由于缺乏标准，市场监管无法可依，不合规产品泛滥，市场上针对某些疾病患者的“专用产品”，滥竽充数者不鲜见。比如，所谓“癌症病人专用食品”，不过是加了些多糖、寡肽等活性成分，其作用根本没有经过临床验证。而误导消费者的“糖尿病人专用食品”更是比比皆是。2007年，上海市长征医院曾收集了当时上海市场上的近50种糖尿病人专用食品进行了研究，对其中部分高油脂淀粉类食物和声称“无糖”的糖果食品进行了多种营养成分的检测。结果显示，大部分食品未经特殊工艺处理，总体油脂含量高，部分食品油脂含量竟高达40%；不少产品的淀粉含量超过60%，更有“无蔗糖食品”含有极易引起血糖升高的麦芽糖，严重影响糖尿病患者的血糖控制；主[11]要技术指标也未进行必要的检测和规范等。
与此同时，我国人口老龄化的加剧和慢性病的高发，又在不断推高相关的消费需求。因此，对于特殊医学用途配方食品的监管思路来说，有必要从“严堵”向“有效疏浚”转变，建立与国际接轨的食品安全国家标准体系，指导和规范我国特殊医学用途配方食品的生产、流通和使用，促进我国相关产品研发和应用。
国家食品安全风险评估中心经过五六年的不懈努力，奔走呼吁，在中国工程院院士陈君石等专家学者的推动下，制定出了这类产品的食品安全标准，并与标准主管部门（国家卫计委）、食品监管部门（国家食药监总局）、进口食品监管部门（国家质检总局）不断沟通和协调，终于在2013年，由国家卫计委颁布了《特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922-2013）和《特殊医学用途配方食品良好生产规范》（GB 29923-2013）两项国家标准，连同我国2010年颁布的《特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596-2010），形成了覆盖所有年龄组和不同疾病情况、并配以产品生产规范的一套完整的特殊医学用途配方食品标准，从而为特殊医学用途配方食品进入新食品安全法奠定了坚实的基础。根据国家食品药品监督管理总局令第24号，《特殊医学用途配方食品注册管理办法》又于2015年12月8日经国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过，自2016年7月1日起施行。
中华人民共和国全国人民代表大会于2015年批准通过的《中华人民共和国食品安全法》第四章食品生产经营中，第四节特殊食品的第74、80、82、83条里也明确了对特医食品的监督管理的内容和相关的注册条例，例如：
第七十四条国家对保健食品、特殊医学用途配方食品和婴幼儿配方食品等特殊食品实行严格监督管理。
第八十条特殊医学用途配方食品应当经国务院食品药品监督管理部门注册。注册时，应当提交产品配方、生产工艺、标签、说明书以及表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的材料。
特殊医学用途配方食品广告适用《中华人民共和国广告法》和其他法律、行政法规关于药品广告管理的规定。
第八十二条保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉的注册人或者备案人应当对其提交材料的真实性负责。
省级以上人民政府食品药品监督管理部门应当及时公布注册或者备案的保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉目录，并对注册或者备案中获知的企业商业秘密予以保密。保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉生产企业应当按照注册或者备案的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产。
第八十三条生产保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方食品和其他专供特定人群的主辅食品的企业，应当按照良好生产规范的要求建立与所生产食品相适应的生产质量管理体系，定期对该体系的运行情况进行自查，保证其有效运行，并向所在地县级人民政府食品药品监督管理部门提交自查报告。
截至目前，国家出台的相关法规和政策文件汇总如下。表1-4 目前我国特医食品相关法规和政策文件
三、国内监管部门
2017年4月，国家食品药品监管总局特殊食品注册管理司成立，主要负责拟订并监督实施保健食品、婴幼儿配方乳粉产品、特殊医学用途配方食品等特殊食品注册的管理制度和相应规范。自此，我国特殊食品注册管理正式驶入了快车道，特殊食品发展进入崭新阶段。
