作者：闫惠平 贾继东
出版社：人民卫生出版社
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自身免疫性肝脏疾病试读：
前言
自身免疫性肝脏疾病曾经被认为是西方人常见而中国人少见的疾病。我们从20世纪90年代末开始涉足这一领域，从建立肝病相关自身抗体检测平台开始至今，在临床上诊治的此类病例越来越多。虽然目前国内尚缺乏系统的流行病学数据，但逐渐增多的相关临床报道表明，这类患者在我国并非少见。近20年来，随着对此类疾病相关研究的不断深入、认识水平的不断提高，以及自身抗体检测技术的不断普及，自身免疫性肝病已经成为国内外肝病领域的热门话题。然而，由于自身免疫性肝病的病因和发病机制尚未完全阐明、临床表现多样且缺乏特异性，很多临床医生对此类疾病的概念不够清晰、对诊断和治疗标准不够熟悉，目前临床上此类疾病的漏诊率和误诊率仍较高。因此，编写一本有关自身免疫性肝病的临床专著实属必要。
本书承蒙多位国内自身免疫性肝病基础及临床领域的资深专家及其团队共同撰写，历时3年几次修改完成。作为主编，我们尽力组织专家们将本领域的基本概念、诊疗规范及最新进展，以严谨、负责的态度介绍给读者。全书分为上、下两篇。上篇为基础篇，对自身免疫性肝病的发病机制、动物模型、自身靶抗原以及自身抗体做了详细介绍。下篇为临床篇，分别对自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝病的重叠综合征做了系统介绍。书中也对儿童自身免疫肝胆疾病、自身免疫性肝病有可能合并或并存的其他自身免疫疾病做了介绍。尤其是，针对自身免疫性肝病以外的其他肝病也会出现自身抗体这一现象，本书也有相关章节专门讨论，以期为临床诊断与鉴别诊断提供有价值的参考。
我们真诚地感谢每一位编写人员广泛阅读国内外文献，并结合自己的研究成果及临床经验，认真负责地完成了本书的撰写。我们也真诚地希望，通过大家的共同努力，能够为热心自身免疫性肝病诊治和研究的同行们奉上一份有滋有味的学术大餐。
然而，在这个知识爆炸、信息超载的互联网时代，一本专业书籍的出版之日可能就是需要开始更新之时。而且，由于作者的知识水平及能力所限，本书可能会有不妥甚至不正确之处。因此，我们也恳切希望广大读者能对本书的内容提出宝贵的意见和建议，以便于将来再版时进一步完善和提高。首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京友谊医院2017年2月于北京上篇 基础篇第一章 肝脏的生物化学和免疫功能
肝脏是人体最大的实质性器官，成人肝组织约重1500g，约占体重的2.5%。其独特的形态组织结构和化学组成特点，使得肝脏成为体内联系各种组织、器官最为密切、参与物质代谢最广泛的器官，肝脏不仅是糖、脂、蛋白质、维生素及激素等物质的代谢中心，还具有分泌、排泄和生物转化等功能，是体内“物质代谢的中枢”。第一节 肝脏的生化功能一、肝在物质代谢中的核心作用（一）肝的组织结构和化学组成决定其在代谢中的核心作用
1.肝的组织解剖学结构特点
肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应，为肝进行各种物质代谢奠定了物质基础。肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道，便于肝内的代谢中间物和代谢产物运输到肝外及胆汁的分泌。肝具有丰富的肝血窦，血窦肝细胞接触面积大，血流缓慢，为肝细胞和血液进行充分的物质交换提供了时间保证。
2.肝细胞的亚细胞结构和化学组成上的特点
肝细胞含有丰富的细胞器，以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化物酶体含量最为丰富。肝细胞还含有丰富的酶系，有些甚至是肝细胞所独有的，如合成尿素及合成酮体的酶系几乎仅存在于肝细胞中。（二）肝在糖代谢中的作用
肝在糖代谢中的作用是维持血糖的恒定。正常情况下，血糖浓度保持恒定。血糖的恒定主要靠激素的调节，而肝是这些激素的主要靶器官。肝细胞主要通过调节肝糖原的合成与分解以及糖异生作用来维持血糖恒定，保证大脑和红细胞的能量供应。
1.肝糖原的合成与分解
肝糖原的代谢物中糖类进入血液成为血糖，在己糖激酶的作用下转化为葡萄糖-6-磷酸，己糖激酶K值较低，受其产物反馈抑制。葡m萄糖-6-磷酸是糖原和其他单糖互相转化的中间产物。肝细胞具有特异的葡糖激酶，其K值较高，不被其产物所抑制，在血糖浓度很高m时也可将其转化为葡萄糖-6-磷酸，并进一步将其合成肝糖原储存。此外，葡萄糖-6-磷酸还可在肝内转化为脂肪，并以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式运出体外。空腹状态下，血糖水平下降，肝糖原分解向血中释放葡萄糖，供应脑、心、肾等器官使用。
2.肝的糖异生作用
长期饥饿时，储存的肝糖原耗尽，糖异生成为肝脏供糖的主要途径。甘油、乳酸、丙酮酸、氨基酸等非糖物质转变为葡萄糖或糖原的过程称糖异生。正常成人脑组织不能利用脂肪酸，主要依赖葡萄糖供能，红细胞没有线粒体，完全依赖糖酵解获取能量。饥饿时机体的血糖全部依赖糖异生作用。机体进行糖异生补充血糖的主要器官是肝和肾。饥饿时，脂肪分解加快，甘油生成增加，在糖异生酶的作用下，经糖酵解途径逆过程生成葡萄糖。无氧运动时肌肉以糖酵解为主要供能方式，其产物乳酸在肝内经糖异生途径异生为葡萄糖再释放入血液。某些氨基酸经脱氨基生成α-酮酸，可经糖酵解途径逆过程转变为糖。
3.肝细胞受损对糖代谢的影响
