作者：邓小明
出版社：人民卫生出版社
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2015麻醉学新进展试读：
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2015麻醉学新进展/邓小明，姚尚龙，曾因明主编.—北京：人民卫生出版社，2015
ISBN 978-7-117-20344-9
Ⅰ.①2… Ⅱ.①邓…②姚…③曾… Ⅲ.①麻醉学-进展-中国-2015 Ⅳ.①R614
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主 编：邓小明 姚尚龙 曾因明
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标准书号：ISBN 978-7-117-20344-9
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怀着为我国麻醉工作者提供国内外麻醉学最前沿进展、弥补经典教科书知识滞后的初衷，我们于2005年编写了首辑《麻醉学新进展》。这是继《临床麻醉学》、《现代麻醉学》之后又一系统涵盖麻醉学临床、科研和教学工作的重要参考书。《麻醉学新进展》问世值得庆贺，成长更令人欣慰。在诸多麻醉学前辈的关怀与同行的支持下，《麻醉学新进展》每两年出版一次，经历6辑的编撰革新，终于迎来了它的十岁诞辰。
十年来，我们坚持汇集国内外麻醉学“新理论、新技术、新疗法和新观念”的目标，每一版的编写均侧重近两年麻醉领域制定的新指南、开展的新技术、探索的新理论和对以往观点的新解析，在临床应用、基础进展和学科建设等多方面均有涵盖，顺应了医学发展螺旋式上升的模式，使之成为麻醉学专著的有益补充，为广大一线麻醉工作者获取当前最前沿专业信息建立了“绿色通道”。随着本书影响力的提升，麻醉界同仁对本书的关注与支持力度也不断提高。本年度共收到近300篇稿件，经层层审核筛选，精选出140篇具有代表性的文章纳入《2015麻醉学新进展》，以期读者能够事半功倍地掌握相关问题的核心内容。
我们秉承着精益求精的作风，尽可能地为读者呈现本书自上一版以来麻醉领域知识更新的精华。然而，由于麻醉学发展日新月异，本书内容仍不能全面、系统地反映麻醉领域的全部进展，甚至可能当成书之日，其中的某些观点又发生了新的变化；其次，众多作者写作风格不同、内容编排、主次侧重等尚难尽如人意；再者，由于编写时间紧迫，审校人员众多，受知识水平和文字修养所限，难免书中会存在疏漏和不足之处，望广大读者不吝指正。
书成之余，感谢所有为本书赐稿的麻醉学界同仁，感谢百忙之中专程来上海对稿件进行选择和校阅的各位专家，感谢为本书的组织与校对付出大量辛勤工作的上海长海医院麻醉科包睿博士、邹文漪女士和倪文教授以及该科多名医护人员，还要感谢人民卫生出版社编辑们的辛苦而高效率的工作，使得本书在短时间内得以圆满完成编辑，如期而至。本书部分图片来源于其他著作或者网络，我们第一时间没有联系到著作权人，希望著作权人看到本书后与我们联系，表示感谢！
白驹过隙，光阴如箭。十年的工作虽只是开创，却让我们看到了意义与责任，任重而道远。承载着麻醉学界前辈与同仁们的殷切希望，我们将继往开来，不懈努力，将新颖实用的麻醉学新进展及时准确地呈献给广大读者，回馈大家的厚爱。邓小明 姚尚龙 曾因明2015年1月26日一、麻醉学基础1 全身麻醉机制与VLPO 睡眠通路
