作者：黎占亭、张丹维 编著
出版社：化学工业出版社
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氢键：分子识别与自组装试读：
前言
氢键作为一类非共价键作用力，自从20世纪30年代被化学大师鲍林提出并确定以来，在化学、生物、物理及材料科学研究中一直处于非常重要的地位。由于绝大多数有机分子和大分子、水和大多数有机溶剂以及很多无机化合物和离子等都含有氢原子，氢键几乎可以说是无处不在。从氢键的提出到现在，有关氢键的基础理论研究一直受到化学家的重视。但对于大多数研究人员来说，氢键主要是一类广泛存在的方向性较强的静电作用力，对分子、离子和大分子的物理、化学、生物和材料性质都可以产生很大的影响，被广泛地应用于解释很多重要的物理、化学和生物现象，并被广泛应用于设计新的分子和大分子体系，用于产生和提高需要的性质和功能等。
超分子化学是研究分子以上层次的化学，研究分子聚集体的结构、组分间的相互作用、聚集体形成的过程和综合性质等。分子识别和自组装是超分子化学的主要研究内容，前者强调结合的过程，后者重视集合体的整体结构与性质。超分子化学研究可利用的非共价键作用力包括氢键、配位作用、疏溶剂作用、范德华力、供体-受体相互作用、偶极相互作用及离子对静电作用等。这其中，氢键和配位作用具有较高的方向性，而氢键具有结合基元简单、易于修饰和集成化，能存在于不同溶剂中、结合强度跨越幅度大、结合模式种类多样、可以存在于所有分子和大分子体系中等特点。因此，在超分子化学研究中，以每年发表的论文数计算，以氢键为驱动力的研究约占三分之一，一直占据最大的比例。基于氢键的超分子化学研究范围之广泛，氢键超分子体系功能之复杂多样，应用之广泛，也是其它非共价键作用力所不及的。
目前，国际上已经出版多本以氢键为主题的超分子化学方面的图书，每年都有大量的涉及氢键的综述性文章发表，但国内尚没有专门论述基于氢键的超分子化学方面的著作。我国过去十年来超分子化学研究迅速发展，发表的涉及氢键的研究论文约占整个世界同期发表论文的32％（2016年底SciFinder数据）。出版一本面向中文读者的关于氢键的分子识别和自组装的专题图书显然是非常必要的。
本书编写的主要出发点是面对超分子化学领域的年轻科研人员、研究生和高年级大学生。本书采用的文献以最近十年发表的论文为主。每个章节都尽量简述研究的背景及重要性，具体内容以代表性的工作为主，并尽量收录我国学者发表的研究成果。重要的专题都给出近期发表的代表性综述文章，以方便读者迅速获得更加详细的文献资料。我们希望提供一本类似教科书功能的参考书，为年轻科研人员迅速了解氢键研究的背景、原理和方法，基于氢键的分子识别现象，氢键驱动的自组装结构和功能等提供一个快速通道。全书共包括13章，兼顾了氢键分子识别与自组装研究的基础和应用两个方面，有助于其它领域的科研人员了解氢键控制分子及大分子性质与功能的原理和方法。黎占亭 张丹维2017年1月目录
第1章 氢键概论
1.1 背景与定义
1.2 几何参数和定义
1.3 能量参数与定义
1.4 氢键的能量标度和分类
1.5 强氢键和弱氢键的差异
1.6 影响氢键强度的因素
1.6.1 溶剂化效应
1.6.3 极化增强效应
1.6.4 共振协助效应
1.6.5 二级相互作用
1.7 氢键振动性与短-强氢键
1.8 氢键的研究方法
1.9 结合常数的测定
1.9.1 异体1∶1配合物
1.9.2 同体1∶1配合物
1.9.3 异体1∶2配合物
1.9.4 竞争实验方法
参考文献
第2章 氢键结合模式
2.1 引言
2.2 氢键供体和受体
2.3 单官能团氢键
2.3.1 醇和酚
2.3.2 羧酸
2.3.3 酰胺
2.3.4 脲和硫脲
2.3.5 硝基化合物
2.3.6 1，2，3-三氮唑
2.4 分子内氢键
2.4.1 醇、酚、羧酸O—H…O氢键
2.4.2 酰胺、脲和酰肼N—H…O和N—H…N氢键
2.4.3 酰胺、脲和酰肼N—H…X（X=F，Cl，Br，I）氢键
2.4.4 酰胺N—H…S氢键
2.4.5 三氮唑C—H…X（，F，Cl，Br）氢键
2.5 双氢键体系
2.6 三氢键体系
2.6.1 DAD·ADA型二聚体
2.6.2 DDA⋅AAD型二聚体
2.6.3 DDD·AAA型二聚体
2.7 四氢键体系
2.7.1 ADAD型同体二聚体
2.7.2 AADD型同体二聚体
2.7.3 DAAD·ADDA型异体二聚体
2.7.4 AADA·DDAD型异体二聚体
2.7.5 AAAA·DDDD型异体二聚体
2.8 六氢键体系
2.9 寡聚酰胺和酰肼氢键二聚体
2.9.1 人工β-折叠体二聚体
2.9.2 酰胺/脲杂交单体二聚体
2.9.3 基于脂肪/芳香酰胺和酰肼杂交骨架单体的二聚体
2.9.4 基于芳香酰胺骨架单体的二聚体
2.10 基于氨基氮杂环单体的二聚体
参考文献
第3章 生命体系中的氢键
3.1 引言
3.2 无机离子
3.3 有机分子
3.4 肽和蛋白质
3.4.1 氨基酸
3.4.2 二级结构
3.4.3 三级结构和四级结构
3.5 核酸
3.6 糖、寡糖和多糖
3.7 生物膜
参考文献
