作者：魏路清、李国强、王海石
出版社：人民卫生出版社
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百草枯中毒试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
百草枯中毒/魏路清，李国强，王海石主编． —北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19696-3
Ⅰ．①百… Ⅱ．①魏…②李…③王… Ⅲ．①百草枯－农药中毒－防治－研究 Ⅳ．①R595.4
中国版本图书馆CIP数据核字（2014）第197887号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！百草枯中毒
主 编：魏路清 李国强 王海石
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排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2018年1月
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标准书号：ISBN 978-7-117-19696-3/R·19697
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本书系一部系统总结百草枯中毒基础和临床研究成果的专著，旨在全面、深入地反映百草枯中毒的研究进展及临床经验，尤其侧重于临床表现、治疗和预后判断，以期为这一高死亡率（60%～80%）的疾病提供系统、完整、实用的学习和参考书。适用于各级医院急诊科、重症医学科以及从事中毒急救工作的各类医护人员、医学院校的师生和农药毒理学研究的科研人员等阅读。
本书编者之一林杰梁教授为百草枯中毒知名专家，在百忙之中欣然接受编辑委员会的邀请参与本书的编纂，在本书即将出版之时不幸病故，在此深表悼念。颜宗海教授和陈冠兴教授对后续工作的积极参与和支持，使得本书顺利出版。
邱泽武教授在本书编写过程中提出了宝贵意见，深表感谢。
本书中的缺点和错误在所难免，诚恳地欢迎读者批评、指正。魏路清 李国强 王海石2014年9月第1章 百草枯中毒的毒理学
伴随着人类中毒事件频发，催生了百草枯的毒代动力学研究。由于人类同步研究难于进行，关于人类百草枯毒代动力学的资料甚少，绝大部分来源于动物实验，并由此进行借鉴和探讨。一、 百草枯的吸收
百草枯可经胃肠道、皮肤和呼吸道吸收，如果按使用说明书进行操作，由于百草枯不具挥发性和喷洒的稀释液产生雾滴较大，通常不会进入肺脏。百草枯稀释液经皮肤大面积长时间接触或短时间接触高浓度百草枯，特别是破损的皮肤或阴囊、会阴部被污染均可导致全身中毒。有研究观察发现，长期喷洒百草枯的工人中相当部分在尿中检14出微量百草枯，或许通过呼吸道或皮肤少量吸收，在C标记百草枯的动物实验显示，气雾剂颗粒较小，也可通过呼吸道快速吸收，血液很快达峰。也有皮下、静脉注射中毒的报道，临床表现凶险，推测吸收更迅速完全。消化道吸收是目前急性百草枯中毒的主要途径。在人类、大鼠、犬等动物，胃肠道百草枯吸收很少，大约同步吸收口服剂量的5%～15%，百草枯在胃内很少吸收，主要在空肠，但吸收迅速而不完全，大部分随粪便排出，随着在肠道存留时间延长，吸收可能增加，液体形式的百草枯进入小肠更快，特别是空腹时明显，人类血浆浓度达峰时间并不清楚，推测在0.5～4小时。二、 百草枯的分布与排泄
百草枯在吸收入血的同时即开始向器官组织分布，几乎可分布到各个器官，由于分子较小，百草枯几乎不与血浆蛋白结合。首先出现浓度最高的器官是肾脏，也是百草枯的主要排泄器官，然后是肺脏，血运丰富的器官，如心脏、肝脏、肌肉组织等也较快出现高浓度的百草枯。当肾功能正常时，肺脏浓度通常于5～7小时达到峰值；肾功能受损时，肺脏达峰时间可延长至15～20小时甚至更长。由于百草枯与聚胺（二胺、多胺及二胺二硫胺等）具有结构上的特殊相似性，肺组织可主动摄取富集百草枯，使肺组织浓度是血浓度的10～90倍。肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮和气管Clara细胞膜中存在能量依赖的聚胺类物质摄取系统，低浓度百草枯时该系统主动耗能，在细胞内聚集，呈现出时间-能量依赖性，这一转运过程似乎需要两个带阳性电荷的四价氮离子，两者间距约0.6～0.7nm，百草枯和多胺具备了这些特征，而另一可导致过氧化损伤的除草剂——敌草快（Diquat），由于不具备摄取系统这一结构的特征，不能在肺内主动累积。在高浓度时该系统失活，主要通过弥散途径进入细胞，通过弥散作用还可进入肺巨噬细胞、内皮细胞和间质细胞。一般推测百草枯的分布容积约1L/kg，在一个口服百草枯示踪剂的研究中，口服后39.5小时分布容积约为2.74L/kg，包括肺和肌肉等器官成为了百草枯的储存库，其中的百草枯再缓慢分布到血液中。百草枯血液浓度呈指数下降，开放的三室模型很好地解释了其毒代动力学分布，包括一个中央循环室、快速交换相和缓慢交换相，循环血液被认为是中央室；次级室被认为包括了富含血管的组织如肾脏、肝脏和心脏，二级室和中央室之间存在快速的交换，肺是富含血管组织的器官，最早暴露于血浆中任何含量的百草枯。肺，特别是肺泡上皮细胞成为第三室，与中央室存在缓慢的交换。肌肉组织中的百草枯也可存留很长时间，缓慢释出，可能源于组织实质坏死和释放，在中毒10小时内曾观察到毒物回流。连续观察血浆百草枯浓度的研究显示，快速分布相中的血浆半衰期约5小时，清除14相中的血浆半衰期约84小时。在C标记百草枯的放射免疫方法研究中，给予不造成肾损伤的一次低剂量皮下注射显示，百草枯的平均生物半衰期为40.9小时，7天可通过尿排出总量的85%。