肝功能受损时，肝糖原的合成与分解及糖的异生作用降低，机体维持血糖浓度恒定的能力下降，在饥饿时易发生低血糖。同时，肝功能受到严重损害时，机体代谢产生的乳酸不能及时通过糖的异生作用处理，可造成血中乳酸水平增高。因此，肝功能损害患者，不宜使用大量乳酸类药物。肝脏对血糖浓度的影响受多种激素的调节，调节血糖浓度的激素有两类：一类是降低血糖浓度的激素为胰岛素；另一类是升高血糖浓度的激素，有胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素等。慢性肝病尤其在肝硬化时，常见糖耐量降低或高血糖症，这可能与肝细胞胰岛素受体或受体后途径缺陷，导致胰岛素抵抗有关。（三）肝在蛋白质代谢中的作用
肝内氨基酸代谢的酶类非常丰富，氨基酸转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基等十分活跃，因此，肝脏在蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起着重要作用。肝还可以清除血氨，将其转化为尿素排出体外。
1.肝在蛋白合成中的作用
肝脏除合成自身固有蛋白以外，还合成大部分血浆蛋白质，除了γ-球蛋白以外，几乎所有的血浆蛋白均来自肝，如白蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、α-抗凝血酶、α-巨球蛋白、铜蓝蛋白、凝血因子Ⅰ、12Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ等。血浆脂蛋白所含的载脂蛋白（如apoA、apoB、apoC和apoE）也是肝脏合成的。由于凝血因子大部分由肝脏合成，所以严重肝细胞损伤时可出现凝血时间延长以及出血倾向。白蛋白只在肝脏合成，血浆白蛋白除了作为许多脂溶性物质（如游离脂肪酸、胆红素等）非特异性运输载体外，在维持血浆胶体渗透压方面起重要作用。若血浆白蛋白低于30g/L，多数患者开始出现水肿或腹水。正常人血浆白蛋白和球蛋白的比值为1.5~2.5。肝功能受损时，白蛋白可因合成减少而浓度降低，导致白蛋白和球蛋白的比值下降，甚至倒置。这种变化可作为临床上判断肝细胞受损程度的辅助指标。多种急性时相反应蛋白也由肝脏合成，如C反应蛋白、α-胰蛋白酶、1铜蓝蛋白、结合珠蛋白等，血清中这些蛋白的含量在机体应激反应时增高。此外，胚胎期肝脏可合成甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP），胎儿出生后其合成受到抑制。肝癌时，癌细胞中甲胎蛋白基因失去阻遏表达升高，这对肝癌的诊断有一定价值。
2.肝在蛋白分解中的作用
肝脏是蛋白分解的主要器官。蛋白质在体内首先分解为氨基酸，然后再代谢。肝脏含有与氨基酸代谢有关的酶，如转氨酶、脱氨酶、甲基化酶、脱羧酶等。当肝细胞受损或任何原因引起的肝细胞膜通透性增加时，定位于肝细胞的丙氨酸氨基转移酶（ALT）等逸出细胞进入血浆，血浆中这些酶活性的检测有助于辅助临床上肝病的诊断。
3.血氨的代谢
氨是氨基酸分解代谢的正常代谢产物，肠道产氨是血氨的主要来源。氨具有神经毒性，肝细胞线粒体含有氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶，通过鸟氨酸循环将有毒的氨转化成无毒的尿素，或转化为谷氨酰胺。肝功能严重受损时，肝合成尿素能力下降，可使血氨浓度升高或氨中毒，是引起肝性脑病的原因之一。（四）肝在脂类代谢中占据中心地位
肝脏在脂类的消化、吸收、合成、分解及运输中起着重要的作用，尤其是肝是内源性酯类和酮体合成的场所。
1.脂类的消化吸收
肝细胞可分泌胆汁酸进入肠腔，乳化脂类食物，有利于脂类的消化及吸收。肝损伤时，肝分泌胆汁能力下降，胆管阻塞时，胆汁排出障碍，均可出现脂类的消化吸收不良，出现厌油腻和脂肪泻等临床症状。
2.脂肪酸的代谢
肝能量代谢以氧化脂肪酸为主，肝内脂肪酸主要有两种去路，一是进入线粒体经β-氧化为乙酰辅酶A（CoA）及酮体；二是通过内质网的酯化作用合成甘油三酯及磷脂。饱食及糖供应充足时，糖代谢旺盛，进入肝细胞的脂肪酸主要进行酯化合成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减弱，脂肪动员增加，释放的脂肪酸进入肝内在线粒体进行β-氧化，生成酮体。肝是体内生成酮体的唯一器官，是肝脏向肝外组织输送能源的一种方式，主要供脑和肌肉使用。某些情况下，如饥饿和糖尿病时，酮体生成过多，可造成酮体血症，甚至出现酮体中毒。
3.脂类物质的代谢
肝是内源性甘油三酯合成的主要场所。甘油三酯是体内主要的供能物质，饱食后，外源性甘油三酯进入肝，分解为脂肪酸和乙酰CoA，大部分乙酰CoA被用作生脂作用的原料被合成脂肪酸进一步合成甘油三酯，这是内源性甘油三酯的主要来源，与载脂蛋白、胆固醇等组装成极低密度脂蛋白（VLDL），以VLDL的形式运输到肝外供其他组织利用。如果肝脏功能出现障碍，VLDL合成减少，脂肪在肝细胞内堆积，形成脂肪肝。
肝是低密度脂蛋白（LDL）降解的重要器官，肝细胞膜上有LDL受体，可特异地结合LDL，并将其内吞入肝细胞降解。高密度脂蛋白（HDL）也主要在肝合成，将肝外的胆固醇转移到肝内处理。肝细胞合成的载脂蛋白GⅡ可激活肝外组织毛细血管内皮细胞的脂蛋白脂肪酶，进而水解脂蛋白分子中的甘油三酯。
4.胆固醇的代谢