镇静催眠是全身麻醉的基本特征，绝大多数静脉和吸入全麻药物能使人或动物在瞬间进入镇静催眠状态。有研究指出，全身麻醉药物［1、2］发挥镇静催眠等药理作用需要不同的神经通路共同参与，而睡眠-觉醒通路是否参与全身麻醉以及具体的参与方式目前仍未被系统阐述。睡眠是生命体的高级生理活动，受内环境稳态和昼夜节律的影响，当大脑进入睡眠状态时意识活动逐渐减弱直至消失。目前的研［3］究表明，全身麻醉和睡眠之间存在一定的相似性，如全身麻醉状态下的大脑脑电图也会出现睡眠γ波、δ波和梭形波；参与全麻镇静催眠过程的大脑核团同样参与了自然睡眠过程。
下丘脑腹外侧视前核（ventrolateral preoptic nucleus，VLPO）是诱导和维持睡眠的主要功能核团，该核团对维持正常的睡眠结构体系有至关重要的作用。VLPO核团主要由γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元构成，该核团发出抑制性的神经纤维负性调控网状上行激活系统［4］中众多具有维持觉醒功能的神经核团和神经元，如结节乳头核（tuberomammillary nucleus，TMN），蓝斑核（locus coeruleus，LC）［5］和增食素能神经元（orexinergic neurons）。VLPO神经元在睡眠［6］过程中一直维持较高的兴奋性。用药物或电击的方法损毁VLPO核团后，实验动物会出现失眠及睡眠债务（sleep debt）的持续积累。
新近的研究结果表明全麻药物有可能通过影响VLPO及其相关的［7、8］功能核团发挥镇静催眠效应，虽然具体的作用位点至今还未有定论，但睡眠通路仍为我们研究全身麻醉机制提供了新的思路。一、睡眠通路概述（一）睡眠中枢的发现
早在20世纪初期，研究者就发现下丘脑前部（anterior hypothalamic）的神经核团与调控睡眠行为有关，而下丘脑后部（posterior hypothalamus）与调控觉醒行为有关。进入60年代，有研究发现电刺激猫下丘脑视前叶区可以增加睡眠时间，而电损毁基底前脑区则会减少睡眠时间。有实验者用红藻氨酸（Kainic acid）损毁猫下丘脑视前叶区以及大部分基底前脑后会引发猫失眠；而给猫视前叶区微注射GABA受体（gamma-amino butyric acid receptors）激动剂蝇蕈醇（Musimol）后也会诱发类似的失眠反应。神经元胞外记录实验结果显示，猫基底前脑区内约24%的神经元在动物睡眠期处于激活状态，而50%的神经元在清醒期处于激活状态，提示部分睡眠激活神经［9］元位于腹侧基底前脑区。Sallanon研究组使用鹅膏蕈氨酸（Ibotenic acid）损毁猫下丘脑视前区腹外侧核（VLPO）可引起非快动眼睡眠（NREM）和快动眼睡眠（REM）时相的急剧减少，并且总睡眠时相的减少会维持很长一段时间。上述实验结果都表明VLPO是调控睡眠行为的神经中枢。（二）VLPO睡眠促进神经元的鉴别
1996年，Sherin研究组利用c-Fos（一种神经元活性的标记蛋白）［10］表达量的变化，证实下丘脑神经元投射神经纤维至TMN。其结果表明VLPO中的一部分神经元在动物入睡过程中c-Fos表达量增加，而在清醒状态下表达量减少，这一结果初步证实VLPO中睡眠促进神经元（sleep-active cells）的存在。相关的研究结果还显示，在全身麻醉镇静催眠的状态下VLPO核团中睡眠促进神经元c-Fos的表达量也［6］会出现明显增加。