2018年8月，中共中央、国务院印发了《国家市场监督管理总局职能配置内设机构和人员编制规定》，其中第四条内设机构中，国家市场监督管理总局下设特殊食品注册管理司，具体职责是：分析掌握保健食品、特殊医学用途配方食品和婴幼儿配方乳粉等特殊食品领域安全形势，拟定特殊食品注册、备案和监督管理的制度措施并组织实施；组织查处相关重大违法行为。
新一轮机构改革正式落地，特医食品的监管由国家食品药品监督管理总局转移至国家市场监督管理总局。特殊食品注册管理司共七大职责，概述如下。（1）研究拟订保健食品、婴幼儿配方乳粉产品、特殊医学用途配方食品等特殊食品（下称特医食品）注册管理制度并组织监督实施。（2）研究拟订特医食品注册管理技术规范并组织实施。（3）研究拟订特医食品注册审评、注册检验、功能评价、现场核查等工作规范。（4）承担特医食品注册行政审批和备案管理工作。（5）组织开展与特医食品注册行政审批、备案管理相关的检查、督导工作。（6）配合相关司局开展特医食品管理国际交流、生产经营许可、监督管理、稽查办案等工作。（7）承办总局交办的其他事项。
据介绍，注册管理司通过研发整合特殊食品注册管理各环节信息系统，推进产品、企业、法规、标准、文献依据、原料、功能声称、技术机构、专家9个数据库建设，实现了申报、审评、审批、查询等全程线上运行，实现审评审批电子化、智能化水平持续提升。第七节 小结
本章中收录的企业和产品均为国内外较早开展研发或投入生产的医用营养品（特膳及特医食品）企业和产品。由上述资料可知，现今我国这类产品多以处方药或者个别地方批准的普通食品为主，总体来说市场比较混乱，特医食品产业刚刚处于起步阶段。
发达国家特医食品产业起步较早，目前已经有30余年的成功应用经验，全球产值约为600亿元人民币，主要分布在美国、欧洲和日本3个国家与地区。相反，中国的特医食品产业起步于2000年左右，但受政策等多种因素的影响，发展极其缓慢。据统计，2013年我国特医食品产业产值仅为6亿元人民币。与发达国家相比，我国特医食[11]品产业刚刚处于萌芽阶段，产业力量极其薄弱。
虽然原卫生部已经颁发特殊医学用途食品通则等标准，但特殊医学用途配方食品上市目前还面临一些挑战，包括SC认证、部分营养补充剂应用以及如何开拓销售或购买渠道等。我们相信随着国家标准及管理制度的不断完善，特医市场将取得前所未有的发展。如果能在该领域及早进入市场，抓住市场先机将有利于企业（或品牌）在该领域的主导地位。
长远来看，要想促进特医食品行业健康发展，有关部门必须积极推动制定“我国特殊医学用途配方食品标准”，作为行业的基本法；并相应的制定各具体细分疾病与用途的行业开发研究标准或者指南，完整的市场规制必须有上位法依据，形成产品通则、标签管理、生产、注册、配料、检验、流通、使用等全链条的管理。各种规章制度的完善一方面将促进行业规范、提高产品质量；另一方面将促进研发合理投入，鼓励企业不断推出优质产品。参考文献
[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.国家标准GB 29922-2013食品安全国家标准特殊医学用途配方食品通则[S]，2013.
[2]王星.特殊医学用途配方食品和保健食品的比较研究[J].中国药事，2016，30（7）：642-645.
[3]中华人民共和国食品安全法[M].北京：中国法制出版社，2015.
[4]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局令第22号保健食品注册与备案管理办法[Z]，2016.
[5]European Commission. Commission directive 1999/21/EC of 25 March 1999 on dietary foods for special medical purpose[J].Official Journal of the European Communities，1999（91）：29-36.
[6]国际医学营养协会（MNI）副主席Tim Meyerhoff先生.特殊医学用途配方食品的卫生经济贡献——以欧盟为例[R].北京：中国营养保健食品协会，2016.
[7]王乃强，刘辉，李国庆，等.低聚果糖在特殊医学用途配方食品中的应用[J].精细与专用化学品，2013，21（6）：11-14.
[8]索思卓，胡豪，王一涛.特殊医学用途配方食品在中国的发展概况.中国食品卫生杂志[J].2016，28（2）：182-185.
[9]何柳，石文惠.人口老龄化对中国人群主要慢性非传染性疾病死亡率的影响[J].中华疾病控制杂志，2016，20（2）：121-124，133.
[10]智研咨询.2018-2024年中国互联网+特医食品市场深度调查与投资风险报告[R].北京：智研咨询，2018-10.