肝是机体合成胆固醇最活跃的器官，胆固醇有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，合成胆固醇的酶系主要存在于细胞质和滑面内质网中，乙酰CoA是合成胆固醇的唯一碳源，此外，还需要还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和腺苷三磷酸（ATP）的参与。游离胆固醇在肝脏分泌的胆固醇酯酰转移酶的作用下，与酯酰CoA缩合成胆固醇酯。胆固醇是细胞膜的主要成分之一，也是肾上腺皮质激素、睾丸、卵巢激素等合成类固醇激素的原料。胆固醇还可在皮肤氧化光照转变为维生素D。胆固醇在体内不能被降解，在肝内生成胆汁酸是体内胆固醇代谢最重要的途径，肝不断将胆固醇转化为胆汁酸，随胆汁排出，以防止胆固醇在体内堆积。肝损伤时，不仅有胆固醇合成障碍，也影响胆固醇的酯化，所以血浆胆固醇和胆固醇酯含量降低，尤其以胆固醇酯降低的更明显，出现的更早。
5.磷脂的代谢
肝的磷脂合成非常活跃，尤其是卵磷脂的合成。磷脂合成障碍可影响VLDL的合成和分泌，导致脂肪运输障碍而在肝中堆积。食物中可用于卵磷脂合成的胆碱或作为甲基供体的甲硫氨酸可用于预防脂肪肝的发生。（五）肝参与多种维生素和辅酶的代谢
肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。
肝合成和分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素A、D、E和K的吸收。肝是机体含维生素A、K、B、B、B、B、泛酸和叶酸较多的器1212官。肝合成和分泌视黄醇结合蛋白，与肝中维生素A结合在血液中运输。肝几乎不储存维生素D，但具有合成维生素D结合蛋白的能力。维生素D代谢物需要与维生素D结合蛋白结合而运输。严重肝病时，该结合蛋白合成减少，可造成血浆总维生素D代谢物水平降低。
肝还参与多种维生素的转化。肝可将胡萝卜素转化为维生素A，+将维生素PP转变为辅酶Ⅰ（NADT）和辅酶Ⅱ（NADP），将泛酸转变为辅酶A（CoA），将维生素B转变为焦磷酸硫胺素（TPP），将维生素D转化为25-羟维生素D等。维生素K还是肝参与合成凝血因子33Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X不可缺少的物质。（六）肝参与微量元素的代谢
微量元素是指每日需要量在100mg以下的化学元素。主要包括铁、碘、铜、锌、锰、硒等。微量元素是人体中酶、激素、维生素等活性物质的主要组成部分，对于维持人体的正常代谢和健康起着重要作用。肝脏是体内微量元素代谢的重要器官，当肝脏发生病变时必然会影响微量元素的代谢。二、肝脏的生物转化作用
机体对内、外源性非营养物质进行代谢转化，改变其生物活性，增强其水溶性，使其排出体外的过程，即生物转化。肝是生物转化作用的主要器官，肝生物转化包括氧化、还原和水解等第一相反应和第二相结合反应，需多种酶参与。肝生物转化具有连续性、多样性、解毒与致毒双重性的特点。（一）体内的非营养物质
体内进行生物转化的非营养物质按其来源分为内源性和外源性两类。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物（如氨类、胺类、胆红素等）以及发挥生理作用后有待灭活的激素、神经递质等一些对机体具有强烈生物学活性的物质。外源性物质系人体在日常生活和（或）生产过程中不可避免接触的异源物，如药物、毒物、环境化学污染物、食品添加剂等以及肠道细菌作用的产物。这些物质多系脂溶性，具有较强的生物活性，均需经过生物转化作用才能转变成水溶性较强的衍生物，通过肠道或泌尿系统排出体外，以保持内环境的恒定。（二）肝的生物转化反应可分为两相
1.第一相反应包括氧化、还原和水解反应
许多非营养物质通过第一相反应——氧化、还原和水解使分子从非极性/极性弱转变为有极性/极性强，即水溶性增加，或使其分解，改变其理化性质易于排出体外。
氧化反应是生物转化反应中最常见的反应类型。肝细胞含有参与生物转化的各种氧化酶，如加单氧酶系、单胺氧化酶和脱氢酶等。微粒体加单氧酶系（又称羟化酶或混合功能氧化酶）能催化多种脂溶性物质从氧分子中接受一个氧原子生成羟基或环氧化合物，另一氧原子被NADPH还原为水。该酶还参与如维生素D的羟化、胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用等。许多毒物、药物在加单氧酶系的催化下增加水溶性和减低活性，有利于排出。但也有例外，如发霉的谷物、花生等常含有黄曲霉素B，经加单氧酶系的作用生成的黄曲霉素2，3-环氧化物，与DNA分子中鸟嘌呤结合可引起DNA突变。所以，黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子。单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类，催化胺先后氧化为醛、酸，再氧化为CO和HO，随尿排出。许多内22源性胺如组胺、5-羟色胺和酪胺，还有一些外源性胺如抗疟药伯氨喹、致幻药麦斯考林等都经此酶进行生物转化。脱氧酶系将乙醇氧化为乙酸。肝内醇脱氢酶和醛脱氢酶催化乙醇生成相应的醛和酸。大量饮酒伤肝，过量的乙醇在体内可以诱导微粒体乙醇氧化系统，催化乙醇生成乙醛，乙醛可以与蛋白质结合促进脂质过氧化，造成脂肪肝。
还原反应主要包括微粒体硝基还原酶和偶氮还原酶。体内硝基化合物包括杀昆虫剂、食物防腐剂等。偶氮化合物包括食品色素、化妆品、药物等。这些物质有些具有致癌性。但这些化合物可在硝基还原酶和偶氮还原酶的作用下，还原生成相应的胺而失去致癌性。