然而，VLPO核团中的神经元并非全是睡眠促进神经元。脑片膜片钳实验中发现VLPO核团内呈现多极形态或三角形的神经元能被去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA：促觉醒神经递质之一）超级化，-被称为去甲肾上腺素阴性神经元（NA神经元）。灌流去甲肾上腺素-后NA神经元电发放频率明显降低，推测该类神经元可能是睡眠促进神经元。而VLPO中另一类呈现双极形态或椭圆形，能被去甲肾上腺+素去极化，被称为去甲肾上腺素阳性神经元（NA神经元），灌流去甲肾上腺素后这一类神经元电发放频率明显增加。在显微镜下，VLPO核团中约三分之二的神经元呈现多极形态或三角形，另外三分之一的神经元呈双极形态或椭圆形。此外，VLPO多极神经元在动作电位发放时往往会出现低阈值棘波（low-threshold spikes，LTSs），而双极神经元没有这一发放特征。故此，细胞形态的不同、对促觉醒神经递质的反应差异以及是否出现特征性的LTSs是鉴别睡眠促进与［2］非睡眠促进神经元（non-sleep-active cells）的主要实验方法［6］
。（三）VLPO通路中主要的神经递质
VLPO神经元发射抑制性GABA能神经纤维投射至维持清醒的功能核团结节乳头核（TMN）和蓝斑核（LC），同时也接受TMN组胺能神经元和LC去甲肾上腺素能神经元的反向投射。TMN和LC两个脑区的神经元发出神经纤维经过上行网状系统，在皮层释放组胺和去甲肾上腺素，起到维持皮层兴奋的作用。另一方面，TMN和LC分泌的组［11］胺和去甲肾上腺素又可抑制VLPO的活动。去甲肾上腺素是VLPO神经元最直接的抑制性递质，它通过VLPO神经元突触后膜上［12］的α受体激活内向整流钾离子流使神经元兴奋性降低。同时组2胺也能通过HR受体激活中间抑制性神经元，从而抑制VLPO睡眠促1进神经元活性，其信号转导过程与Gq/11蛋白和磷脂酶C偶联。
当大脑进入睡眠状态时，VLPO神经元兴奋性明显增强并释放［2］GABA，抑制TMN和LC活动，阻断它们兴奋皮层的作用。活体实验发现，VLPO核团内注射GABA后大鼠自发活动时间明显减少，而注射去甲肾上腺素后大鼠自发活动时间明显增加，提示外源性的［13］GABA和去甲肾上腺素亦能直接激活或者抑制VLPO神经元。此外，有文献报道VLPO神经元还可释放少量的抑制性神经肽——甘丙［14］肽。二、全麻药物与VLPO睡眠通路
目前的研究结果显示对VLPO睡眠通路有影响的全麻药物主要是能够增强GABA活性的全麻药。为了研究GABA受体激动剂对内源AA［15］性睡眠-觉醒系统的影响，Nelson和同事监测了在不同麻醉药物作用下中枢神经系统c-Fos表达量的情况。他们的研究发现在亚麻醉剂量下，加波沙朵、丙泊酚、水合氯醛、乌拉坦、蝇蕈醇和唑吡坦可以诱发脑电图出现慢波（非快动眼睡眠起始），增加VLPO神经元c-Fos表达，同时抑制大脑皮层、TMN和LC核团c-Fos表达。在麻醉剂量下，GABA激动剂呈剂量依赖性的抑制TMN和LC的c-Fos表达。这A一结果提示这几种麻醉药激活睡眠通路的同时对觉醒回路也起到一定抑制作用。行为学实验发现，在TMN核团和附近脑区微注射GABAA受体拮抗剂gabazine可以拮抗戊巴比妥、蝇蕈醇、丙泊酚诱导的催眠
［15］效应，提示这些麻醉药有可能主要通过抑制TMN而发挥镇静催眠作用。加波沙朵是一种具有镇静、催眠以及镇痛作用的突触外GABA受体激动剂，该药物可以缩短大脑从清醒状态进入非快动眼A睡眠的时间，但不同于其他大部分GABA药物，加波沙朵不会抑制A［16］快动眼睡眠，但会改变脑电图慢波的形态，提示加波沙朵有可能通过直接激活VLPO而产生镇静效应。（一）静脉麻醉药与VLPO