目前一致认为，百草枯在血液中以离子形式存在，不被代谢，肾脏是血液百草枯的主要排泄器官，少许通过胆汁排泄到胃肠道。在肾小管中不被重吸收，以原形从肾脏排出，血液百草枯可以自由通过肾小球滤过，肾小管通过某种机制主动分泌排泄，可能是经有机阳离子转运系统，重吸收微乎其微。百草枯的清除率高于肌酐的清除率，肾脏清除了几乎同步吸收的绝大部分。当肾功能正常时，口服中毒患者在服毒后1小时尿中即可检测到，而明显的尿浓度高峰在服毒后5～7小时。超过90%的百草枯在服毒后12～24小时内经肾脏排泄，而一旦肾功能受损，百草枯清除率可以下降10～20倍，血浆半衰期可延长至120小时，甚至更长。加以肺和肌肉储存毒物缓慢回流，一些患者可在中毒后数天或数周在尿中持续检测到百草枯。
百草枯毒代动力学复杂，由于中毒途径及摄入剂量不同，对各脏器的损害程度，特别是对肾脏的损害程度不同，进而对百草枯的分布和清除产生影响。在1例怀疑口服百草枯后5周成功进行单肺移植的报道中，虽然在中毒后4～24天血浆中未检出百草枯，但在中毒后59天通过免疫方法在肺和肌肉组织中检测出百草枯（分别为134μg/g和328μg/g）。另一例肺移植治疗百草枯中毒不成功的报道显示，虽然中毒途径不能明确，但在出现消化道症状后的19天进行了右肺移植，而在移植术后48小时监测的血浆百草枯浓度为0.2mg/L，是移植前监测浓度（0.03mg/L）的近7倍，尽管前期进行了血液灌流和透析。随后1天的腹直肌活检毒物分析显示其浓度为0.27mg/L，移植肺随后也出现百草枯肺的病变特点和临床表现，并经组织病理学和胸部X线片证实，作者归因于肺移植后机体状况的改善增强了肌肉的活性，使之释放出了储存的百草枯，重新蓄积于移植肺，导致纤维化改变。术后第5天，进行了连续7天、每天16小时的血液灌流，期间间断血液透析，直到首次移植术后13天，也是出现中毒症状后31天，血中百草枯浓度才极低或不能测出。百草枯的毒代动力学仍有诸多需要明确的问题。（田英平）参考文献
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百草枯（paraquat，PQ）中毒可引起多脏器损害，肺是百草枯作用的主要靶器官，也最早被累及。患者如能度过急性期，后期可出现肺纤维化，多因呼吸衰竭死亡，其病死率高达60%～80%。目前肺损伤的机制尚未完全阐明，也没有一种公认有效的救治药物，本章就百草枯中毒导致肺损伤的机制、病理特点、临床表现及其治疗进行阐述。一、 百草枯中毒致肺损伤的发病机制（一） 百草枯在肺组织内的蓄积
百草枯可经消化道、皮肤、呼吸道吸收入人体，口服吸收率为5%～15%，吸收后1～4小时血浆浓度达高峰，分布于肺、肝、肾、骨骼肌等器官组织中，而肺组织中百草枯浓度最高，可达血浆浓度的10～90倍。百草枯在肺内富集的原因主要与肺内存在聚胺类物质摄取系统有关。该系统主要存在于Ⅱ型肺泡细胞，也存在于气管Clara细胞和Ⅰ型肺泡细胞，百草枯可与胺类物质竞争，通过Ⅱ型肺泡细胞的能量依赖性多胺摄取途径选择性地在肺内聚集。巨噬细胞、内皮细胞和间质细胞不存在该系统，百草枯主要通过弥散作用进入细胞。（二） 氧自由基损伤
百草枯在细胞内经一系列参与氧化还原反应相关酶系（NADPH-细胞色素P450还原酶、黄嘌呤氧化酶、NADPH-辅酶Q、氧化还原酶以及一氧化氮合酶）的作用后产生自由基代谢物，从而生成活性氧和活性氮簇，诱发氧化应激反应。具体过程为：百草枯聚集在肺组织后，+先被NADPH还原为PQ，再与氧分子反应形成超氧阴离子，接着在超氧化物歧化酶（SOD）的作用下形成过氧化氢（HO），HO经2222过Fenton反应或Haber-Weiss反应形成毒性更高的羟自由基。羟自由基能引起膜脂质过氧化等一系列连锁反应，并生成更多的自由基。百草枯的整个代谢过程消耗大量NADPH，使许多NADPH参与的生化反应无法进行，造成竞争性抑制干扰呼吸链电子传递，影响生物氧化磷酸化，使ATP合成减少甚至停止，引起细胞衰竭。1．脂质过氧化
百草枯代谢产生的大量氧自由基，耗竭了细胞内抗氧化酶系，如SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶等，使膜脂质失去了保护作−用，加重了活性氧类物质，如超氧阴离子、HO、OH等对膜脂质22的过氧化损伤，含双键的脂肪酸被氧化时生成的丙二醛使膜成分交联和聚合，引起结构和功能的改变。2．线粒体损伤