第4章 人工二级结构：单分子组装体及其功能
4.1 引言
4.2 脂肪氨基酸序列
4.3 氨氧酸类肽模拟物
4.4 脂肪脲寡聚体
4.5 芳香酰胺寡聚体
4.6 其它芳香骨架寡聚体
4.7 脂肪-芳香酰胺杂交序列
4.8 折叠体树枝状分子
4.9 配位诱导的折叠与螺旋
4.10 氢键诱导的人工二级结构的功能与应用
4.10.1 生物功能和药物设计
4.10.2 分子识别
4.10.3 自组装
4.10.4 动态［2］索烃
4.10.5 调控分子内供体-受体相互作用
4.10.6 调控聚合物力学性能
4.10.7 调控分子梭动力学
参考文献
第5章 负离子识别
5.1 引言
5.2 酰胺和磺酰胺主体
5.2.1 非环主体
5.2.2 大环主体
5.2.3 穴型主体
5.3 脲及硫脲类主体
5.3.1 非环主体
5.3.2 大环和穴型主体
5.4 吡咯、吲哚及咔唑类主体
5.4.1 非环主体
5.4.2 大环主体
5.5 酚及醇类主体
5.6 中性C—H氢键类主体
5.7 正离子型主体
5.7.1 基于胍基正离子的主体
5.7.2 基于氮杂环正离子的主体
5.8 多胺类主体
5.8.1 中性多胺主体
5.8.2 非环质子化多胺主体
5.8.3 单环质子化多胺主体
5.8.4 双环质子化多胺主体
5.8.5 多环质子化多胺主体
5.9 其它类型主体
参考文献
第6章 晶体工程
6.1 引言
6.2 强氢键和弱氢键驱动的一维堆积
6.3 二维结构、互穿及包结现象
6.4 三维及互穿结构
6.5 光致化学反应选择性控制
6.6 气体吸收与分离
6.7 药物共晶
参考文献
第7章 水溶液中的分子识别与自组装
7.1 引言
7.2 核酸碱基及模拟结构：配对与识别
7.3 氨基酸及短肽：识别与自组装
7.3.1 氨基酸和短肽及其衍生物的识别
7.3.2 基于短肽及其衍生物的自组装
7.4 糖的识别
参考文献
第8章 互锁和缠结结构与分子机器：轮烷、索烃和分子结
8.1 引言
8.2 模板合成策略
8.3 酰胺和脲氢键模板
8.3.1 N—H…O氢键驱动制备轮烷--
8.3.2 N—H…Cl和N—H…Br氢键驱动制备轮烷
8.3.3 N—H…O氢键驱动制备索烃-
8.3.4 N—H…Cl和氢键驱动制备索烃-
8.3.5 N—H…O（方酸）氢键驱动制备索烃+
8.4 N—H…O氢键模板制备轮烷和索烃
8.5 其它模板策略
8.5.1 二（吡啶）乙烷C—H…O氢键模板构筑轮烷
8.5.2 脒-羧酸N—H…O氢键（盐桥）模板构筑轮烷
8.5.3 脲基嘧啶DDAA·AADD四重氢键驱动构筑动态［2］拟轮烷和［2］索烃
8.6 分子结
8.7 分子机器
8.8 轮烷和索烃分子梭
8.9 其它形式的分子机器
参考文献
第9章 自组装有机纳米管
9.1 引言
9.2 大环自组装纳米管
9.2.1 环肽自组装
9.2.2 双脲大环自组装
9.3 自组装多组分大环及其堆积形成纳米管
9.4 箍桶型自组装纳米管
9.5 肽链修饰柱芳烃单分子管
9.6 分子和大分子螺旋纳米管
9.7 两亲分子自组装纳米管
参考文献
第10章 超分子胶囊与客体包结
10.1 引言
10.2 胶囊结构与包结
10.2.1 网球型双分子胶囊
10.2.2 半球型分子二聚体胶囊
10.2.3 柱型双分子和扩展型多分子组装体
10.2.4 扩展的柱型组装体
10.2.5 排球型组装体
10.3 客体进出机理与速率
10.4 分子间相互作用力放大
10.5 反应加速与催化
10.6 底物稳定化及反应中间体捕集
参考文献
第11章 氢键超分子聚合物
11.1 引言
11.2 氢键结合模式
11.3 超分子聚合机理
11.4 主链超分子聚合物
11.5 堆积或簇集型超分子聚合物
11.6 基于多头基单体构建超分子聚合物
11.7 交联超分子聚合物
11.8 其它形式的超分子聚合物材料
参考文献
第12章 氢键促进及催化有机反应
12.1 引言
12.2 氢键促进大环合成
12.2.1 通过酰胺键形成大环
12.2.2 通过酰肼键和脲形成大环
12.2.3 基于1，3-偶极环加成反应合成大环
12.2.4 基于形成C—M键或配位键合成大环
12.2.5 通过亚胺键形成大环
12.2.6 通过腙键形成大环
12.2.7 通过双硫键形成大环
12.3 氢键促进苯甲醚水解
12.4 氢键促进吡啶氧化
12.5 氢键促进喹啉氯代和溴代
12.6 氢键介质的自我复制
12.6.1 寡核苷酸及类似物自我复制
12.6.2 非核苷类底物反应的自我复制
参考文献
第13章 氢键介质的有机材料
13.1 引言
13.2 分子构象开关
13.3 超分子液晶
13.3.1 棒状超分子液晶
13.3.2 柱状超分子液晶
13.3.3 其它类型的超分子液晶
13.4 人工天线和光合作用体系
13.5 染料敏化太阳能电池
13.6 有机光伏（OPV）材料
13.7 有机发光二极管
13.8 有机场效应二极管
参考文献
索引第1章 氢键概论1.1 背景与定义