[11]邱斌，徐同成，刘丽娜，等.我国特殊医学用途配方食品产业现状[J].中国食物与营养，2015，21（2）：32-33.[1]第二章 特医食品的申报注册第一节 《特殊医学用途配方食品注册管理办法》解读
由于特殊医学用途配方食品食用人群的特殊性和敏感性，20世纪80年代末，基于临床需要，特殊医学用途配方食品以肠内营养制剂形式进入中国，按照药品进行监管，经药品注册后上市销售。
国务院卫生行政部门分别于2010年、2013年公布了《食品安全国家标准特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596-2010）、《食品安全国家标准特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922-2013）、《食品安全国家标准特殊医学用途配方食品良好生产规范》（GB 29923-2013）等食品安全国家标准，对特殊医学用途配方食品的定义、类别、营养要求、技术要求、标签标识要求和生产规范等做出了进一步规定。
2015年4月24日，第十二届全国人大常委会第十四次会议修订通过的《食品安全法》第八十条规定“特殊医学用途配方食品应当经国务院食品药品监督管理部门注册。注册时，应当提交产品配方、生产工艺、标签、说明书以及表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的材料”。
为贯彻落实修订的《食品安全法》，保障特定疾病状态人群的膳食安全，进一步规范特殊医学用途配方食品监管，有必要制定《特殊医学用途配方食品注册管理办法》（以下简称《办法》）。按照依法严格注册、简化许可审批程序、产品注册与生产许可相衔接的修订思路和原则，食品药品监管总局制定了该《办法》，主要规定了特殊医学用途配方食品申请与注册条件和程序、产品研制要求、临床试验要求、标签和说明书要求，以及监督管理和法律责任等相关内容。
按照《特殊医学用途配方食品注册管理办法》第九条，以及《办法》的附件《2017年特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（2017试行）》，制造企业申请特殊医学用途配方食品注册，应当向国家食品药品监督管理总局提交下列材料：（1）特殊医学用途配方食品注册申请书；（2）产品研发报告和产品配方设计及其依据；（3）生产工艺资料；（4）产品标准要求；（5）产品标签、说明书样稿；（6）试验样品检验报告；（7）研发、生产和检验能力证明材料；（8）申请特定全营养配方食品注册，还应当提交临床试验报告；（9）与注册申请相关的证明性文件。第二节 特医食品申请流程
特医食品的研发及生产企业有志于向市场总局特殊食品司申报注册特医食品的新品种前，需要做好充足的准备工作，尤其是应包括如下几项：①企业营业执照营业范围增项；②企业生产能力和检验能力自检与补正；③产品研发和临床验证等。不过，为了提高效率，也不需要所有的应用开发及检测都完成后才申报，在加速试验结束后即可启动注册申请。《特殊医学用途配方食品注册管理办法》附件2中规定：加速试验考察时间为产品保质期的四分之一，且不得少于3个月；长期稳定性试验与加速试验应同时开始，申请人可在加速试验结束后提出注册申请，并承诺按规定继续完成长期稳定性试验。而此前征求意见稿中表述“长期稳定性试验可在第9个月或以上考察点结束后提出注册申请”。
在特医食品的申请流程中，一定要注意各个时间节点的把握。除了文本审查外，需要现场核查、注册检验，中间可能专家答辩，可能发补，顺利的话一年左右可以拿证，其证以“国食注字TY”的格式编号。总的来说，特医食品从产品开发、生产线建设，到顺利审批，时间约为2～3年，注册证书有效期5年。根据《特殊医学用途配方食品注册管理办法》中第10至19条的规定，将各个步骤所需工作日归纳如图2-1所示。图2-1 特医食品申请流程第三节 特医食品申请条件和审查内容
一、注册申请人应当符合的条件
特医食品注册申请人应当符合以下条件：（1）申请人应当是生产企业，包括拟向我国境内生产并销售特殊医学用途配方食品的生产企业和拟向我国境内出口特殊医学用途配方食品的境外生产企业。（2）申请人应当具备相应的研发能力，设立特殊医学用途配方食品研发机构并配备专职的产品研发人员，研发机构中应当有食品相关专业高级职称以上或者相当专业能力的人员。（3）申请人应当具备相应的生产能力，配备食品安全管理人员和食品专业技术人员，执行特殊医学用途配方食品良好生产规范和食品安全管理体系。（4）申请人应当具备按照特殊医学用途配方食品国家标准规定的全部项目逐批检验的能力。