百草枯代谢产生的大量自由基及脂质过氧化可造成线粒体的严重损伤。此外，百草枯还可以诱导线粒体内膜出现钙超载，引起膜去极化、解耦联及基质肿胀。线粒体损害是百草枯中毒机制的重要组成部分。3．免疫激活和细胞因子的作用
百草枯的毒性作用与NF-κB的激活密切相关。代谢过程中产生的大量氧自由基可以有效激活NF-κB。NF-κB一旦激活，即进入细胞核与启动子结合，启动诱发炎症反应的相关基因；这些编码与炎症反应相关的酶、细胞因子和趋化因子的基因开始转录、表达上调，继而导致血小板聚集、炎性细胞趋化、促进成纤维细胞增殖。
百草枯中毒早期的肺泡炎有大量的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润，这些免疫细胞被百草枯激活后可合成和分泌大量的细胞因子、炎性递质、趋化因子等多种生物学效应因子，参与细胞增殖、炎性细胞趋化及成纤维细胞分泌活性的调节，在组织炎症及肺纤维化的发生、发展中有重要意义。有研究表明，IL-1β、IL-6、胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板衍生生长因子（PDGF）等细胞因子介导了百草枯中毒后早期的急性肺损伤（ALI），而转化生长因子-β（TGF-β）在早期急性炎症反应及中晚期纤维化过程中都发挥着重要的作用。百草枯还可以导致肺血管内皮细胞损伤，进而使内皮细胞分泌大量内皮素，进一步激活多形核白细胞（PMN），使之释放活性氧（ROS）、磷脂酶A2（PLA2）、血小板活化因子（PAF）、TNF-α、IL-1、IL-8等炎性介质，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募集和浸润，增加血管漏出，引起肺损伤。4．DNA损伤与细胞凋亡
百草枯产生大量氧自由基，引起核固缩与DNA链断裂。过氧化亚硝基也能与蛋白质、脂质、DNA反应，改变细胞的酶促反应及信号传导通路，导致细胞自稳与凋亡的平衡被打破。新近有研究显示，百草枯诱导的细胞损伤与凋亡信号调节激酶-1（apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）的激活有密切联系。因此有学者认为百草枯中毒引起细胞死亡的根本原因在于DNA损伤和基因表达异常。二、 百草枯肺损伤的病理变化
百草枯肺损伤早期表现为肺泡上皮细胞受损，肺泡内出血、水肿，可导致呼吸困难、急性肺水肿；晚期则出现肺泡内和肺间质纤维化进行性加重、呼吸衰竭，是百草枯中毒患者死亡的主要原因。（一） 大体解剖
百草枯中毒后肺部大体解剖变化主要表现为肿胀、出血、肺湿重增加，随着时间推移，肺湿重逐渐恢复正常，瘢痕形成则越来越明显。中毒早期肺即开始出现肿胀，并逐渐加重且伴有弥漫性出血，晚期局部肺表面出现凸凹不平灶，并且这种瘢痕凹陷随时间延长越来越明显。（二） 组织学
中毒早期肺损伤明显，严重损伤的肺单位丧失通气、换气功能。据Rebellog等报道，百草枯肺损伤的主要组织学特点是肺泡内出血、巨噬细胞聚集、间质水肿，病程较长者出现纤维化、上皮细胞增生，部分出现蜂窝样改变。肺泡内出血出现得最早，大约在中毒后16小时以内即可出现。巨噬细胞可出现在损伤的早期，以后逐渐消失。几乎所有病例都有水肿表现。随着时间的推移，先是肺组织充血和纤维蛋白沉积，继之成纤维细胞增殖、肺泡间隔逐渐增厚，透明膜形成。Toner等报道一例百草枯中毒后17天死亡的尸检组织学结果，检查可见正常肺结构明显破坏，但弹力纤维染色显示肺泡框架结构依然存在。肺泡腔内可见水肿液、炎性细胞和增生的成纤维细胞，并伴有胶原蛋白沉积和大量局灶性出血。另外，Tohru等指出，百草枯肺损伤的基本改变是肺泡间隔及表面基质沉积导致的肺泡结构重建、间质细胞增生。与普通型间质性肺炎慢性、进行性纤维化的特点不同，这种重建过程具有自发性加速的特点，因而导致恶性循环，使百草枯中毒的患者短期内出现肺纤维化。（三） 超微结构
通过电镜观察可获得百草枯肺损伤的超微结构变化。据Fukuda等报道，早期即出现肺泡炎、组织破坏和肺泡扩张，弹力纤维破坏、染色增强而广泛。后期弹力纤维染色及分布程度大致恢复正常，但是在肺泡间广泛存在大量新生的弹力纤维。肺泡上皮损伤在中毒后24小时即可出现，48小时出现肺泡细胞基膜严重断裂和脱落，但是上皮基底膜完整并出现巨噬细胞和异常增殖的成纤维细胞，同时有肺泡和间质水肿。肺毛细血管内皮的损伤不及肺泡上皮损伤严重，最初发生在中毒后48小时，内皮细胞腔面的胞饮小泡含量增加。靠近损伤肺泡上皮一侧的内皮细胞的病理改变包括水化、断裂、不连续、细胞间连接增宽等。晚期肺泡上皮基底膜出现局灶性破坏，间质细胞生长进入肺泡间隔，肺泡间隔增厚，肺泡间纤维化出现。百草枯中毒后还可出现Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞增生，部分Ⅱ型肺泡细胞有微绒毛和突起的缺失。呼吸功能不全的发生可能与这种Ⅱ型肺泡细胞功能的减弱和随即发生的表面活性物质的减少有关。在肺纤维化逐渐发生的过程中，巨噬细胞有逐渐增加的趋势。