氢键（hydrogen bond）是一个独特的非共价键结合现象。它具有一定的方向性和强度，其形成具有高度可逆性和可重复性，并且过程快速。形成氢键的单元结构可以非常简单，并且能比较容易地通过共价键合并在一起，形成更强的多氢键体系。而其它非共价键作用，如配位作用、疏溶剂作用和范德华作用等，只拥有其中的部分特征。供体-受体相互作用也拥有这些特征，但只存在于共轭分子体系中。在超分子化学中，氢键能够控制和引导分子聚集体的结构，它可以发生于整个结构，也可以作用于局部特定的部位，其方向性赋予了分子间识别过程的选择性和专一性，而多氢键体系可以提供必要的高稳定性。因此，在超分子化学研究中，氢键作为驱动力始终处于核心的地位。
与氢键相关的非共价键相互作用的概念的提出可以追溯到20世纪早期。1935年，Pauling首次提出“氢键”这一术语说明冰的残余［1］熵（residual entropy）。1939年，Pauling在他的《化学键的本质》（The nature of the chemical bond）一书中，明确提出了氢键的概念［2］
，并提出了氢键是一种静电吸引作用。从此以后，氢键在化学和生物学领域被广泛接受和运用。但对于氢键的定义，却是一个长期演化的过程。1960年，Pimental和McClellan给出了第一个氢键定义为：“当有证据表明形成了一个键，并且这个键涉及一个已经键联到另外一个原子的氢原子时，可以被认为形成了一个氢键”［A hydrogen bond is said to exist when （1） there is evidence of a bond，and （2） there is evidence that this bond sterically involves a hydrogen ［3］atom already bonded to another atom］。但这一定义没有明确氢键供体X（X—H）和受体A相对于H的电负性。1993年，Steiner和Saenger提出了另一个氢键定义，即“当H带有正的电荷，A带有部分或完整的负的电荷，而X所带负电荷较H更多时，氢键代表固有的X—H…A相互作用［a hydrogen bond is“any cohesive interaction X—H…A where H carries a positive and A a negative （partial or full） charge ［4］and the charge on X is more negative than on H”］。这一定义强调了氢键的静电特征。2011年，一个IUPAC工作组给出了有关氢键的最新定义，即“当X较H更具负电性，并且有证据表明有键的形成时，氢键是一个分子或分子片段X—H的一个氢原子和同一或不同分子的一个原子或原子团之间形成的静电吸引”（The hydrogen bond is an attractive interaction between a hydrogen atom from a molecule or a molecular fragment X—H in which X is more electronegative than H，and an atom or a group of atoms in the same or a different ［5］molecule，in which there is evidence of bond formation）。这是一个广义的氢键的定义。根据这一定义，形成氢键的氢原子一定带有部分正电荷，而氢键受体可以是一个原子、负离子、分子片段或分子，只要它们有一个富电性的区域。而所谓的支持键形成的证据可以是实验性的，也可以是理论性的。
根据上述IUPAC的定义，可以认为氢键是涉及H原子的偶极-离子（受体为负离子）或偶极-偶极（受体为中性）静电吸引作用。而范德华作用力是分子间或分子内不同区域间静电吸引和排斥力的总和。根据定义，范德华力不包括涉及离子和杂原子上H原子的相互作用。但对于C—H类分子，其所产生的范德华静电吸引力也可认为是一种弱的氢键作用。另外，N—H…π和C—H…π相互作用也可认为是弱的氢键作用。1.2 几何参数和定义
氢键的涵义包括几何和能量两个方面。由供体X—H和受体A（—Y）形成的氢键X—H…A—Y，其几何性可以由d、D、θ和r定义（图1-1）。因为H的位置常常不能确定，早期文献强调两个重原子的距离D。但现在一般使用d、θ和r三个参数，以给出更明确的几何定义。另外一个参数φ定义了受体分子形成氢键的角度，单原子受体不存在这一参数。对于多原子受体如苯环等芳环，d值一般是指H到多原子几何中心的距离。图1-1 氢键的几何参数d、D、θ和r的定义
H原子也可以同时形成两个或三个氢键，相应的氢键被称为分叉型（bifurcated）（图1-2）和三叉型（trifurcated）氢键，也可以用［6］“三中心”（three-centre）或“四中心”（four-centre）表达。H原子分叉型氢键的几何定义见图1-2。受体也可以同时与两个H形成类似的分叉型氢键。图1-2 分叉型氢键的几何参数定义