水解反应主要是存在于肝细胞内质网和胞质中的酰胺酶、酯酶、糖苷酶和环氧化物水解酶，催化酯类、酰胺类、糖苷类化合物及环氧化物的水解，以降低或消除其生物活性。如，抗结核病药物异烟肼经酰胺酶水解生成异烟酸和肼。许多物质经水解后即丧失或减弱其生物活性，通常还要进一步经结合反应才能排出体外。
2.第二相反应是结合反应
多数非营养物质经第一相反应后其水溶性仍不够大，需进行第二相反应，生成极性更强的化合物。第二相反应是结合反应，在肝细胞的微粒体、胞质或线粒体进行，是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等基团的非营养物质（如药物、毒物或激素等），在肝内可与某种极性物质结合，掩盖其功能基团，增加水溶性，使之失去生物学活性（或毒性），并促进其排出。常见的结合物或基团有葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽及氨基酸等，其中以葡糖醛酸结合反应最多见。
葡糖醛酸结合是最重要和普遍的结合反应，尿苷二磷酸葡糖醛酸是葡糖醛酸的供体，在葡糖醛酸基转移酶催化下转移到非营养物质的极性基团上（如—OH、—COOH、—SH或—NH7等），生成3-D-葡糖醛苷。如苯酚、胆红素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床“保肝”治疗时，应用葡糖醛酸类制剂（如葡醛内酯）增强肝的生物转化功能。
硫酸结合也是常见的结合反应，3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸作为活性硫酸供体，在肝内硫酸基转移酶的催化下，将硫酸根转移到类固醇激素、酚或胺类（如甲状腺素、3-羟吲哚、酪胺等）的羟基上，生成硫酸酯。如雌酮在肝内与硫酸结合而失活，严重肝病患者，此种结合作用减弱，导致血中雌酮过多，可使某些局部小动脉扩张出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。
乙酰基化反应是某些含胺异物的重要代谢途径，肝N-乙酰基转移酶催化乙酰CoA的乙酰基转移到芳香族胺类化合物（如苯胺、磺胺、异烟肼等）的氨基上，生成相应的乙酰化衍生物。如大部分磺胺类药物在肝中通过乙酰基的结合反应而丧失抑菌功能。但应指出，磺胺类药物经乙酰化后，其溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺类药物时应服用适量小苏打（碳酸氢钠），提高其溶解度，利于随尿排出。
甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应。甲基转移酶催化S-腺苷蛋氨酸的甲基转到化合物的羟基、硫基或氨基上。如尼克酰胺甲基化生成N-甲基尼克酰胺。大量服用尼克酰胺时，由于消耗甲基，引起胆碱和卵磷脂合成障碍，而成为致脂肪肝因素。
谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应，许多致癌剂、环境污染物、癌症治疗药物以及内源性活性物质含有亲电中心，在谷胱甘肽S-转移酶的催化下，与谷胱甘肽（GSH）的巯基结合，生成谷胱甘肽结合产物，从而阻断这些化合物与DNA、RNA或蛋白质结合。肝细胞膜上有依赖ATP的谷胱甘肽结合产物输出泵，可将各种谷胱甘肽结合产物排出肝细胞，经胆汁排出体外。（三）生物转化反应具有连续性、多样性及双重性的特点
1.生物转化具有连续性
一般先进行第一相反应，再进行第二相结合反应，增加其极性，最终排出体外。如阿司匹林先水解生成水杨酸，然后与葡萄糖醛酸的结合反应。
2.生物转化具有多样性
同一种非营养物质可经过不同的生物转化途径，生成不同的代谢产物。如阿司匹林先水解生成水杨酸，即可与甘氨酸结合生成水杨酰甘氨酸，又可与葡萄糖醛酸结合生成葡萄糖醛酸苷，还可以水解后先氧化成羟基水杨酸，再进行多种结合反应。
3.生物转化反应具有解毒与致毒的双重性
一种物质在体内经过生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）。例如，香烟中含有一种芳香烃苯并芘，本身并无致癌作用，进入人体在肝微粒体环氧化物和加单氧酶系作用生成的苯并芘二醇环氧化合物具有致癌作用，能与蛋白质和核酸结合，引起细胞坏死或致癌作用。三、胆汁酸代谢（一）胆汁的生成
胆汁由肝细胞分泌，通过胆管系统进入十二指肠。肝胆汁澄清透明，金黄色，固体成分含量较少。肝胆汁通过肝内胆道系统进入胆囊后，胆囊壁上皮细胞吸收其中的水分和无机盐等，并分泌黏液，使肝胆汁浓缩成为胆囊胆汁。胆囊胆汁呈暗褐色或棕绿色。胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐，其次是无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素，胆固醇等。胆汁中还含有脂肪酶、磷脂酶等多种酶类。胆盐和某些酶与脂类的消化、吸收有关，磷脂与胆固醇的溶解有关，其他成分多属排泄物。进入体内的重金属盐和药物、毒物等异源物，经肝生物转化后也可随胆汁排出体外。（二）胆汁酸的肠肝循环
1.初级胆汁酸和次级胆汁酸
初级胆汁酸在肝内生成，原料是胆固醇，经过胆固醇核的7a-羟化、侧链的缩短合成胆酸和鹅脱氧胆酸，称为游离型初级胆汁酸。初级胆汁酸经结合反应与甘氨酸或牛磺酸结合，生成相应的结合型胆汁酸。甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸是结合型初级胆汁酸。肝分泌的胆汁酸主要是结合性胆汁酸。