总之，动物实验和尸检均发现百草枯肺损伤呈以下病理变化：①肺毛细血管损伤致肺间质和肺泡性肺水肿而引起低氧血症；②肺泡细胞损害，致使肺泡表面活性物质生成减少和肺泡萎陷及小叶性肺不张；③肺纤维化是最后结局。一般病理演变过程：1～7天为炎症反应、肺水肿和出血，7～14天出现修复和机化改变，纤维细胞肥大，分泌纤细的胶原纤维，形成较稀疏的纤维组织，21～45天出现明显的肺纤维化和纤维瘢痕。三、 百草枯中毒肺损伤的临床表现
大剂量服毒者可于24～48小时出现肺水肿、出血，常在1～3天内因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡。经抢救存活者，1～2周后可发生肺间质纤维化，呈进行性呼吸困难，导致呼吸衰竭死亡。非大量口服者肺部症状开始可不明显，大多数患者为渐进式发展，但于1～2周内因肺损伤、肺纤维化而逐渐出现肺部症状，表现为胸闷、气短、口唇发绀、肺功能障碍致顽固性低氧血症。进一步发展可出现胸痛、喘憋，甚至极度呼吸困难、濒死感。肺部体检最初仅有双下肺肺泡呼吸音减弱，渗出明显时可有呼吸音增粗，实变明显者偶闻及管状呼吸音，少数患者偶可在双下肺背部闻及细湿啰音，有人认为可能与感染或低蛋白血症有关，随着病情的发展可闻及爆裂音，后期少数患者可出现气胸、纵隔和皮下气肿，查体患侧胸部饱满、叩诊呈鼓音、听诊呼吸音减弱或消失，可触及握雪感。
胸部影像学改变与摄入百草枯的剂量以及病情的严重程度有关，大量摄入后，数天内肺部即可出现广泛的磨玻璃影和（或）斑片状渗出，甚至形成“白肺”（图2-1、图2-2），患者死于ARDS或多器官功能衰竭。非大量摄入后，胸部影像变化不一，摄入量极少者，胸片可始终无明显异常。大多数患者肺部病变呈渐进性发展。即使大量摄入者，如经过及时胃肠道及血液净化清除毒物，肺部病变也呈渐进性发展的趋势。CT，特别是HRCT具有发现病变早、提供影像信息多、能反映出疾病的动态演变特点等优势。综合多数文献报道，百草枯中毒的胸部CT改变按时间可分成早期、早中期、中期、中后期及后期。早期一般指1～3天，CT表现可正常、肺纹理增强或出现少许磨玻璃影。4～7天为早中期，多表现为散在的磨玻璃影，也可出现肺渗出及实变影。8～14天为中期，逐渐发展成双肺弥漫的毛玻璃样变，密度明显增高，肺实变愈加明显，可有囊状影和（或）纤维化改变，部分患者可出现胸腔或心包积液。15～28天为中后期，胸部影像学变化连续，呈持续加重的过程，无明显界限可分，两肺野可出现腺泡结节、小片状渗出、胸膜下不规则线影及以胸膜为基底的大小不等的楔形实变区，范围较大的实变区内可见“充气支气管征”。随着时间的推移，如果病情好转，磨玻璃影趋向于变淡、吸收，实变影增浓、纤维化愈加明显，也可出现肺气肿及小囊泡影。如果病情继续进展，肺实变影范围逐渐扩大、密度更实，甚至出现气胸以及纵隔、皮下气肿，许多患者在这个阶段死于呼吸衰竭。28天以后为病变后期，如患者仍存活，纤维化病变趋于稳定，并开始逆转，3～6个月以后肺纤维化亦可有不同程度的吸收，病变轻、范围小者甚至可完全吸收或仅遗留纤维条索影（图2-3、图2-4）。有文献报道，中毒1周时的磨玻璃影范围可能有助于判断患者的预后，磨玻璃影范围< 20%者全部存活，> 40%者全部死亡。图2-1 男性，20岁，口服百草枯40ml，入院3天时胸片左侧轻度磨玻璃影图2-2 患者喜右侧卧位，入院17天，右侧几乎成“白肺”图2-3 A．男性，30岁，口服百草枯100ml，百草枯中毒3天，胸部CT左下肺纹理增强；B．该患者百草枯中毒7天，双下肺磨玻璃影，左下肺纹理增多、紊乱；C．该患者百草枯中毒15天，双下肺磨玻璃影明显增加，左下肺可见实变；D．该患者百草枯中毒22天，仍可见磨玻璃影伴渗出及实变，左侧胸膜肥厚，双下肺可见纤维化改变；E．该患者百草枯中毒98天，磨玻璃及渗出、实变影均吸收，遗留双下肺纤维化改变图2-4 A．女性，46岁，口服百草枯40ml，百草枯中毒4天，双下肺磨玻璃影，右侧可见胸膜下线；B．该患者百草枯中毒15天，左下肺实变；C．该患者百草枯中毒27天，左下肺实变；D．该患者百草枯中毒48天，可见纵隔气肿
肺功能改变也与服药剂量有关，口服剂量较小、中毒较轻者可在早期出现弥散功能障碍、DL/VA、DL一过性降低，随时间延长，CO再逐渐恢复至正常；反映通气功能的指标TLC、VC、FEV、FVC早1期可在正常范围，之后出现下降，再随着时间延长逐渐恢复正常。轻度中毒患者大部分肺功能可以恢复正常，但一些证据表明偶尔也有发生永久性肺功能损害者。口服剂量较大，属暴发性中毒者，肺损害出现较早，大多于7天内死亡，有关肺功能结果的研究很少报道。中等剂量口服，即中重度中毒者，一般TLC、FRC、RV、VC、DL、VA、COFEV、FVC都可出现降低，只要能够长期生存，均会逐渐恢复，但1恢复需要的时间较长。部分研究报道，3个月肺功能障碍可恢复到正常水平，而Kwon等研究显示，中毒后1个月时可见FVC和FEV均明1显下降，FEV/FVC正常，2～3年后FVC恢复正常。山东省立医院对1百草枯中毒后存活患者在第3、6、12个月进行随访观察，发现肺功能障碍逐渐恢复，12个月后大部分病例通气功能可以正常，但有部分病例肺弥散功能仍降低。四、 百草枯肺损伤的治疗