现代X射线衍射技术已经可以精确测定H原子和与其相连的重原子之间的距离（r）。这一距离平均较两个原子核之间的距离短0.1～0.2Å。这是因为X射线被电子散射，通过X射线分析衍生的H原子的位置实际上接近电子密度的中心，其与原子核中心不相重叠。中子衍射［7］分析可避免这一问题。尽管中子衍射可以得到更准确的距离，但由于原子的化学行为主要由其外层电子所决定，X射线衍射确定的距离可能更具化学意义。当有中子衍射测定的X—H键长数据时，X射线衍射衍生的键长可以进行归一化处理。
在讨论氢键强弱时，一般强调H和受体的距离d。在大多数情况下，X—H键比H…A键要强很多。但这并不意味着二者相互之间没有影响。事实上，不但二者之间相互影响，X和A连接的其它原子或基团也会对其强度施加影响，从而影响到r和d。因此，当讨论一个氢键时，实际上不但要考虑三个原子，还需要考虑其所带的取代基，即需要把供体和受体作为一个基团对（group-pair）整体来考虑。
由于氢键是静电作用，几何因素对氢键的影响不如配位键大。但对于一个三原子氢键，理想的几何形状是三个原子呈直线形排列，这样可以最大限度地降低两个重原子之间的静电排斥。但是受体杂原子的孤电子的几何性对氢键的几何形状会产生重要的影响（图1-3）。对于球形受体如卤素负离子，其倾向于形成直线形的氢键。腈、氰基负离子、氨和胺等的N原子带有一对孤对电子，作为受体也形成直线形的氢键。水和醚的O原子有两对孤对电子，与HF形成的氢键沿着孤对电子的方向发生，而羰基O的两对孤对电子与分子骨架共平面，因此在平面内O原子的两侧前方形成氢键。这些不同的几何特征可以通［8］过价层电子对互斥模型（VSEPR）加以解释，因为孤对电子出现的地方电子云密度相对较高。图1-3 实验确定的几种氢键配合物原型的几何形状
但是，氢键的方向性有限，具有明显的扩散性。一个显著的例子是羰基化合物形成的氢键。尽管图1-3显示的HF形成的氢键形状与孤对电子的方向一致，对数百个晶体结构中羰基和不同供体间形成的氢［9］键的夹角分析证明了其几何形状的扩散性特征。图1-4显示，角度φ在0°～90°之间，40°的数量最多，这个角度接近于羰基孤对电子的预期角度。但是，也有相当数量的氢键定位在其它角度上，包括与垂直的方位（φ=0°）和其键轴方向（φ=90°）。这主要是因为，除了受电子云密度的影响，氢键对于立体位阻效应等也很敏感。由于氢键的方向性不是一个支配性的因素，很多桥连的分叉型氢键能够形成。而一个H原子或受体形成的氢键的数目很大程度上取决于立体位阻效应。图1-4 键角φ的定义和氢键数目对键角的函数（揭示出氢键的分散性特征）1.3 能量参数与定义
图1-5展示了典型氢键X—H…A的势能随H…A距离d变化的曲线图。势能在平衡距离d时最低，在d>d及稍微较后者短时为负值，只00[注]有在非常短的距离时为正值。高于最低势能点1.0kcal/mol范围内的距离，都是形成氢键的有利区间。图中存在一个零势能线，把势能分割成稳定化（stabilizing，E<0）和去稳定化（destabilizing，E>0）两个区域。偏离平衡距离d会产生焓惩罚（enthalpic penalty），相应氢0键稳定性降低。可以理解为，偏离d总会产生一个试图拉回到平衡距0离的力。当d>d时，其为吸引力，当d 氢键的稳定性具有很大的差异性——能量范围在-0.5～-40kcal/mol。没有一个统一的方法直接测定从弱到强的氢键的能量，但不同氢键的能量可以通过计算得到。实际上很弱的氢键很难与范德华作用区分，而最强的氢键比一些弱的共价键还要强。根据键能大小，Desiraju和Steiner把氢键大致分为“非常强的”（-15～-40kcal/mol）、“强的”（-4～-15kcal/mol）和“弱的”（0～-4kcal/mol）氢键，分别对［10］应于不同的性质，如几何性、能量、热力学和功能等（表1-1）。他们归类的“强”氢键大致对应于Jeffrey分类的“中等”氢键［11］。这类氢键也被称为“常规”（conventional）氢键，它们主要是由OH、NH供体和O、N受体形成的氢键，它们广泛存在于生物分子中，是最初研究的氢键形式。而弱氢键在一些文献中也被称为“非常规”（unconventional）氢键，主要涉及CH主体和π体系等受体，它们的确定相对较晚，稳定性总体上较所谓的常规氢键为低。近年来，有关弱氢键研究的成果很多。通过晶体X射线衍射分析、光谱实验及理论计算等，很多非常弱的氢键形式得到了证实，它们在晶体工程、化学生物学、药物药理和材料科学研究中得到越来越多的应用。在超分子化学研究中，后两类氢键得到最广泛的应用。表1-1 非常强氢键、强氢键和弱氢键的一些性质 氢键可以被分解为静电性（electrostatics）、极化（polarization）、交换排斥（exchange repulsion）和电荷转移［12，（charge transfer）以及色散作用（dispersion）等几个成分13］。其中交换排斥是排斥性的，其它几个无论距离多长，都是吸引性的。在三维空间，它们可分为方向性的（directional）和非方向性的（non-directional）或各向同性的（isotropic）。后者包括交换排斥和色散作用，色散作用的总合也常被称为范德华作用。 