次级胆汁酸是肠道细菌作用的产物。肠道细菌酶催化胆汁酸的去结合反应和脱7a-羟基作用。胆酸和鹅脱氧胆酸脱去7a-羟基分别生成脱氧胆酸和石胆酸，称为游离型次级胆汁酸。游离型次级胆汁酸经肠肝循环进入肝后，与甘氨酸和牛磺酸结合生成结合型次级胆汁酸。鹅脱氧胆酸还可在肠道细菌的作用下，7a-羟基转变为7p-羟基，生成极少量熊脱氧胆酸，对代谢没有重要意义。但是，熊脱氧胆酸具有抗氧化作用，对胆汁酸潴留引起的肝损伤有一定的保护作用，故可用于胆汁淤积性肝病的治疗。
2.胆汁酸的肠肝循环
胆汁酸随胆汁经胆总管进入小肠，促进脂类的消化吸收。在肠道，小肠黏膜上皮细胞将其再吸收入血，经门静脉返回肝，肝细胞内游离型胆汁酸可以重新合成结合型胆汁酸，并同肝新合成的初级结合型胆汁酸一起再随胆汁排入肠道，这种不断循环过程称为胆汁酸的肠肝循环。人体每日可合成胆汁酸0.5g，肝胆内胆汁酸池约3~5g，远不能满足小肠每日对脂类物质消化吸收的需要。胆汁酸的肠肝循环可弥补机体胆汁酸合成的不足，使有限的胆汁酸发挥最大的作用。
胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收。胆汁酸分子中的两个环上的所有羟基均位于环的同一侧，形成亲水面，分子的另一侧为疏水面。此结构特点使胆汁酸成为界面物质。胆汁酸盐可将脂类物质分散成脂肪微滴，有利于脂酶的消化作用。脂类的消化产物又与胆汁酸盐结合形成混合微团，有利于小肠黏膜上皮细胞的吸收。胆汁酸的另一个功能是排泄胆固醇。机体大部分胆固醇随胆汁从肠道排出体外，其中三分之二以原型、三分之一以胆汁酸形式排出体外。如腹泻或小肠切除可破坏胆汁酸的肠肝循环，胆汁酸不能被重复利用，胆汁中胆汁酸含量减少，可导致胆固醇的溶解度降低，极易形成胆固醇结石。四、胆色素代谢与黄疸（一）胆红素的生成
胆色素是体内含铁卟啉化合物如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶在体内分解代谢的产物。胆色素包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等化合物，以胆红素为主。80%的胆红素来自于衰老的红细胞，其余20%来自于含血红素的酶。衰老的红细胞被肝、脾、骨髓等单核吞噬系统细胞吞噬，释放出血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。血红素经微粒体血红素加氧酶氧化生成胆绿素，再经细胞质中胆绿素还原酶还原为胆红素。胆红素分子中极性基团包埋于分子内部，而疏水基团暴露于分子表面，因此，胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过细胞膜。游离胆红素的极性基团埋在分子内部，不能直接与重氮试剂反应，只有加入乙醇或尿素等破坏氢键后才能与重氮试剂反应，生成偶氮化合物。所以，此胆红素又称为间接（反应）胆红素。胆红素过量对人体有害，但是适量的胆红素是体内强有力的内源性抗氧化剂，可有效清除超氧化物和过氧化自由基。（二）胆红素的运输
胆红素在肝、脾、骨髓等单核吞噬系统的细胞生成后，释放入血，与血中的白蛋白相结合。胆红素与白蛋白的结合是非共价可逆性的，这种胆红素仍称为未结合胆红素。白蛋白与胆红素结合不但克服了胆红素的疏水性，有利于运输，而且还可防止胆红素的沉积和进入组织细胞，尤其是脑组织，产生毒性作用。一些化合物如磺胺类药物、抗炎药和胆管造影剂可以竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，使血浆游离胆红素水平增加，可能增加胆红素脑病的危险性。（三）胆红素在肝中的转化
胆红素经血运输到肝，在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。胆红素在肝细胞质中主要与胞质Y蛋白和Z蛋白相结合。其中以Y蛋白为主。Y蛋白又称配体蛋白，是谷胱甘肽s-转移酶（GST）家族成员，对胆红素有高亲和力。配体蛋白将胆红素携带到肝内质网，在内质网尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶的作用下，与葡糖醛酸结合生成葡糖醛酸胆红素糖醛，称为结合胆红素。葡糖醛酸胆红素极性基团不再深埋于分子内部，可以直接与重氮试剂发生偶氮反应。所以，结合胆红素又称直接（反应）胆红素。肝细胞尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶缺乏可造成血中未结合胆红素升高，导致黄疸。克里格勒-纳贾尔（Crigler-Najjar）综合征（又称先天性高胆红素血症）患者可因肝细胞尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶活性的严重缺失，出现严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量可高达340μmol/L。吉尔伯特（Gilbert）综合征（又称家族性非溶血性黄疸）患者尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）的活性是正常人的30%，其血清未结合胆红素浓度约为84μmol/L。
结合胆红素由肝细胞分泌进入胆管排泄。肝细胞分泌结合胆红素是一个主动转运的过程，载体蛋白是肝细胞膜上的多耐药相关蛋白2（MRP2）。胆小管内胆红素浓度远大于肝细胞内，故该过程是一个逆浓度梯度的耗能过程，容易受缺氧、感染等因素的影响。肝内外胆管阻塞、肝炎、感染等均可导致排泄障碍，结合胆红素反流入血，使血中结合胆红素水平增加，尿中出现胆红素。（四）胆红素的肠肝循环