百草枯中毒尚没有特效解毒药。目前主要是综合治疗，包括减少肠道吸收，促进毒物排泄，血液净化、支持疗法，抗炎、抗氧化治疗等（详见相关章节）。在此仅就肺损伤相关治疗进展做一简述。（一） 药物治疗1．激素及免疫抑制剂
激素及免疫抑制剂可以对抗非特异性炎症，抑制粒细胞、巨噬细胞聚集和释放氧自由基，抑制胶原合成和肺纤维化，从而降低病死率。林杰梁报道在基础治疗的基础上联合糖皮质激素和环磷酰胺可能是治疗百草枯引起的肺纤维化的一种有效手段。林杰梁等采用反复多次环磷酰胺和甲泼尼龙冲击治疗百草枯中毒，患者病死率较传统治疗明显降低，并进一步证明该疗法效果优于传统疗法（使用大剂量环磷酰胺和地塞米松）。但是也有很多学者认为激素和免疫抑制剂不足以恢复百草枯引起的肺损害。目前需要大规模的临床随机对照试验来进一步证实免疫抑制剂的治疗效果。2．乙酰半胱氨酸
乙酰半胱氨酸治疗百草枯中毒可以降低血浆丙二醛水平，减少超氧阴离子的产生，显著升高谷胱甘肽水平，发挥抗氧化作用。此外，乙酰半胱氨酸还可以减少炎症细胞浸润，减轻肺组织损伤。乙酰半胱氨酸治疗可以有效延长患者的存活时间，但并不能降低总体死亡率。3．维生素C
维生素C可以有效清除氧自由基，同时恢复其他抗氧化分子如谷胱甘肽的抗氧化活性。Moon等使用大剂量维生素C联合抗炎、免疫抑制疗法治疗百草枯中毒，表明使用大剂量维生素C虽然无法降低总体死亡率，但可以抑制急性肾损伤，改善预后。4．盐酸氨溴索
国内有学者观察了大剂量盐酸氨溴索（超适应证使用）治疗急性百草枯中毒肺损伤的疗效。将41例急性百草枯中毒肺损伤患者分为治疗组（21例）和对照组（20例），对照组给予大剂量甲泼尼龙、抗氧化以及血液净化等治疗，使用呼吸机通气；治疗组在对照组治疗的基础上加用盐酸氨溴索注射液20mg/（kg·d）静脉滴注（每12小时1次），3～5日；观察两组动脉血气、呼吸参数、X线胸片变化、病死率与死亡病例存活时间。结果治疗后两组氧分压、氧合指数以及自主呼吸频率与潮气量、呼气末正压、X线胸片改变等均有改善，治疗组与对照组比较改善更为显著。但两组间病死率与死亡病例存活时间差异无统计学意义。研究显示大剂量盐酸氨溴索注射液虽未能逆转患者的整个病程，但可以显著改善动脉血气、呼吸参数，对急性百草枯中毒肺损伤有积极的治疗作用。5．水杨酸钠
水杨酸钠可以与百草枯反应，形成稳定的复合物，从而抑制百草枯氧化应激等毒性。Dinis等使用水杨酸钠治疗致死量百草枯中毒的大鼠，结果全部存活，而未使用的大鼠则全部死亡。国内动物实验也发现阿司匹林对百草枯染毒大鼠肺、肝、肾具有保护作用，但水杨酸钠是否可以作为百草枯的一种解毒剂治疗人百草枯中毒，尚有待于进一步验证。6．ACEI类药物
近年来研究显示局部组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）参与肺组织的炎症、组织修复和纤维化反应等病理生理学过程。血管紧张素Ⅱ在百草枯中毒引起的急性肺损伤及中晚期肺纤维化中发挥了重要作用。Ghazi-Khansari等报道使用ACEI类药物治疗百草枯中毒患者，通过阻断局部RAS系统，抑制胶原合成，从而抑制肺纤维化的发展。
此外，超氧化物歧化酶类似物、槲皮素、依达拉奉等药物在动物实验及临床治疗中均证明可以降低百草枯中毒肺损伤，减轻肺部炎症反应和抑制中晚期肺纤维化。（二） 氧疗
目前关于分子氧对于百草枯中毒患者的毒性已经有很多证据，文献提示肺损伤的严重程度与吸入气体中的氧含量有直接关系，氧含量越高，则肺损伤越严重，故临床应限制氧疗。但是对于何时给予氧疗，给予多大浓度的氧疗，目前尚无太多循证医学的支持。一般认为，只有当患者PaO < 40mmHg（即氧合指数< 200）时，才考虑给予氧疗；2给予氧疗后尽量使用最低吸氧浓度，维持PaO在50～55mmHg即2可。（三） 机械通气治疗
关于百草枯中毒患者是否会从机械通气中受益，当患者发生呼吸衰竭时该不该实施机械通气，目前无循证医学证据。百草枯中毒肺部的病理学改变早期为肺泡炎症、出血、水肿、透明膜形成以及上皮细胞增生，进一步发生肺间质纤维化。这些改变与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）基本相似，那么百草枯中毒患者发生呼吸衰竭、ARDS时，是否也可从机械通气、呼气末正压（PEEP）等治疗中受益呢？对于这一问题，目前尚无明确的答案。
有为数不多的个案报道表明，对于部分发生呼吸衰竭的百草枯中毒患者，机械通气、PEEP可能有效。Hoffman等学者报道了一例百草枯中毒的12岁儿童，误服百草枯10小时后收入ICU，实验室检查显示，误服百草枯12小时后血中浓度为0.55mg/L，收入ICU 24小时后，患者出现呼吸窘迫，胸片显示双侧肺水肿，给予患者气管插管后，吸氧浓度维持在16%～20%，PEEP维持在5～10cmHO。之后患者逐渐2好转，入院后第7日拔管，2周后出院。虽然Hoffman等学者认为对该患者实施低氧、高PEEP治疗是该患者救活的关键因素之一，但是笔者认为单就这一个案尚无法得出机械通气对于百草枯中毒呼吸衰竭的患者可能有益的结论；尤其是该患者的低氧血症原因不能排除容量过度引发的心力衰竭。