二、特医食品审查内容
根据《特殊医学用途配方食品注册生产企业现场核查要点及判断原则（试行）》，对申报企业的现场核查项目分为：生产能力、研发能力、检验能力、生产场所、设备设施、人员、物料管理、生产过程管理八个部分共24个核查项目，其中关键核查项目5个，分别为生产企业资质、研发能力、生产质量管理体系建立、生产条件、生产用水，其他为一般核查项目。
三、变更和延续的规定
申请人需要变更特殊医学用途配方食品注册证书及其附件载明事项的，应当向国家市场监督管理总局提出变更注册申请，并提交下列材料：（1）特殊医学用途配方食品变更注册申请书；（2）变更注册证书及其附件载明事项的证明材料。
应当在有效期届满60日前，向国家市场监督管理总局提出再注册申请并提交下列材料：（1）特殊医学用途配方食品再注册申请书；（2）特殊医学用途配方食品注册证书；（3）5年内产品生产、销售、监督抽检情况，对产品不合格情况应当做出说明；（4）5年内产品使用情况及不良反应情况总结。
四、对不予再注册的规定
以下情形不予再注册：（1）注册人未在规定时间内提出延续注册申请的。（2）注册产品连续12个月内在省级以上监督抽检中出现3批次以上不合格的；企业未能保持注册时生产、检验能力的。（3）其他不符合法律法规以及产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果要求的情形。第四节 标签和说明书
根据《特殊医学用途配方食品注册管理办法》的附件《特殊医学用途配方食品标签、说明书样稿要求（试行）》，特医食品的标签和说明书应该遵守如下要求。（1）应当按照法律、法规、规章和标准的规定进行标注。（2）标签和说明书对应的内容应当一致，涉及特殊医学用途配方食品注册证书内容的，应当与注册证书内容一致，并标明注册号。（3）标签已涵盖说明书全部内容的，可不另附说明书。（4）标签、说明书的内容应当真实准确、清晰持久、醒目易读。（5）标签、说明书的内容不得含有虚假内容，不得涉及疾病预防、治疗功能。生产企业对其提供的标签、说明书的内容负责。（6）规定的分类名称或等效名称，并在食品标签、说明书的主要位置用最大的字体清晰标示。（7）特殊医学用途配方食品标签、说明书应在醒目位置标示以下警示说明：①请在医生或临床营养师指导下使用；②不适用于非目标人群使用；③本品禁止用于肠外营养支持和静脉注射。第五节 特医食品临床试验
有关特医食品临床试验说明如下。（1）特定全营养配方食品须进行临床试验，其他特殊医学用途配方食品不需要进行临床试验。需要进行临床试验的，由注册人委托有资质的临床试验机构出具临床试验报告。（2）临床试验应当按照特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范开展。特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范由国家市场监督管理总局发布。（3）申请人组织开展多中心临床试验的，应当明确组长单位和统计单位。（4）申请人应当对用于临床试验的试验样品和对照样品的质量安全负责。用于临床试验的试验样品应当由申请人生产并经检验合格，生产条件应当符合特殊医学用途配方食品良好生产规范。（5）满足下列要求的机构可以开展特殊医学用途配方食品临床试验：①应当为药物临床试验机构；②具有营养科室和经过认定的与所研究的特殊医学用途配方食品相关的专业科室；③具备开展特殊医学用途配方食品临床试验研究的条件。第六节 特医食品稳定性试验
一、基本原则
如《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》所述，特殊医学用途配方食品稳定性研究是质量控制研究的重要组成部分，其目的是通过设计试验获得产品质量特性在各种环境因素影响下随时间变化的规律，并据此为产品配方设计、生产工艺、配制使用、包装材料选择、产品贮存条件和保质期的确定等提供支持性信息。
二、研究要求
定性研究应根据不同的研究目的，结合食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂的理化性质、产品形态、产品配方及工艺条件合理设置。