结合胆红素随胆汁排入肠腔后，在回肠下段或结肠的肠道细菌的作用下，脱去葡糖醛酸，再还原生成无色的胆素原，即中胆素原、粪胆素原和尿胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外，并经空气氧化生成棕黄色粪胆素，成为粪便主要颜色来源。胆道完全梗阻时，胆红素不能排入肠腔，粪便中因无胆素而呈灰白色。小部分胆素原被肠黏膜吸收进入体循环，随尿排出，称为尿胆素原。尿胆素原被空气氧化后生成尿胆素，是尿的主要色素。临床上称尿胆素原、尿胆素和尿胆红素为尿三胆。正常人尿中检测不到胆红素。
肠道中生成的胆素原约有10%~20%被肠黏膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再次随胆汁排入肠腔，形成胆素原的肠肝循环。正常人小肠与大肠肠黏膜上皮细胞没有转运胆红素的载体，不能吸收胆红素。脱去葡糖醛酸的未结合胆红素在肠道中极易形成不溶解的钙盐，不易被肠黏膜上皮细胞所吸收。但在一定的病理条件下，胆红素在肠道中的吸收可能增加。饥饿、胃肠道外营养、小肠梗阻等可因小肠内肠菌对结合胆红素的水解作用时间延长而产生高浓度的未结合胆红素；抗生素的滥用、新生儿黄疸等因肠菌的缺乏，胆红素不能在大肠还原成胆素原；各种原因引起胆汁酸重吸收减少或注入肠道过多，胆汁酸使胆红素在大肠近端呈溶解状态，这些因素均可增加胆红素的被动吸收。胆红素经肝细胞摄取并再次分泌入胆管，形成胆红素的肠肝循环，增加胆囊胆红素结石的危险性。（五）黄疸及相应的实验室检测
正常人血清胆红素含量甚微，约3.4~17μmol/L（0.2~1mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红素不超过总量的4%。未结合胆红素是有毒的脂溶性物质，易穿透细胞膜进入细胞，可造成富含脂类的神经细胞不可逆的损伤，尤其对新生儿更是如此。正常人肝对胆红素有强大的处理能力，不会造成未结合胆红素的堆积。体内胆红素产生过多，或肝摄取、结合、排泄过程发生障碍，均可引起血清胆红素浓度升高，即高胆红素血症。胆红素为金黄色物质，过量的胆红素扩散进入组织，造成组织黄染，称为黄疸。当血清胆红素浓度升高在1~2mg/dl之间时，肉眼看不到巩膜与皮肤黄染，此时称为隐性黄疸。胆红素高于2mg/dl时，肉眼可明显观察到组织黄染，此时称为显性黄疸。
临床上黄疸的原因常是复杂的。根据黄疸发病原因不同将黄疸分为三类：（1）溶血性黄疸：
又称肝前性黄疸。溶血性黄疸属高未结合型胆红素血症，此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在网状内皮系统生成过量的胆红素，超出了肝摄取、结合和排泄的能力，造成血中未结合胆红素浓度显著增高所致。一些药物、恶性疟疾、过敏、镰状细胞贫血等均有可能引起大量红细胞破坏，导致溶血性黄疸。单纯溶血性黄疸患者血液中结合胆红素浓度变化不大，尿中胆红素阴性。由于肝对胆红素的摄取、结合和排泄增多，过多的胆红素进入胆汁，肠肝循环增多，这使得尿中尿胆素原增多。
新生儿出生时血清未结合胆红素水平在17~35μmol/L（1~2mg/dl），出生后3天可上升至80~100μmol/L（5~6mg/dl），一周后逐渐下降至15~20μmol/L（1mg/dl）。高未结合胆红素血症可严重损害新生儿的大脑，产生核黄疸，或称胆红素脑病。新生儿黄疸属肝前性黄疸，其主要原因是肝细胞合成UGT的能力低下，胆红素不能在肝内有效地转变成结合胆红素。新生儿出生后4周其肝细胞内UGT的活性才能达到成人水平。由于新生儿肠道内缺乏细菌，未结合胆红素不能全部转化为胆素原，部分被肠道吸收进入体循环，加重新生儿的高胆红素血症。（2）阻塞性黄疸：
又称肝后性黄疸。此类黄疸是由于胆管系统堵塞，胆汁排泄障碍所致。先天性胆道闭锁、胆管炎、肝肿瘤、胆结石等可能引起阻塞性黄疸。完全阻塞性黄疸患者粪便因无胆色素而变成灰白色。胆汁排泄障碍可使胆小管和毛细胆管内压力增高而破裂，导致结合胆红素回流入血。这使血清中结合胆红素明显升高，而血清未结合胆红素可无明显变化。结合胆红素被肾小球滤出，尿胆红素呈阳性反应。（3）肝细胞性黄疸：
又称肝原性黄疸。肝硬化、肝炎、肝肿瘤等可以损坏肝细胞，造成肝对胆红素的摄取、结合和排泄能力降低。其结果是使血中未结合胆红素浓度上升，临床检验结果与肝前性黄疸的临床检验结果相似。肝分泌胆红素入胆汁的能力下降和肝细胞的损伤又可使在肝细胞内生成的结合胆红素倒流入血，血液中结合胆红素增多，临床检验又出现与肝后性黄疸相似的结果。肝细胞性黄疸患者尿胆红素阳性。（冯 霞）第二节 肝脏的免疫功能
肝脏免疫学是由Gershwin等在2001年提出淋巴样肝脏（lymphoid liver）作为机体免疫系统重要组成部分之后而逐步演变而来，并且发现肝脏免疫功能失调会导致免疫相关疾病。