目前尚缺乏高水平文献，无法得知机械通气是否会对百草枯中毒患者有益、是否会改善患者的预后，在其他治疗无效时，对于呼吸衰竭的百草枯中毒患者，可以考虑这一治疗策略。即对患者实施低氧、一定水平PEEP的机械通气治疗来维持患者的血氧水平，延长患者生命，为进一步等待肺损伤恢复或采取肺移植治疗争取时间。（四） 其他疗法
国内有研究报道在综合治疗的基础上，体位对百草枯中毒患者的影响。即观察组患者入院后均采取侧卧位，主要是左侧卧位，结果发现侧卧位组25例，存活16例，生存率64%，未采取体位治疗的对照组17例，存活6例，生存率35%，两者相比生存率有显著差异。由此提出“单肺生存”理论，即处于低位的肺，由于重力作用、血流增加，因此炎性介质亦增加，引起下垂部位的肺间质和肺泡水肿，造成通气/血流比例失调，继而出现下肺损伤重，上肺损伤轻的现象；另外。百草枯吸收后，受血流增加的影响，逐步沉积在体位低的部位，即所谓的“重力依赖区”。胸部CT可显示“重力依赖区”的毛玻璃状改变及渗出更加明显。这种体位改变使下位肺病变重、上位肺病变轻或无，通过单肺通气保证机体基本的气体交换，为抢救治疗、病情恢复赢得时间，人为地造成“单肺生存”。笔者认为该研究大胆而又有新意，但病例数不多，且为回顾性观察，说服力不强，有待于多中心、大样本临床研究证实。
近年来，国内外已开始尝试使用体外膜肺、肺移植治疗极其严重的百草枯肺损伤（参见相关章节）。此外，采用低温、低浓度一氧化氮吸入等支持疗法可以减缓患者死亡，在减轻急性肺损伤、抑制肺纤维化方面也有一定的帮助作用。（魏路清 刘阳 胡道川）参考文献
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[31] 王胜武，陈海宏，高振芳，等．侧卧位对急性百草枯肺的影响．中华急救医学，2009，29（10）：917-919.第3章 百草枯中毒肾损伤
百草枯具有多系统毒性，临床研究显示百草枯中毒肾损伤的发生率为51.4%～72.9%。肾脏是百草枯主要的排泄器官，急性肾损伤不仅增加早期急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能衰竭的发生率，也是肺间质纤维化发生发展的促进因素，直接影响着百草枯中毒患者的转归与预后。因此，重视百草枯中毒肾损伤的诊断与治疗有着重要的临床意义。一、 百草枯中毒肾损伤的发病机制（一） 百草枯对肾脏的作用
百草枯在机体内不转化，不被肾小管重吸收，肾脏是其主要的排泄途径。Ecker等人研究显示百草枯以原形通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种方式排出，而Houze则证实百草枯清除呈双相性，即快速清除相和缓慢清除相，并认为缓慢清除相是由肾损伤本身所致。近年研究表明，百草枯可通过抑制某些基因的表达、干扰DNA的合成，显著增加超氧阴离子和羟基的释放，同时还下调肾小管上皮细胞有机阳离子转运体2（OCT2）和有机阳离子反向转运体（MATE1）等载体的功能，进而影响百草枯在体内清除率或滞留时间。（二） 氧自由基损伤
百草枯被细胞摄取后，经由NADPH辅助的单电子还原为自由基，然后与氧反应形成超氧阴离子（），在超氧化物歧化酶（SOD）的2+歧化作用及Fe催化作用下形成毒性更高的自由基，如过氧化氢−（HO）、羟基（OH），诱导脂质过氧化反应。百草枯可破坏近端22肾小管上皮细胞线粒体的电子传递链，产生氧自由基，大量氧自由基的生成间接使体内巯基化合物、SOD含量减少，细胞抗氧化酶系耗竭，膜脂质失去保护作用，更加重了活性氧膜脂质的过氧化损伤，致膜磷脂共价C＝C键转化为离子单键，膜流动性降低，通透性增大，脆性增加，功能下降。含双键的脂肪酸被氧化时生成的丙二酸（MDA）使膜成分交联、聚合，进一步改变其结构和功能。同时，百草枯还可快速激活磷酸戊糖途径，呈剂量依赖性地抑制脂肪酸合成，并能引起磷脂酶A灭活，后者致脂质过氧化物增加。动物实验证实2在肾脏存在过氧化反应，百草枯中毒患者死亡后尸检也证实肾脏存在过氧化反应。（三） 肾脏血流动力学的改变
百草枯中毒属于不良应激，可引起蓝斑-交感神经-肾上腺髓质轴兴奋。交感神经兴奋时肾脏血液分布由供应皮质转而主要供应髓质，从而引起皮质缺血；百草枯可增加机体耗氧并致心肌损害，心脏收缩功能受抑，血液重新分配，肾脏血供减少；损伤血管内皮细胞，一方面引起血管通透性增加，另一方面启动凝血系统，致局部DIC；消化道腐蚀性损伤，大量体液进入肠道，加之进食困难、呕吐及早期催吐、导泻和利尿等促进毒物排出体外的措施，致血容量相对不足；上述因素致肾皮质局部缺血、缺氧，次黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶增加，继而发生肾缺血/再灌注损伤。（四） 毒物本身和肾脏结构特点