丙泊酚是临床常用的强效静脉麻醉药，在亚微摩尔浓度下依然具［14］［17、18］有药理作用。Liu等认为，VLPO核团中非睡眠促进神经元（NA+）也参与了丙泊酚激活睡眠促进神经元（NA-）导致意识消失的过程。VLPO核团中睡眠促进神经元（NA-）与非睡眠促进神经元（NA+）都表达GABA受体，但可能是因为非睡眠促进神经元中GABA受体具有不同的亚型、受体密度和分布情况，对丙泊酚表现出更高的敏感性。据此，Liu等推测丙泊酚主要作用于非睡眠促进神经元（NA+）上GABA受体，减少非睡眠促进神经元投射至睡眠促进神经元的神经纤维释放GABA，通过去抑制作用兴奋睡眠促进神经元，睡眠促进神经元则进一步释放更多的GABA至TMN、LC等促觉醒核团抑制其兴奋性，从而产生催眠镇静效应。（二）吸入麻醉药与VLPO［7］
最近Moore等人在实验中发现，临床常用吸入麻醉药异氟烷、氟烷只有在麻醉剂量下可以增加VLPO核团中睡眠促进神经元c-Fos表达，在亚麻醉剂量下无此效应。在脑片膜片钳实验中，持续灌流异氟烷（密封溶解于人工脑脊液）明显增加睡眠促进神经元电发放频率、改变其膜电位，而异氟烷对非睡眠促进神经元电活动没有影响。并且，他们在运用膜片钳电压钳技术时发现，把睡眠活化神经元钳制在钾离子翻转电位时，异氟烷诱发的内向电流出现了明显减少，提示异氟烷是通过减少钾离子电导而直接使得睡眠促进神经元去极化。该实验结果首次演示了吸入麻醉药异氟烷对VLPO睡眠活化神经元的兴奋方式。目前，其他吸入麻醉药对VLPO神经元活性的影响还鲜见报道。三、GABA受体及其亚型与VLPO睡眠通路A
γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）是大脑中主要的抑制性神经递质，对协调中枢神经系统的兴奋性和抑制性具有关键作用。GABA药物通过作用于GABA受体发挥抑制效应，GABA受体主要有三类，GABA受体、GABA受体、GABA受体，其中A和C受体ABC是离子型受体，偶联氯离子通道，被激活后可以使得氯离子内流，从而导致细胞超极化；而B受体是代谢型受体，偶联G蛋白偶联受体，抑制腺苷酸环化酶，导致钾离子外流，也使得细胞超极化。并且，GABA受体还有19种亚型（α1～6、β1～3、γ1～3、δ、ε、π、ψ、A［19、20］ρ1～3）。截至目前，多数电生理研究证实，大多数临床常用的全身麻醉药可以直接激活GABA受体，使得氯离子内流，从而A抑制神经元放电，降低其兴奋性，产生突触后抑制效应。
在GABA受体α亚单位基因定点突变大鼠的研究中发现，苯二氮类药物发挥镇静效应主要是通过α1亚单位起作用，而抗焦虑作用主［21］要是通过α2亚单位。与大部分苯二氮类药物和GABA激动剂A不同，加波沙朵对GABA受体α1、α4、δ亚单位亲和力较低，对AGABA受体有部分激动作用。多数研究表明，丙泊酚发挥其麻醉效A［22］应主要是通过增加GABA偶联的氯离子电流，作用于GABA受AA体β亚单位，其麻醉作用主要由β亚单位上TM和TM氨基酸序列调控。23改变GABA受体β亚单位后，可以使丙泊酚激活受体的量效曲线右A2移。在GABA受体β亚单位氨基酸点突变大鼠的研究中发现，丙泊A3酚对大鼠有害刺激的抑制消失，还有实验发现β、β点突变大鼠对丙23泊酚麻醉作用降低。目前的研究结果显示虽然α亚单位对丙泊酚麻醉没有直接影响，但是可改变丙泊酚对GABA的调节效能。TMN核团神［23］经元GABA受体也表达α亚型，提示主要作用于GABA受体的A1全麻药物也可能会通过作用于α亚单位直接抑制TMN神经元兴奋性，1从而发挥镇静催眠效应。四、展望