在强氢键体系中，静电作用占据支配地位，贡献了60％～80％的吸引作用。在弱氢键体系中，静电性贡献较小。对于很弱的氢键，比如甲基形成的C—H…O氢键，其贡献与色散作用相当，甚至于低于后者。这主要是因为，对于一个X—H基团来说，随着极性降低，静电作用对分子间相互作用的贡献也降低，而色散作用的贡献没有变化。到最后，当静电作用弱于色散作用时，整个分子间作用的方向性变得非常低，氢键最终弱化为范德华作用。交换排斥是使分子相互间-12保持距离的作用力，与r成正比。因此，这一作用在距离很短时很-6强，距离增加其快速减弱。色散吸引力无处不在，其与r成正比，被［14］认为是“导致凝聚相形成的万能胶水”。电荷转移涉及电子从一个分子的被占轨道向另一个分子的未占轨道的转移，在概念上和共价作用相似。因此，非常强的氢键有类共价性，即具有大的电荷转移特征。1.5 强氢键和弱氢键的差异 除了在键能及其它方面显著不同外（表1-1），强氢键和弱氢键在以下几个方面也有差异。（1）大多数强氢键的原子间距离落在能量最低点d左右的0.1～00.2Å范围内，计算能量值大多在高于最佳能量值的1.0kcal/mol内。压缩键长会产生排斥力，但不会进入去稳定化的区域（图1-5）。但对于弱氢键，压缩键长可能会进入正能量区域。（2）评判氢键的范德华半径界限标准，即H…A距离d小于范德华半径之和，不适合于弱氢键。这一标准没有实验和理论依据，只是为了方便地评判强氢键。即便如此，对于一些分叉型的强氢键，较弱的氢键也可能根据这一标准被排除在外。另外，在存在位阻的情况下，尽管存在着静电作用，d值也可能大于两个原子的范德华半径之和。即使d值大于范德华半径界限值，很多弱氢键仍然存在，因为H和受体A之间的作用仍然是静电作用，而不是色散力。（3）对于弱氢键，晶体和光谱研究结果可能不相一致。氢键是否形成主要根据几何性和能量两个条款判断。强氢键体系的晶体和光谱性质相关性很好。但弱氢键的几何形状易于变形，势能表面浅，大的变形可能只需要消耗很小的能量。因此，晶体和光谱性质相关具有更大的变化性。并且，氢键越弱，结果分散性越大。（4）无论是强是弱，氢键总体上可以被认为是质子转移的初期［15］态。但只有强氢键的这些质子转移过程达到了需要关注的程度。1.6 影响氢键强度的因素 由于氢键是一种静电作用力，在立体及几何因素排除的情况下，很多因素能够影响静电吸引强度。这些因素包括溶剂化效应、电负性、共振、可极化性等。绝大多数分子识别与自组装研究在溶液中进行，因此溶剂选择是研究氢键强度的一个非常重要的因素。在溶液中，直接通过热化学研究测定氢键的强度（焓变）还缺乏系统性的研究。而通过测定结合常数确定的Gibbs结合自由能又受到熵效应的影响，不能简单地与焓变相关。即使测定出结合焓，也不能直接反应氢键的固有强度，因为氢键的形成伴随着供体和受体的溶剂化效应的改变。因此，在大多数情况下，超分子化学家利用结合常数及相应的Gibbs结合自由能表示氢键的稳定性。1.6.1 溶剂化效应 溶剂对氢键强度的影响是决定性的。质子性溶剂如水等既是强的氢键供体，也是强的氢键受体，本身可以形成强氢键，也可以与供、受体形成氢键。因此，中性分子在水中形成的氢键强度可以视为0。当供体或受体带有电荷时，氢键强度可以得到显著增强。非质子性极性溶剂可以作为氢键受体形成氢键，而非极性溶剂也可以通过范德华作用弱化氢键。由于溶液中形成氢键的供体和受体相对于溶剂分子在数量上明显处于低比例，即使极性较弱的溶剂也能降低氢键的稳定性。 在质子性极性溶剂中，供体（D—H）和受体（A）在形成氢键之前已经与溶剂（S）形成氢键。因此，二者形成氢键的过程可以看作是一个氢键交换过程，即伴随着溶剂之间氢键的形成［式（1-1）］。只有当溶剂形成的氢键很弱时，D—H…A氢键才会具有高的稳定性。而在所谓的竞争性溶剂（competitive solvent）如水和甲醇中，其稳定性应该很低或根本不能形成。因此，在所有溶液相中研究氢键时，其稳定性一定与所用的溶剂有关。分子内氢键的强度也受溶剂化效应影响。溶剂的作用实际上是提供了供、受体形成分子间氢键的可能性。当这些分子间氢键变强时，分子内的氢键就会变弱。对于一些分子内氢键，其强度与溶剂接受氢键的能力存在线性关系［16］。 （1-1） 1.6.2 电负性效应 作为一种静电吸引作用，供体的H原子上部分正电荷值越大，形成的氢键就越强。因此，对于卤化氢作为供体的氢键的强度，存在着以下趋势：HF>HCl>HBr>HI，而水分子之间形成的氢键也比硫化氢形成的氢键强很多。氢键的强度与氢键主体的酸度——即D—H发生-+异裂形成D和H的能力——不一定具有相关性。但对于同一个原子上的氢而言，强酸的氢带有较多的正电荷，是较好的氢键供体。因此存在着这一氢键强度趋势：CFCOH>CClCOH>CBrCOH>CICOH，氢键强度与酸度的大小32323232趋势一致。对于氢键受体，存在着以下趋势：HO>HN>HS>HP。2323-中性分子中受体原子的电负性有两面性。一方面它能增加原子的δ，这有利于氢键的形成。另一方面，高电负性又使其共享电子对的倾向性降低，不利于形成氢键。所以，虽然中性分子中F形成的共价键键极性较高，但有机分子中的F是一个弱的氢键受体（弱电子供体）。