Vaziri ND等报道3例百草枯中毒患者，其中1例在出现低血压前发生急性肾衰竭，他们认为该患者可除外肾前性及肾后性急性肾衰竭，因此推测毒物本身可引起肾小管坏死。国内外大量文献亦显示口服百草枯暴发急性肾衰竭患者多数既无肾前性又无肾后性肾衰竭因素，支持毒物本身引起肾小管急性坏死的推测。百草枯可引起肾间质充血水肿。二价百草枯阳离子可与滤过膜上阴离子结合，破坏电荷屏障，出现蛋白尿。百草枯可影响线粒体电子传递过程，降低细胞磷酸化过程，使肾小管上皮细胞发生退行性变性坏死，且肾间质细胞如系膜细胞亦可产生氧自由基，提示肾间质可能参与百草枯肾损伤过程。（五） 分子水平的研究1．基因异常表达
Satomi等人用DNA芯片技术对百草枯亚急性中毒大鼠进行基因检测，发现在体重减轻且出现中毒迹象组有48个基因表达，而无明显症状组有29个基因表达，其中28个基因相同，包括4个电压门控离子通道基因、2个脂代谢酶基因、2个G蛋白参与的胞饮与胞吐基因，7个细胞因子基因，4个涉及细胞死亡与再生的ADP核糖基化基因等。Tomita等人发现26个cDNA片段的表达受百草枯的影响。Qing Li等人证实了MATE-1基因功能不足是百草枯诱发肾损伤恶化的原因。还有学者发现，百草枯可造成敲除VEL基因的肾皮质显著衰老。另有研究显示，重度百草枯中毒可引起（酸）溶胶原（蛋白）-3和IL-6 mRNA表达增加，致肾上皮细胞损伤、凋亡。这说明百草枯对不同基因的表达有着不同的影响，最终要影响其下游转录蛋白对机体的调节作用。2．DNA损伤
百草枯可引起DNA损伤，但其损伤机制未明。多数认为因为百草枯产生活性氧簇，使得DNA限制性酶切位点修饰，8-羟基脱氧鸟苷酸大量增加，造成DNA碱基改变及链断裂，但是Sorensen等研究表明百草枯未通过氧化反应损伤DNA。此外，动物实验显示DNA的损伤程度与年龄有关，月龄小的大鼠DNA损伤更加明显。百草枯引起DNA损伤以两种形式出现，即直接导致DNA的严重损伤，细胞立即死亡；或者损伤相对较轻，但机体不能修复而诱导细胞凋亡。DNA损伤与百草枯中毒肾损伤关系目前尚无相关研究，但是百草枯可致Fanconi综合征，后者被认为与DNA不稳定、DNA损伤有关。3．酶活性的改变
百草枯能引起体内多种酶活性的改变。有研究表明，百草枯中毒大鼠丙二醛、基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9、血红氧合酶-1/一氧化碳及一氧化氮合酶等活性升高，而超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等活性降低，多数人认为这与脂质过氧化削弱了酶反应过程有关。百草枯可直接氧化膜蛋白，影响关键++2+蛋白，如Na-K-ATP酶和Ca-ATP酶的活性。Tsukamoto等人证实百草枯可使甘油醛3-磷酸脱氢酶、顺乌头酸酶及谷胱甘肽还原酶的活性下降，微血管内皮细胞存活能力丧失。这种变化可致血管通透性增大，红细胞漏出。Tomita M发现百草枯中毒大鼠肾脏中metallothionein-1 （MT-1）和血红氧合酶-1等基因表达及其相应的转录蛋白明显增加，启动了机体肾脏的自我保护机制。4．细胞因子
Jiao LY等人的研究显示，急性百草枯中毒大鼠血清中TNF-α、IL-2、IL-6水平显著升高，且参与百草枯急性中毒肾损伤的致病过程。Xiong Y等人在研究百草枯染毒后不同时间乳酸、肌酐水平和肾组织中HIF-1α和TGF-β的表达关系时发现中毒后6小时HIF开始升高，72小时达到顶峰，TGF-β 24小时开始上升，72小时达峰，120小时出现下降；HIF-1α蛋白表达水平与血清肌酐、血乳酸呈正相关，认为百草枯中毒后早期肾组织HIF-1α表达明显升高，且和血乳酸、血清肌酐的上升存在相关性，可能同时上调了促肾纤维化因子TGF-β的表达。二、 百草枯中毒肾损伤的病理变化
百草枯中毒患者尸检中发现患者肾近曲小管细胞肿胀，有灶性坏死和再生。口服百草枯后表现为Fanconi综合征，其肾组织活检病理显示急性肾小管坏死。
动物实验结果显示染毒后3小时肾脏呈暗红色，轻度充血、肿胀，随时间延长，充血、肿胀加重，包膜张力明显增大，可见出血点，甚至大片淤血。切面皮髓质境界模糊，随时间延长有加重趋势。光学显微镜下可见近曲小管上皮细胞于染毒后3小时出现肿胀，小管管腔狭小，但很少有完全闭锁；随着时间延长，小管上皮细胞肿胀逐渐加重，出现空泡变性、坏死，管腔闭锁，1天达高峰，其状态维持至染毒后第5天仍无缓解趋势。重者染毒后3小时出现核固缩，细胞结构消失，但其范围并不随时间的延长而增加。少数可见肾小球结构紊乱，红细胞外溢。髓质部小管上皮细胞肿胀、空泡变性甚至核固缩，管腔消失。间质充血、少数水肿，1天达高峰，其状态维持至染毒后第5天无缓解趋势，但也有研究认为肾小管上皮细胞变性坏死最重状态持续到5天后开始缓解。上述病理变化可出现在同一肾单位的若干节段，也常波及相邻的小管。此外有研究结果表明百草枯中毒后肾小管上皮细胞凋亡出现于两个时期：①起病的急性期，如接触肾毒性物质12～48小时；②恢复期。