自20世纪初睡眠通路的发现至今，相关研究不断深入，全身麻醉与睡眠之间的关系也越来越引起研究者的关注。现有证据表明，不同的全麻药物可通过激活睡眠通路中关键的促睡眠核团或者抑制主要的促觉醒核团而发挥镇静催眠作用，但具体的激活或抑制方式尚不明确。随着睡眠机制的逐步阐明，细胞和分子生物学技术、神经电生理技术的不断完善，相信全身麻醉与睡眠之间的关系将会进一步被阐明，从而使全身麻醉机制的研究更为深入。（袁杰 喻田）参考文献
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全身麻醉主要包括四大要素：意识消失、反射抑制、镇痛以及肌肉松弛，其中意识消失是最具特征性的表现之一，而意识消失可改变觉醒和认知状态，通过探讨全身麻醉与睡眠-觉醒环路的关系能深入［1］地揭示全麻机制。睡眠是一种觉醒降低的状态，而觉醒是由位于下丘脑、脑干以及基底前脑的核团被激活引起的。脑功能成像和脑电图（electroencephalogram，EEG）研究发现，全身麻醉意识消失与［2］深睡眠之间有一定的相似性。毁损觉醒系统的局部区域，如蓝斑（locus caeruleus，LC）、结节乳头状核（tuberomammillary，TMN）以及基底前脑（basal forebrain，BF），可增强全身麻醉的效能［3］
。麻醉药是怎样介导和维持全身麻醉，这在药理学和神经科学领域都是一个很重大的难题，通过进一步探讨全身麻醉与睡眠-觉醒环路之间的关系能更加全面地解答此难题。此篇综述主要讨论全身麻醉与睡眠-觉醒环路的关系，并着重探讨五大类静脉麻醉药的神经机制和分子作用靶点。一、全身麻醉意识消失的EEG模式以及与自然睡眠EEG的关系
全身麻醉维持期的EEG在不同阶段主要表现为四种模式。一期，即浅麻醉状态，EEG以β波（13～30Hz）减少以及α波（8～12Hz）、［4］δ波（0～4Hz）增多为特征性表现。二期，即中间状态，EEG表现为β波减少以及α波、δ波增加，增加的α波和δ波类似于一期，且与［4］三期出现的EEG模式有关。二期的EEG模式类似于三期，即non-REM睡眠（慢波睡眠）。三期处于麻醉程度较深的状态，EEG以在α波和δ波之间散在分布平台期为特征性表现，即暴发性抑制模式。随着麻醉进一步加深，相继出现α波所需的时间延长，且α波和β波的振幅降低。外科手术时麻醉深度通常维持在二期或三期。四期是全身麻醉最重要的状态，EEG出现等电位（完全平坦）。在神经外科手术期间，丙泊酚麻醉时出现等电位EEG，这可起到大脑保护的作用。吸入麻醉药（乙醚、异氟烷）和静脉麻醉药（戊巴比妥、丙泊酚）介导的深麻醉期间，海马和额皮层的高频率（70～ 100Hz）的γ波被抑制［5］
。
全身麻醉意识消失与慢波睡眠有一定的相似性。全身麻醉意识消失呈现特异的EEG模式，最常见的是随着麻醉程度的加深，低频率高［1］振幅的波逐渐增多。睡眠周期可分为两种状态：快动眼（rapid-eye-movement，REM）睡眠和非快动眼（non-rapid-eye-movement，non-REM）睡眠，其中REM睡眠EEG表现为活跃的高频率低振幅节［1］律，而Non-REM睡眠EEG表现为较高振幅较低频率的节律。觉醒状态时，新皮层EEG呈现同步破坏的波形，称之为低压快波活动（low-voltage fastactivity，LVFA），包括高振幅的γ波（30～60Hz）。运动或活跃觉醒状态的实验动物，其海马EEG呈现出高振幅的θ波（4～10Hz）和γ波（30～100Hz）。二、全身麻醉与睡眠之间的关系（一）全身麻醉意识消失与睡眠通路的关系