实验证实肝胆管相关疾病的发病机制都与天然免疫/获得性免疫反应参与的炎症反应有关。来自血液循环的毒素、抗原抗体复合物以及其他有害物质，大部分都会被肝脏中的库普弗细胞吞噬清除，以防止这些有害物质对机体造成损害。同时肝脏作为重要的免疫介质合成和发挥作用的部位，对调节全身炎症和局部肝脏免疫反应起重要作用。肝脏也在全身天然免疫中起重要作用。病原体、组织损伤、压力应激和恶性肿瘤能刺激激活肝脏局部吞噬性细胞，产生促炎性细胞因子、急性期蛋白和抗微生物肽，启动天然免疫应答；随后肝细胞/库普弗细胞/肝脏树突状细胞会合成多种细胞因子诱导全身炎症反应；激活的肝细胞/库普弗细胞/肝脏树突状细胞又会上调炎性细胞因子受体，通过自分泌方式放大炎症刺激信号。肝细胞接受促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）刺激会合成大量血浆急性期反应物，如C反应蛋白、淀粉状蛋白、纤维蛋白素原等。肝细胞还能产生甘露糖结合凝集素，通过调理作用清除病原微生物。肝细胞还是补体的主要产生细胞，介导天然免疫应答（图1-1）。图1-1 肝脏中吞噬性细胞启动的天然免疫应答
临床研究发现，在同种异体肝脏移植过程中，即使不用免疫抑制药物，供体肝脏也能在MHC不匹配的情况下被受体接受；并且肝脏移植后的患者对其他器官移植的免疫排斥能力降低，证明肝脏是一个免疫器官，并且具有免疫抑制的微环境，能够诱导肝脏免疫耐受。这种免疫抑制微环境的形成与肝脏独特的生理解剖结构、特殊的免疫细胞组成及优势细胞因子分布密不可分。
总之，肝脏不仅具有吸收、代谢的重要功能，还能清除血液中的废物、病原体和发挥免疫调节的功能，肝脏经常需要同时进行免疫反应与免疫耐受。一、肝窦的结构与免疫细胞组成（一）肝窦的结构
肝脏是人体内最大的消化腺。正常未感染的肝脏平均约重891200~1500g，含有10~10个淋巴细胞。肝脏的血流量极为丰富，约占心输出量的1/4，一个正常成年人的肝脏每天要接受超过2000L血液，约1.5L/min，外周血的白细胞平均每天要通过肝脏超过300次。肝脏在血液循环中具有其独特的特点，它接受两套血液供应系统，一套通过门静脉接受来自胃肠道的静脉血；另一套是通过肝动脉接受来自体循环的血液。门静脉和肝动脉血在肝窦汇合进入肝实质组织，通过肝窦状隙网状系统，然后从中央肝静脉离开肝实质组织进入下腔静脉。肝窦内狭窄的内腔、网状结构以及肝窦单层内皮细胞较大的间隙，以及较低的血压使肝脏内血流速度较慢，这有利于外周血淋巴细胞外渗迁移，到达Dissé部位，并能与星形细胞和肝细胞接触（图1-2）。独特的血供系统使肝脏内的免疫细胞，特别是肝脏内的淋巴细胞、肝窦内皮细胞等，持续接受肠道来源的食物性抗原和共生菌产物的刺激，所以肝脏是外来抗原，尤其是通过胃肠道吸收的抗原与外周血中白细胞相遇的器官。在不引起免疫应答的前提下，来自门静脉的营养素会在肝脏内被吸收，进一步在肝细胞内代谢；同时肝脏要清除血液中的毒素、代谢废物等，所以肝脏应该是一个免疫调节器官。图1-2 肝脏中的不同种类免疫细胞组成及循环（二）肝脏的免疫细胞组成
健康肝脏内定居的淋巴细胞组成与外周血淋巴细胞组成显著不同。肝脏局部和循环系统中天然和获得性免疫细胞和免疫分子为肝脏提供了独特的区域免疫特性。确保肝脏免疫系统对病原微生物、转化或转移的肿瘤细胞、毒素等立即启动免疫反应，而同时对无害的自身和外来抗原保持耐受。
肝脏由60%~80%的肝实质细胞和20%~40%的非肝细胞组成。而在非肝细胞中，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）占约50%，库普弗细胞（Kupffer cells）占约20%，淋巴细胞占约25%，胆汁细胞占约5%，星形细胞占约不到1%。而健康肝脏中淋巴细胞组成与外周血淋巴细胞组成显著不同。在外周血中，αβT细胞是最大群体，占大约70%，还包括10%左右的B淋巴细胞、10%~15%的自然杀伤细胞（natural killer cells，NK细胞）和少量其他淋巴细胞，如γδT细胞和自然杀伤T细胞（natural killer T cells，NKT cells）；而在肝脏区域免疫系统中能够介导杀伤作用的天然免疫细胞占主导，包括NK细胞、γδT细胞和NKT细胞等，肝脏中NK细胞的比例较大，大约占肝脏定居淋巴细胞的30%，远大于外周血的10%~15%，并且这个比例在肝脏炎症状态时会进一步增加。γδT细胞和NKT细胞大约各占肝脏淋巴细胞的10%左右。而肝脏αβT细胞仅占肝脏淋巴细胞的37%，B淋巴细胞仅占3%~6%（图1-3）。图1-3 肝脏中不同种类的免疫细胞组成比例
肝脏内的肝细胞、肝窦内皮细胞、NK细胞、DC和库普弗细胞能产生多种抗炎/促炎细胞因子（anti-inflammatory cytokines or proinflammatory cytokines）、补体成分（complement components）、急性期蛋白（acute-phase proteins）和趋化因子（chemokines），它们既能迅速感知并清除外源感染或转化细胞，又能调节肝脏局部免疫微环境。如健康肝脏中DC能诱导产生IL-4和IL-10，而低表达IFN-γ，这有利于维持肝脏免疫耐受的微环境。肝脏髓系细胞（单核细胞，库普弗细胞和DC）能持续产生IL-12，促进NK+细胞、CD8T细胞和NKT细胞成熟。二、天然免疫和获得性免疫应答（一）天然免疫应答