肾损伤程度与中毒剂量呈正相关，笔者通过对不同染毒剂量百草枯中毒大鼠肾组织镜下结构观察发现，小剂量染毒组主要表现为皮质部近曲小管上皮细胞空泡变性，间质的充血、水肿；大剂量染毒组为近曲小管上皮细胞坏死，小管结构消失；中剂量染毒组病理改变介于上述两组之间。肾皮质部最常受累，随染毒剂量增大，病理损伤可延及肾脏的各个部分。不同染毒剂量百草枯中毒所致肾损伤在染毒后第1天均迅速达高峰，第5天病理损伤均无减轻趋势，包括小剂量组。实验动物临床症状与病理损伤不同步，临床症状出现晚于病理损伤，而恢复要早于病理损伤，但多数研究证实肾脏病理改变是可逆的。三、 百草枯中毒肾损伤的临床表现
百草枯肾损伤的发生多早于呼吸系统症状出现之前，但症状多不典型，轻者早期多被口咽部及胃肠道症状所掩盖，无特异性表现；重者可表现为急性肾衰竭，出现少尿、无尿等症状，多在口服百草枯后数小时至数天内出现，若服毒量> 40mg/kg则多在24小时内发生。另有报道百草枯中毒患者可出现非少尿型肾衰竭，或者Fanconi综合征，后者表现为氨基酸尿、糖尿及磷酸盐尿，可并发水、电解质及酸碱平衡紊乱，少数还可有尿频、尿急、尿痛、排尿困难、出血性膀胱炎等泌尿系统表现。通过对国内文献的统计，百草枯中毒肾损伤一般于中毒后24小时左右出现，最早0.5小时，2～5天达高峰，7～11天症状开始改善，2周左右恢复正常，但重者有持续3周才恢复的，且以非少尿型肾功能不全多见。四、 实验室及特殊检查（一） 血尿素氮、肌酐
血尿素氮、肌酐是临床评价肾功能最常用的生化指标，在百草枯中毒患者中可见尿素氮、肌酐升高。一般24～48小时出现异常，3～7天达到高峰，2周左右恢复正常，但也有报道称肾功能需8周才能恢复正常。服毒量大者尿素氮、肌酐升高出现早、发展迅速，无自愈倾向。服毒量小者则出现晚、发生率低，有自愈倾向，达尿毒症诊断水平者少见。
血尿素氮测定值除与肾小球滤过率有关外，还可受到多种因素的影响而升高，如高蛋白饮食、高分解代谢状态、缺水、肾缺血及血容量不足等。肌酐与体表面积及肌肉有关，通过肾小球滤过，在肾小管基本上不被重吸收，是反映肾小球滤过率的有效指标，但其在肾功能减退早期是正常。因此两者均不是客观准确反映肾脏早期损害的检测指标。（二） 膀胱抑素C
膀胱抑素C（CysC）是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族中的一员。研究发现CysC合成不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响，与性别、饮食、体表面积、肌肉量无关，产生速率恒定。可在肾小球中自由滤过，在近曲小管中被分解，并最终排出体外，不重新入血，所以人体血清CysC水平主要由肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）决定，它是一种理想的反映GFR的内源性滤过标志物，有研究显示CysC在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的诊断中敏感性和特异性远高于尿素、肌酐、尿酸和β微球蛋白等。Kan BT2等人对35例综合治疗8周后存活的急性百草枯中毒患者于1天、3天、7天、14天、21天进行采血测定BUN、Cr、CysC，结果显示中毒患者CysC明显升高，存活者明显低于死亡者，且升幅明显高于BUN、Cr，14天后CysC开始下降，但降幅明显小于BUN、Cr，CysC对百草枯中毒肾损伤有更好的灵敏性，高于BUN、Cr。CysC可以作为百草枯中毒肾损伤的早期检测指标，需要临床进一步验证。（三） 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是脂质运载蛋白家族的一员，在上皮细胞受到刺激时会显著表达，能从肾小球自由滤过。已有多项临床试验证实血、尿NGAL的测定在诊断AKI方面具有较高的敏感性和特异性，是预测AKI的可靠指标。有研究显示，血浆NGAL使AKI的诊断较公认的临床诊断标准提前了48小时，且其浓度峰值和AKI的严重程度成正比。但是，血NGAL水平可能会受患者自身疾病状况的影响，如并发系统性感染、炎性反应性疾病及恶性疾病等，并且目前缺乏成熟的检测手段。因此，NGAL作为AKI早期诊断生物标志物还有很长的路要走。（四） 白细胞介素-18
白细胞介素-18（IL-18）属于白介素家族，是一种促炎反应因子，活化继发于细胞凋亡蛋白酶-1和其他酶的作用。AKI患者近端肾小管上皮细胞可诱导产生IL-18并且在其尿标本中检测到。在一项交叉断面研究中，已确诊的AKI患者尿中IL-18水平明显高于泌尿道感染患者、肾前性氮质血症患者或者慢性肾病患者。两项前瞻性研究发现，尿IL-18不仅可以作为危重患者发生AKI的敏感指标，并且可有效预测死亡率。鉴于以上的研究结果，及时准确检测AKI患者尿中IL-18浓度有助于及早诊断、及早干预，又因为尿中IL-18的检测具有可靠、价廉、易操作等特点，其临床推广极具潜力。
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