下丘脑视前区腹外侧核（ventrolateral preoptic，VLPO）是关键的促睡眠核团，VLPO的绝大部分是γ-氨基丁酸能（gamma-amino butyric acid，GABA）神经元，其中去甲肾上腺素抑制型［（noradrenaline-inhibited type，NA（-）］神经元是主要的促睡眠［6］神经元。在慢波睡眠期间，VLPO内的GABA能神经元高表达c-［7］Fos，且毁损双侧VLPO后导致慢波睡眠减少且觉醒增加。VLPO核团主要是抑制上行的觉醒环路引起non-REM睡眠，功能性毁损［7］VLPO后觉醒时间延长，全身麻醉意识消失的能力降低。电生理研究提示，丙泊酚和异氟烷麻醉后VLPO的c-Fos活性增强，毁损VLPO后致丙泊酚和异氟烷致意识消失的效能降低，说明VLPO参与［7，8］全身麻醉致意识消失过程。丙泊酚麻醉时，促睡眠的NA（-）神经元激活，NA（-）神经元释放至促觉醒核团TMN的GABA增多，［6］使得TMN释放至皮层的谷氨酸减少，最终导致意识消失。（二）全身麻醉复苏与觉醒通路的关系
大脑内主要的促觉醒通路包括：乙酰胆碱能觉醒通路、组胺能觉醒通路、去甲肾上腺素能觉醒通路、多巴胺能觉醒通路和阿立新能觉醒通路，且促觉醒通路为麻醉复苏提供了理论依据。
离体电生理研究提示，丙泊酚致意识消失过程中，乙酰胆碱能［9］M1受体参与其中。TMN和LC是关键的促觉醒核团，其中TMN内［7］主要是组胺能神经元，LC内主要是去甲肾上腺素能神经元。丙泊酚降低TMN神经元内c-Fos的表达，说明TMN神经元的活性被［7］GABA能麻醉药降低。另外，GABA受体阻滞剂gabazine注入A［3］TMN后，减少了丙泊酚致意识消失的持续时间；毁损TMN的组［3］胺能神经元后，异氟烷麻醉导致的意识消失效应增强。光遗传学研究提示，激活LC的去甲肾上腺素能神经元后，异氟烷麻醉的EEG［10］被激活。右美托嘧啶抑制LC后，作用于内源性non-REM促睡眠［11］通路发挥镇静作用。文献报道，激活胆碱能觉醒通路和多巴胺［12］觉醒通路后能使全麻动物从意识消失过程中苏醒。相反，发作性嗜睡患者（缺乏阿立新能促觉醒神经元导致睡眠紊乱）相对于正常组而言，从全身麻醉复苏的过程异常的缓慢，且缺乏阿立新能神经元［13］的大鼠研究也得到相类似的结论。三、改变觉醒的静脉麻醉药物的神经机制以及分子作用靶点
改变觉醒的五大类静脉麻醉药：γ-氨基丁酸A型（gamma-amino butyric acid type A，GABA）受体激动剂，N-甲基天冬氨酸（N-Amethyl-d-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，阿片受体激动剂，α2受体［14］激动剂以及多巴胺（dopamine，DA）受体拮抗剂。（一）GABA受体激动剂A
GABA受体激动剂类麻醉药（丙泊酚、硫喷妥钠和依托咪酯）A有镇静和意识消失的作用，小剂量导致镇静，大剂量导致意识消失。从分子水平而言，GABA受体广泛分布于中枢神经系统，是GABA能A麻醉药主要的分子作用靶点。全身麻醉导致GABA抑制性增强，使大片脑区失活，从而导致意识消失；丙泊酚可增强皮层GABA能的传递，［1］增强觉醒中心的抑制性投射，从而导致意识消失。位于皮层的椎体神经元接受胆碱能，单胺能以及阿立新能觉醒通路的兴奋性传入，［14］以及局部中间神经元的抑制性信号传入。另外，电生理研究和功能磁共振成像研究为全身麻醉致意识消失的机制也提供了支持证据［15-17］。