较大的S和P原子作为受体形成氢键的能力也较弱，这可能与第三周［11］期元素孤对电子的扩散性有关。表1-2列出一些例子，说明在气相和非极性的四氯甲烷溶剂中形成的一些氢键的强度变化趋势。表1-2 一些氢键的值1.6.3 极化增强效应 当一个氢键供体D—H键的极性受相邻的氢键的影响而增大时，其作为供体形成氢键的能力增强，这种现象被称为极化增强效应。典型的例子是水和醇形成的氢键链和氢键环（图1-6）。图1-6 水和醇形成的氢键链和氢键环的极化增强效应 相邻氢键由于互相诱导促进O—H键的极性而相互增强。量子化学计算证明了这种极化增强效应的存在。对成环排列的醇的氢键的计算表明，氢键强度从环三聚体的5.6kcal/mol增加到环五聚体的10.6kcal/mol，再增加到环六聚体的10.8kcal/mol。还有一些证据来自于晶体结构，下面的关联焦点描述的是来自寡糖结构的证据。这种极化增强效应也可以认为是相邻氢键之间的协同作用。 在单糖和寡糖的晶体结构中也可以观察到这样的协同的氢键链。图1-7是对硝基苯基α-麦芽六糖苷的晶体结构示意图，该化合物沿着吡喃糖苷的2，3-邻二醇部分形成一条长氢键链，控制着相邻单体的 ［17］取向，其相邻氢键存在着明显的协同增强效应。这种线性氢键链形成的协同性可能也部分地来自于熵效应，即邻近的氢键相互固定了供体和受体，从而部分补偿了形成氢键的负熵效应。图1-7 六糖内的糖单元间的分子内协同氢键1.6.4 共振协助效应 共振协助的氢键（resonance-assisted hydrogen bonding，RAHB）是那些供体或受体能够从特定共振结构中受益的氢键，是一［18］种强氢键体系，发生于供体和受体通过共轭双键连接的体系。邻硝基苯酚和β-二酮烯醇是两类典型的形成共振协助氢键的分子（图1-8），其分子内的O—H…O氢键被共振结构所强化。这两类分子内氢键都是共平面的六元环氢键，本身氢键就很强，共振协助进一步提高了氢键强度。肽和蛋白质α-螺旋等线性氢键链中的酰胺也被认为存在协同增强作用，因为酰胺基团也存在着两种共振结构（图1-8），具有增强氢键稳定性的作用。另外，DNA中的碱基对可以形成共振结构，其氢键也被认为受共振协助增强。图1-8 几类共振协助氢键 研究表明，β-二酮烯醇的共振离域程度与其形成的分子间O—［19］H…O氢键的强度之间存在着线性关系。β-二酮链的离子性共振结构的贡献越大，相应的键长（d、d、d和d）就越接近（图12341-9）。检验β-二酮烯醇和其它能够形成分子间氢键的13个链分子的晶体结构发现，在其共振离域和氢键距离（被定义为分子间的O—O距离）之间存在着线性关系。较小的O—O距离意味着较强的氢键，其对应于更多的共振离域。图1-9 β-二酮烯醇共振式及其形成的分子间氢键1.6.5 二级相互作用 由于氢键是一种静电吸引作用，当两个或更多氢键近距离排列在一起时，其排列方式对氢键的强度具有重要影响，从而产生所谓的二［20］级相互作用（相对于氢键本身的一级作用）。当两个氢键反方向排列，会产生两个相互交叉的二级静电排斥作用，即H—H和受体-受体之间的排斥作用，从而会减弱双氢键体系的稳定性。羧酸形成的氢键二聚体即是一个典型的例子（图1-10）。这种二级静电排斥并不意味着双氢键体系比单个氢键更弱，而是指其会降低两个氢键组合在一起产生的协同效应。当两个氢键同方向排列，即供体和受体分别排在同一侧时，会产生两个相互交叉的二级静电吸引作用，即受体和相邻氢键的H之间的吸引作用，从而会增强整个氢键体系的强度。脒和1，8-萘啶形成的双氢键体系即可以产生两个二级吸引作用（图1-10），这类氢键的强度要比形成二级排斥作用的双氢键高。图1-10 羧酸双氢键和脒与1，8-萘啶形成的双氢键模式（实线箭头表示二级静电排斥作用，虚线箭头表示二级静电吸引作用） 对于多氢键体系，这种二级作用对其结合强度的影响很大［21］。例如，三氢键体系可以分为ADA-DAD、DAA-ADD和DDD-AAA三种类型（图1-11）。第一类形成四个二级排斥作用，这类氢键23二聚体在氯仿中的结合常数（K）大都在10～10L/mol，第二类形a35成两个二级吸引和排斥作用，在氯仿中的K在10～10L/mol，第三a5类形成四个二级吸引作用，在氯仿中K≥10L/mol。因此，在设计新a的多氢键体系时，二级作用是一个需要考虑的重要因素。二级作用只有在距离很近的氢键之间产生。因此，这些氢键单体都是一些杂环衍生物，所以形成氢键的官能团被密集的合并在一起。图1-11 不同的三氢键体系及其结合常数1.7 氢键振动性与短-强氢键 当氢键供体D—H与受体A形成氢键时，氢键将限制氢原子的运动，因为它被限定在两个原子之间。理论上存在另外一种振动态（图1-12），即H原子转移，与A形成共价键，D—H共价键转变为D…H氢键。对于弱氢键及常规氢键，这种可能性很低，因为相应的A…H—D氢键形式的势能远低于A—H…D氢键的势能，转变的能垒很高［图1-12（a）］。但当H…A键的强度越来越强时，两种氢键形式的势能会越来越接近，向A…H—D转变的能垒也越来越低，形成所谓的低障碍氢键（low-barrier hydrogen bond）［图1-12（b）］。