产品应当进行影响因素试验、加速试验和长期试验，依据产品特性、包装和使用情况，选择性地设计其他类型试验，如开启后使用的稳定性试验等。（1）申请特殊医学用途婴儿配方食品和全营养配方食品注册，申请人参照《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》要求组织稳定性研究试验，并保留记录备查，可参考表2-1开展全营养配方食品的稳定性试验。（2）申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品注册，应按照《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》开展稳定性研究，并提交研究报告。对于已在我国上市销售的特定全营养配方食品和非全营养配方食品，可提交已有的稳定性研究材料，并对稳定性结果进行总结。（3）申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品注册，应提交试验样品稳定性实验报告。表2-1 以保质期为24个月的全营养配方食品（粉剂）举例说明第七节 特医食品的检测
特医产品指标检测方法及主要仪器设备如表2-2所示。表2-2 特医产品指标检测方法及主要仪器设备第八节 特医食品注册信息
如表2-3所示，截至2019年2月，国家市场监督管理总局共注册批准的有8家企业的24款产品。在图2-2中对上述已批准的产品做了归纳和汇总，可以看出其中以特殊医学婴幼儿配方食品居多，其中外企现有19款产品获批；国企现有5款产品获批。特殊医学用途婴儿配方食品有20款产品；特殊医学用途非全营养配方食品有3款产品；特殊医学用途全营养配方食品有1款产品。表2-3 特殊医学用途配方食品注册信息图2-2 截至2019年2月末已经批准特医食品品牌及类别分析第三章 特医食品的开发流程第一节 特医食品开发的思路及配方设计依据
一、特医食品开发的思路
特医食品虽然有具体的注册方法，但迄今获批的产品还不多，还有不少细分领域尚无对应产品，所以有志于此的企业应该及早采取行动，抢占市场先机。特医食品的研发团队需要不断积累丰富的知识和经验，并在开发及产业化过程中勇于实践，才能获得符合审批要求，且蕴含创新精神的好产品。
如图3-1所示，在产品开发的过程中，要时刻关注原料筛选、市场支持、产品注册申报、配方设计、法规和技术文献档案、小试和中试六个方面的互作，确保所开发产品合乎最新规范、配方及工艺创新、填补市场需求空缺、小试数据翔实、中试放大可行。图3-1 特医食品开发的关键因素
二、产品形态选择（一）现有产品形态
在特医产品的形态上，国际市场可见粉剂、液体、半固体、凝胶态、固体等品类，如图3-2所示，图3-3是某著名企业在美国市场上在售的不同形态特医产品，可见其产品类别之丰富。不过，在对国内已批准的18种上市产品的汇总中我们则发现，市场上的产品形态只有粉剂，没有发现其他类型。图3-2 典型特医食品粉剂产品（蛋白粉和低聚肽组件）图3-3 典型特医食品乳剂产品（蛋白乳液和脂肪乳液）
液体制剂具有下列独特的优越性：便于口服、流动性好、生物利用程度高、颗粒很小可减少对胃肠道的刺激、可将大剂量药物制成缓控释制剂。但是液体制剂属多相复合热力学不稳定体系，随着时间的增加，会发生絮凝、上浮或沉淀等物理不稳定现象。因此国内生产厂家多选择生产传统剂型形态的粉剂产品。目前已批准的特医产品均为固体制剂，我们建议新进入的企业可以推进乳剂等新剂型的研究和市场拓展，把握住先机。（二）长期稳定的肠内营养乳剂案例
如图3-4以及表3-1所示，是某品牌乳剂产品的外观和具体特征，[2]其基本消费信息为1.0 cal/mL，由乳清肽、70%MCT组成，支持喂养耐受性，口腔和管饲服用。本品针对下述情况的营养管理：胃肠道损伤；吸收不良；胃排空延迟；腹泻；短肠综合征；囊性糠疹；胰腺炎；早期肠内营养支持；从全肠外营养（Total Parenteral Nutrition, TPN）过渡或同时进行营养支持。其配方组成成分包括如下46种或亲水或疏水、理化特性各不相同的配料，可以看出将这些配料通过精巧配方设计和精细工艺调整，而能获得乳状液长期稳定的乳剂，并非易事。
配料表：水，麦芽糊精，部分水解乳清蛋白（牛奶来源）、糖、中链甘油三酯（椰子油/棕榈仁油来源），玉米淀粉，大豆油，豆卵磷脂，人工香料，磷酸三钙，瓜尔胶，柠檬酸钾，磷酸钠，氯化镁，抗坏血酸钠（维生素C），氯化胆碱，柠檬酸钙，钾氯化钠、柠檬酸钠、胰蛋白酶、氧化镁、胡萝卜素、牛磺酸、左旋肉碱、硫酸锌、亚铁硫酸铁，dl生育酚乙酸酯（维生素E）、烟酰胺、泛酸钙（泛酸）（酸），柠檬酸，硫酸锰，吡啶盐酸，硫酸铜，核黄素，硫胺素单硝酸盐，维生素A棕榈酸盐，生物素，叶酸，维生素D3，氯化铬，氰钴胺，维生素K1，碘化钾（碘）、钼酸钠（钼），硒酸钠（硒），二甲聚硅氧烷。图3-4 某品牌肠内营养乳剂产品外观表3-1 某品牌肠内营养乳剂产品特征
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]