全麻诱导时，全麻药物快速作用于呼吸中枢（脑桥、脊髓）和觉醒中枢（脑桥、中脑、下脑、基底前脑）的GABA能神经元。GABA能麻醉药作用于腹侧延髓控制呼吸的网络的GABA型中间神经元A后，可能导致窒息。丙泊酚导致肌肉松弛可能是由于丙泊酚作用于位于脊髓、脑桥网状核和脊髓网状核的GABA能环路，这些区域控制着［1］抗重力肌。（二）NMDA受体拮抗剂
NMDA受体是突触后兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体，氯胺酮［1］优先与NMDA受体结合，产生激活的EEG模式。氯胺酮改变觉醒也是通过与抑制性GABA能中间神经元上的NMDA受体结合引起的。通过选择性地下调GABA能的抑制性，氯胺酮去抑制椎体神经元，导致包含有众多脑区异常的兴奋从而改变觉醒状态。在氯胺酮麻醉下，椎体神经元的活性增加也能解释活跃的EEG模式、增加的大脑代谢率［1］以及大脑血流量。（三）阿片受体激动剂
阿片类药物（芬太尼、瑞芬太尼）的主要作用是镇痛以及在全麻过程中用于维持意识消失的辅助用药，其主要分子靶点是μ，κ和δ受体。因为抑制疼痛过程会导致觉醒降低，而阿片类药物有镇痛以及抗伤害性感受的作用。阿片类药物还可通过抗胆碱能作用改变觉醒状态。觉醒期间，背外侧被盖核（lateral dorsal tegmental nucleus，LDT）和脑桥脚被盖核（peduculopontine tegmental nucleus，PPT）的乙酰胆碱能神经元激活脑桥旁正中网状结构（medial pontine reticular ［18］formation，mPRF）和丘脑。mPRF释放兴奋性神经递质谷氨酸输入到丘脑后，丘脑传递兴奋性信号至皮层；与此同时，BF释放兴［19］奋性胆碱能信号至皮层。芬太尼通过降低mPRF的乙酰胆碱从而降低觉醒，而吗啡通过抑制LDT、mPRF和BF神经元的活性从而降［18］低觉醒。（四）α2受体激动剂
右美托咪定是α2肾上腺素受体激动剂，有镇静催眠作用，但与GABA激动剂导致的镇静效应有所差异，应用右美托咪定的患者易A唤醒且几乎没有呼吸抑制现象。行为学研究提示，右美托咪定主要作用于LC神经元上的α2受体改变觉醒状态。研究提示，在觉醒期间，LC释放去甲肾上腺素抑制性调节下丘脑的视前区（preoptic area，［19］POA）；LC还释放肾上腺素兴奋性调节BF，丘脑的板内核和皮［19］层。POA神经元释放GABA和加兰肽抑制性调节上行的中脑觉［19］醒中心、脑桥上部和下丘脑，因此抑制POA区域会导致觉醒。睡眠启动后，LC被抑制，其释放去甲肾上腺素抑制性调节POA末端，POA激活后，POA内GABA能神经元和加兰肽神经元抑制上行觉［20］醒中心，这可能是启动non-REM睡眠的机制。右美托咪定导致LC释放的去甲肾上腺素降低对POA去抑制。因此，去抑制的POA抑制上行觉醒通路，阻断兴奋性信号输入至BF、丘脑的板内核和皮［13］层，从而导致镇静。（五）DA受体拮抗剂
DA拮抗剂（氟哌啶醇）可用于麻醉辅助药，但单独使用此类药物来作为麻醉镇静效果是不够的。DA受体主要可以分为两大类：D1类（D1、D5），D2类（D2、D3、D4）。这五类DA受体都是7次跨膜的G-蛋白偶联受体，D1受体通过激活G-蛋白后刺激了环状腺苷酸复合物；相反，D2受体通过激活G蛋白抑制性调节导致抑制了环状腺苷酸复合物形成，抑制钙电流，激活受体门控性钾通道。研究提示，激活DA觉醒通路会使动物从全麻过程中苏醒，而抑制DA觉醒通路会延［12］长全麻动物的苏醒时间。因此，DA拮抗剂产生镇静效应与此相关。四、总结和展望