当二者的势能接近时，转变的能垒变得很低甚至接近于0，成为无障碍氢键（no-barrier hydrogen bond）［图1-12（c）］。此时，整个体系只有一个宽的势能井，成为一个两电子三中心的价键体系。在溶液中，H原子在两个杂原子之间快速振动，在固相则表现为形成一个共价键和一个短-强氢键（2.4～2.5Å）。不同振动态的键伸缩和弯曲振动的波长各不相同，可以通过红外光谱跟踪。图1-12 不同氢键振动态的势能图（a）一般氢键；（b）低障碍氢键；（c）无障碍氢键 要产生上述两个振动态，需要D和A非常接近，并且D—H和H-A的pK值相近，这样产生的LBHB的两个势能井的能量就会非常接a近。当A是一个负离子时，这种情况很常见，但D—H和H—A的pK值a必须很接近，只有这样才能产生最强的氢键。在这些低障碍和无障碍氢键中，氢、供体和受体原子共享电子的程度很大，相应的键是一个三中心四电子键，具有相当大的共价键特征。这些键的方向性也比传统氢键重要得多，最有利的是线性的D…H…A几何排列，最典型的例-子是F—H…F氢键。图1-13列出了一些典型的分子内的短-强氢键。图1-13 分子内的短-强氢键［22］ 质子海绵（proton sponge）是一类独特的短-强氢键，它们是融合在环内的芳二胺，其两个氨基近距离排列，能够协同地结合一个质子。1，8-二（二甲基氨基）萘（Ⅰ）是质子海绵的原型分子。图1-14是三个同系质子海绵（Ⅰ～Ⅲ）的共轭酸的结构，其pK值分a别为12.1、16.1和13.9。化合物Ⅱ的酸性比Ⅰ低10000倍，而对位取代的异构体Ⅲ不能产生如此大的酸性降低。因此，Ⅱ的两个邻位甲氧基产生了独有的立体压迫，导致化合物Ⅱ的两个氨基更加接近。另外，甲氧基产生的立体位阻也进一步增加了两个二甲氨基的扭曲角，使它们形成面-面相对的构象，其孤对电子处于螯型结构的内侧，有利于形成氢桥（hydrogen bridge）。因此，Ⅱ的碱性最强，共轭酸的酸性最低。这一结果说明了缩短杂原子间的距离和几何匹配对于形成短-强氢键的重要性。图1-14 被称为“质子海绵”的化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ1.8 氢键的研究方法 有关氢键的结构、能量以及动力学研究始终是实验和理论研究的［6，10，11，23］重要内容。核磁共振（NMR）和红外（IR）技术是研究分析氢键的常规实验技术。质子在形成氢键后其位移会向低场移动，而形成氢键的分子的振动模式也会发生变化，从而验证氢键的形成。在液相和固相中，氢键的形成会受溶剂及周围其它分子的影响或干扰。在气相中，这些影响得以避免，所得实验结果可以和量子化学计算相互比较。近年来，激光技术发展迅速，使得化学家能够利用超声束形成研究体积和质量选择性的分子簇合物，为研究小分子形成的氢［24］键提供了新的方法。这一技术也可与高分辨红外和紫外光谱结［24，合，为更深入地揭示氢键的结构特征和动力学提供了可能25］。有关水簇（water cluster）和质子化水簇的研究即是这些新技术［26，27］+应用的突出的例子。对HO-（HO）质子水簇的红外光谱32n研究清晰地揭示出，小体积的簇可以通过氢键形成二维网络，而大的［26］簇（n≥21）则形成纳米尺度的氢键笼。［28］ 理论计算也广泛应用于氢键研究。由于计算中使用的基组（basic set）对计算的键长、键角、电子性质、作用能和振动光谱等都有重要影响，不同的方法和基组结合在一起进行计算，有助于找到［29］更可靠的方法，从而获得更为可靠的几何参数和能量值。 晶体结构分析技术提供了更直接的研究氢键的手段。低温技术的广泛应用，程序化的数据分析处理软件，以及衍射仪器的不断改进，使得X射线衍射分析的应用快速普及，已经成为几乎所有实验室都能利用的研究氢键和开展结构鉴定的常规手段。中子衍射分析的应用也越来越广泛。 对于弱氢键，衍射分析更为重要，因为光谱方法在很多情况下检测不到弱氢键的存在。大量同类晶体数据的统计处理也是研究氢键的重要手段，不但能提供强弱氢键的d和θ等参数的分布规律，也能分［30-32］析晶体中的超分子模式及网络结构等。目前国际上有很多晶体数据库，如“the Cambridge Structural Database （CSD）”，“the Protein Data Bank （PDB）”，“the Nucleic Acids Data Bank （NDB）”及“the Inorganic Crystal Structure Database （ICSD）”等。对于超分子化学研究，CSD数据库可能最重要，它收集了最多的单个分子和配合物的晶体结构。另一个开放数据库“Crystallography Open Database （COD）”也很有用，提供了很多有机、无机及配合物分子的晶体结构。1.9 结合常数的测定 在溶液相中，一般用结合常数K（association constant或binding aconstant）和相应的自由能变化ΔG来表示氢键的稳定性。在分子识别研究中，一般需要定量研究的氢键都是多氢键体系，可以人为地用主体H和客体G表示形成氢键的两个组分。