哺乳动物有一套完整的、复杂而精细的免疫防御机制，用以抵御外来病原微生物（如细菌、病毒、真菌、寄生虫和毒素等）和自身细胞突变（如肿瘤）。根据免疫应答的不同特点可分为天然免疫应答和获得性免疫应答。天然免疫在免疫应答的启动阶段起重要作用，为机体提供抗感染的第一道防线，它们能够直接通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），或者通过细胞表面相应的活化性或抑制性受体识别靶细胞表面配体的变化而活化细胞，诱导促炎细胞因子或抗病毒细胞因子表达，启动细胞的杀伤功能（图1-4）。天然免疫主要包括各种免疫细胞和免疫分子，免疫细胞主要有单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞等，免疫分子主要包括各种补体、细胞因子和检测微生物产物或宿主细胞危险信号的细胞膜/细胞内分子。天然免疫细胞的第一种检测系统是利用各种模式识别受体分子能够活化启动激活单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞或树突状细胞，通过吞噬作用和释放细胞毒素靶向破坏杀伤被感染靶细胞；天然免疫的第二种检测系统是NK细胞表面的活化性受体，它们可以识别细胞表面预示“危险”的分子（如感染或肿瘤）。这些受体主要有NKG2D、NKp46、NKp44和NKp30等，NKG2D可以识别宿主细胞感染或肿瘤时表达升高的表面压力诱导分子MICA/B（MHC classⅠ-related chain molecules A and B，MICA/B），NKp46可以识别病毒血凝素。这些受体一旦与配体结合，NK细胞被立即活化并启动杀伤肿瘤细胞或被感染的靶细胞。这些天然免疫细胞一旦活化会立即释放趋化因子和细胞因子，如巨噬细胞炎症蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α）、巨噬细胞炎症蛋白-1β（macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β）、白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）、T细胞表达分泌的调节激活因子（regulated on activation，normal，T-cell expressed and secreted，RANTES）、粒细胞-单核细胞集落刺激因子（granulocyte-monocyte colony-stimulating factor，GM-CSF）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1（interleukins，IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-18（IL-18）和α/β干扰素（interferons，IFN-α和SMA-β）。这些因子会招募更多的炎性细胞（如单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等）进入局部病灶。细胞因子还能激活更多细胞合成和释放包括补体和急性期蛋白在内的抗微生物分子，急性期蛋白和补体能结合并杀伤病原微生物，干扰素能抑制病毒复制；细胞因子还能刺激免疫细胞的增殖、分化和激活。激活的巨噬细胞和中性粒细胞能通过吞噬作用清除细菌，激活的NK细胞能通过诱导凋亡直接杀伤肿瘤或病毒感染靶细胞。除分泌一些正向调节免疫应答的炎性因子外，免疫应答过程中会同时分泌一些负向调节免疫应答的因子，如抗炎细胞因子IL-10和TGF-β能抑制免疫应答。有意思的是，在频繁接触外源抗原的器官中，这些天然免疫细胞的比例会更高，如胃肠道、肝脏、肺脏和子宫等。图1-4 天然免疫细胞的识别受体
1.Toll样受体
Toll样受体作为进化中保守的一组模式识别受体，能够识别多种病原微生物共有的病原体相关分子模式。作为最重要的天然免疫信号传感器，Toll样受体主要表达在树突状细胞、库普弗细胞和一些淋巴细胞的细胞膜。细胞器内膜和细胞质内。Toll样受体一旦与PAMP结合，可以通过其受体相关激酶激活这些细胞的多种转录因子并转录分泌相应促炎细胞因子。如脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）能结合巨噬细胞表面TLR4，通过受体相关激酶激活NF-κ B转录因子，释放TNF-α、IFN-γ和IL-12等促炎细胞因子；上调表达抗微生物分子，如活性氧和活性氮。库普弗细胞作为肝脏定居的独特巨噬细胞，会持续接受来自肠道血液中LPS的刺激，诱导刺激库普弗细胞分泌IL-10，此有助于建立肝脏的抗炎优势状态。同时，肝脏DC表达较低水平的TLR4，也有助于降低肝脏获得性免疫反应，诱导肝脏免疫耐受状态。
2.NOD样受体和RIG样受体
除了TLR外，细胞胞质内还含有两种胞内型PRR，分别为NOD样受体（NOD like receptor，NLR）和RIG样受体（RIG like helicase，RLH）。NLR家族主要包括NALP（NACHT LRR and PYD containing domain）、NOD（nucleotide binding oligomerization domain）等20多个成员。它们能识别结合微生物的PAMP，激活NF-κ B信号通路，诱导炎症因子表达；还可以通过NALP3、ASC和pro-caspase-1形成炎症小体（inflammasome），活化caspase-1，裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，产生有活性的促炎因子IL-1β和IL-18，诱导细胞凋亡。RIG样受体家族包括视黄酸诱导基因Ⅰ（retinoicacid inducible geneⅠ，RIG-Ⅰ）、MDA5（melanoma differentiation associated gene 5）和LGP2。当细胞被病毒感染时，RIG-Ⅰ和MDA5的解旋酶结构域可以识别结合
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