本综述主要概括了全身麻醉与睡眠-觉醒环路的关系，主要包括以下几方面：全身麻醉意识消失与自然睡眠的EEG模式具有一定的相似性；全身麻醉意识消失时，促睡眠的VLPO神经元活性增加，而促觉醒的TMN和LC神经元活性降低；大脑内主要的促觉醒通路参与了全身麻醉复苏过程。通过分析五类改变觉醒状态的静脉麻醉药，总结了药物的特异性神经环路和分子作用靶点。总而言之，通过探讨全身麻醉意识消失与睡眠-觉醒环路之间的关系，能更深入地揭示全麻机制，为开发临床新药提供新思路。（钱坤 喻田 刘兴奎）参考文献
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1955年，Bedford首次提出老年患者在接受手术和麻醉后是否引起或加速了老年痴呆进程的问题。迄今为止这个问题仍没有确切答案。长期以来，人们认为全麻药物对脑的作用会随着药物在体内的代谢和人体内环境的自稳而逐步消除，脑的功能也会恢复到术前水平，但随着全麻药物作用机制的深入研究，这种观念似乎逐步被否定。全麻药物可引起脑长期甚至是永久性的神经元形态学和功能改变，尤其是在脑最脆弱和易受影响的发育初期和老年期。
由于多种全麻药物，如丙泊酚、异氟烷、依托咪酯等主要作用于GABA受体，本文就α5-GABA受体在全麻、认知中可能的作用机制AA进行综述。一、γ-氨基丁酸能受体概述
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统（CNS）中主要的抑制性神经递质，是由L-谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD）脱羧而形成的，当其与GABA受体结合后，受体复合物的构型会发生改变，对离子的通透性也就改变，最终使神经细胞超极化，从而发挥抑制性作用。
GABA受体由不同的亚基（α1～6，β1～3，γ1～3，δ，θ，π，ε，ρ1～3）以多种方式组成异聚体。GABA受体家族包括离子型的GABA受体和GABAc受体及代谢型的GABA受体，其中GABA受体ABA是GABA门控的氯离子通道，GABA受体多由五聚体而组成，大多数A的α、β、γ/δ亚基以2 : 2 : 1的化学比例组成。当GABA与GABA结合A后，突触后膜氯离子通道开启，氯离子就顺浓度差由细胞外进入细胞内，使细胞内膜电位增大而产生超极化，从而使细胞的兴奋性下降，产生抑制效应。
GABA能传输主要有快速、阶段性、时相性突触后电流和持久性、紧张性突触外电流两种介导方式。阶段性GABA电流抑制参与网络振荡的产生或调控，被广泛认为是GABA能药物的基本机制。然而近年来，突触外GABA受体得到更多关注，主要由δ和α5亚基组成。紧张性GABA抑制指突触外GABA受体激活，通过影响膜电位，抵消阈值，A降低动作电位的频率和输入阻力，以此调节神经元的兴奋性。最初发现紧张性抑制是在小脑颗粒细胞中，随后陆续在齿状回、海马、大脑皮层、丘脑、纹状体、下丘脑、脊髓也有发现。在啮齿类动物和人类中，含α5亚基的GABA受体虽然仅占总含量的5%，但在海马中的表A达占GABA受体的25%，主要存在于海马的锥体神经元、中间神经A元和CA1、CA3区。通过基因敲除及单位点基因突变等技术下调α5-GABA受体可增强小鼠海马相关记忆测试表现。A二、GABA能全麻药物对学习和记忆的影响
长期以来，人们认为随着全麻药物在体内的代谢，人体内
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