对于结合计量比为1:1的体系，可以用方程式（1-2）表示结合过程，其K和ΔG用方程式（1-3）和a式（1-4）表达。 （1-2） （1-3） ○ΔG=-RTln（K） （1-4）a［33，34］ 一些文献详细介绍了结合常数的测定方法。早期发展的一些线性回归方法都是基于一定的假设或近似。如Benesi-Hildebrand方程假设，加入的过量的客体（变量）的浓度等于没有配［35］合的游离的客体的浓度。由于计算机程序的普及，现在已经没［34］有必要再使用这些过时的方法，尽管这些近似方法仍然在文献中经常被应用。目前广泛应用的是非线性回归方法。这些方法适用于所有通过非共价键作用力驱动形成的超分子体系，前提是结合在动力学上是快速的，能够很快的达到热力学平衡。因此，这些方法也适用于氢键驱动的结合过程。以下总结利用不同实验技术测定结合常数的公式。1.9.1 异体1:1配合物 对于由两个不同组分形成的配合物，等温滴定实验是应用最广泛的测定结合常数的方法。这种方法固定一个组分H（设为主体）的浓度，在保持温度和体积恒定的条件下，滴加另一个组分G（设为客体），测定选定的一个探针Y随客体浓度增加的变化。对于核磁、obs吸收光谱（增强或减弱）、荧光（增强或猝灭）和圆二色谱滴定等，探针ΔY对应于相应的化学位移变化（Δδ）、吸光度变化（ΔA）、obs荧光变化（ΔF）和圆二色谱信号强度变化（ΔA），该值无论增加或减小，皆取变化绝对值。把所取得的数据组代入到方程式（1-5），通过非线性回归，即可获得结合常数K和饱和配合物（主体全部转化a为配合物）的探针最大变化ΔY。在方程式（1-5）中，［H］为主max体组分的固定浓度，［G］为客体（变量）的已知浓度。 （1-5） 等温滴定量热法（Isotherm titration calorimetry，ITC）提供了另一个高度灵敏和准确的方法，测定溶液相结合的热力学参数。不同于上述波谱、光谱技术，一个系列的自动化的ITC实验可以同时给出K、aΔG、ΔH和ΔS四个参数。在一个典型的滴定中，一定量的客体G的溶液加入到固定量的主体H的溶液中，释放的热通过温度变化而测定，随着客体的不断加入，热量释放越来越少，最后趋于0而达到结合饱和。释放的热量总和对应于ΔH，而放热曲线形状作为主/客体比例的函数可以提供K，从而进一步导出ΔG和ΔS。由于量热检测的灵敏性，aITC能够更直接更准确地获取热力学数据，特别是ΔH，并且避免了使用范特霍夫方程（van't Hoff's plot）带来的ΔH随温度变化引起的误差等。方程式（1-6）是相应的非线性回归方程，其中Q（=［H·G］VΔH）代表释放的总热量，V代表样品池的体积，［H］和［G］代表主体和客体的浓度。随着客体溶液的增加，整个样品体积会有所增加。但现代仪器能产生Q对［H］/［G］的相关图，校正这一体积变化带9来的浓度变化。ITC能够测量的K的范围跨越5L/mol到10L/mol，比a通过核磁共振和吸收光谱方法测定的范围广，但利用ITC测定的前提是结合不能是焓中性的，即要有热量释放。 （1-6） 1.9.2 同体1:1配合物 对于同体配合物，即两个相同分子形成的配合物，可以使用方程式（1-7）求取K。其中ΔY和ΔY的含义同方程式（1-5）。利用aobsmax核磁和荧光实验测定相应氢键同体二聚体的结合常数较为常见。对于前者，ΔY即为Δδ，指某一浓度下的探针化学位移与未形成配合obsobs物的游离单体的探针化学位移之间的差值，大多选择NH信号。确定游离的探针的化学位移是关键，其准确性决定了ΔY的准确性。对obs4于稳定性较低的二聚体（K<10L/mol），不发生二聚的单体浓度相a对较高，测定其探针的化学位移并不困难。但若二聚体的稳定性较高，单体浓度很低时仍有部分形成二聚体，则不能准确测定其位移，从而给K的确定带来偏差。尽管可以使用外推法得到无限稀释时的探针a化学位移，但这一方法并不总是有效的。在这种情况下，可以选择增加溶剂的极性，如在低极性的氘代氯仿中加入一定量的强极性的氘代二甲亚砜，降低二聚体的稳定性。还可以选择其它方法，如荧光稀释，［36］其灵敏度更高，但需要在单体上引入荧光探针。如果在单体上引入探针，通过测定形成的二聚体内两个荧光基团形成的激基缔合物［36］的强度随浓度的变化，求取K值。在此，ΔY为ΔF，即激基aobs缔合物的发射强度。 （1-7） 1.9.3 异体1:2配合物 若设想一个主体H和两个客体G结合，形成1:2的配合物，其形成HG和HG的结合常数K和K由方程（1-8）和方程（1-9）表达。方212程式（1-10）是核磁滴定实验对应的非线性回归方程，其中［H］是常量，滴定中浓度保持不变，Δδ、Δδ和分别是探针化学位obsHG移变化、配合物HG的探针化学位移变化和配合物HG的探针化学位2移变化。Δδ和通过非线性回归求取。理论上存在着这样的1:2HG配合物，通过核磁滴定可以求得K和K。对于这样的三组分配合12物，另一种常用的简化处理方式是求取1:1配合物的表观结合常数。即简单地把主体浓度加倍，因为主体分子中存在两个结合位点。 （1-8）
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