作者：中国临床肿瘤学会指南工作委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2018.V1试读：
前言
基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO）的基本任务之一。近年来，国际指南的制定出现了一个新的趋向，即基于资源可及性的指南，这尤其适合发展中国家和地区差异性显著的国家及地区。中国是一个幅员辽阔但地区经济和学术发展不平衡的发展中国家，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此，CSCO指南形成了这样的特点：每一个临床问题的诊疗指南，以前分为基本策略和可选策略两部分，基本策略属于可及性好的普适性诊疗措施，可选策略多属于在国际或国内已有高级别证据，但可及性差或效价比超出国人承受能力的药物或治疗措施，或临床实用但证据等级不高的措施；2018版更新或新制定的指南，更加重视中国学者的研究成果和CSCO专家意见，修订为不同级别的CSCO专家推荐等级，更便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信，基于证据、兼顾可及性和专家推荐等级的指南，更适合我国目前的临床实际。我们期待大家的反馈并将持续改进，保持CSCO指南的时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会
为保持指南的时效性，CSCO肺癌指南每年更新一次，由于新的证据不断涌现，每年肺癌指南更新的数据收集截止时间为3月31日。CSCO诊疗指南证据类别（2018）CSCO诊疗指南推荐等级（2018）一、概要影像和分期诊断病理学诊断上述证据级别全部为2A类证据分子分型分子分型（续）基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗非小细胞肺癌的治疗ⅠA、ⅠB期原发性非小细胞肺癌的治疗ⅡA、ⅡB期原发性非小细胞肺癌的治疗可手术ⅢA期原发性非小细胞肺癌的治疗可手术ⅢA期原发性非小细胞肺癌的治疗（续）＃ 新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化［13-17］*疗等，最佳模式尚未确定 术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类证据）或加入［23-29］**术后放疗随机分组研究 该组患者的局部区域复发风险较单站N2淋巴结转移［23-29］患者进一步升高，术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类证据）不可手术ⅢA、ⅢB期原发性非小细胞肺癌的治疗不可手术ⅢA、ⅢB期原发性非小细胞肺癌的治疗（续）备注：不可切除ⅢA期、ⅢB期主要指有如下影像或淋巴结病理性证据：1.同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移（ⅢA：T1-3N2或ⅢB：T4N2）。2.对侧肺门、纵隔淋巴结，或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移（ⅢB：T1-4N3）。3.病灶侵犯心脏、主动脉和食管（ⅢB：T4N0-1）。同步放化疗方案：22EP：顺铂 50mg/m，d1，8，29，36；依托泊苷 50mg/m，d1～5，d29～30；2PC：卡铂AUC 2，紫杉醇45～50mg/m，每周；22AP：顺铂75mg/m，d1；培美曲塞500mg/m，d1，每3周重复（非鳞癌）；2AC：卡铂AUC 5，d1；培美曲塞500mg/m，d1，每3周重复（非鳞癌）。放疗方案：60～66Gy/30～33次/6～7周。Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗EGFR突变患者的治疗EGFR突变患者的治疗（续）EGFR突变患者的治疗（续）注：a. 驱动基因阳性的鳞癌参照非鳞癌，本章节主要涉及多发转移患者，单发转移参考本指南其他相应章节；b. 确诊EGFR突变前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊EGFR突变后除推荐参考本指南选择EGFRTKI外，也可在疾病进展或不能耐受当前治疗后参考本指南一线治疗；c. 部分患者确诊晚期NSCLC后因为各种原因未能明确基因类型，一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为EGFR突变，治疗参考本指南一线治疗；d. Ⅲ期临床研究均入组为PS≤2，EGFR-TKI在一线EGFR突变且PS=3分患者仅有Ⅱ期临床研究数据，具体请参考下述讨论部分；e. 基于经济原因或患者个人意愿，可参考本指南无驱动基因、Ⅳ期NSCLC治疗部分；f. 临床进展模式评估标准参考具体如下：局部进展型：疾病控制≥3个月、颅外孤立进展或颅内进展、症状评分≤1；缓慢进展型：疾病控制≥6个月、与以前相比，肿瘤负荷轻微增加、症状评分≤1；快速进展型：疾病控制≥3个月、与以前相比，肿瘤负荷快速增加、症状评分2；临床症状评分基于：5项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）；1项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛）组成；无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌的治疗ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌的治疗（续）注：a.仅为基础或临床研究参考；b.基于经济原因或患者个人意愿，非鳞癌推荐培美曲塞/铂类化疗方案Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的治疗Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的治疗（续）无驱动基因、Ⅳ期鳞癌的治疗无驱动基因、Ⅳ期鳞癌的治疗（续）注：a.抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗；b.如果疾病得到控制且毒性可耐受，可适当延长化疗周期数Ⅳ期孤立性转移非小细胞肺癌的治疗孤立脑或肾上腺转移NSCLC的治疗注：TNM分期参照UICC第7版；SRS（stereotactic radiosurgery）：立体定向放射外科；WBRT（whole brain radiotherapy）：全脑放射治疗；SRT（stereotactic radiation therapy）：立体定向放疗；SBRT（stereotactic body radiation therapy）：体部立体定向放疗孤立性骨转移的处理小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌的治疗（续）小细胞肺癌的治疗（续）小细胞肺癌的治疗（续）随访随访（续）随访（续）注：I～ⅢA期 NSCLC 局部治疗后随访，常规不进行头颅CT或MRI、骨扫描或全身PET/CT检查，仅当患者出现相应部位症状时才进行；ⅢB～Ⅳ期 NSCLC不建议患者采用PET/CT检查作为常规复查手段二、影像和分期诊断影像和分期诊断【注释】
肺癌是中国和世界范围内发病率和病死率最高的肿瘤，确诊时多［6，7］数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因，而早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后，甚至达到治愈的目的。因此，对高危人群进行肺癌筛查的研究一直在进行中。美国国家肺筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）纳入53454名重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用胸部低剂量螺旋CT筛查肺癌的获益和［1］风险，结果显示，与胸片相比，经低剂量螺旋CT筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关病死率降低了20%（95%CI6.8～26.7；［2］P=0.004）。此处高危人群指的是年龄在55～74岁，吸烟≥30包/年，仍在吸烟或者戒烟<15年（1类证据）；年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，另需附加一项危险因素（ⅡA类证据），危险因素包括：氡气暴露史，职业暴露史，恶性肿瘤病史，一级亲属肺癌家族史，慢性阻塞［4］性肺气肿或肺纤维化病史。推荐对高危人群进行低剂量螺旋CT筛查。
胸部增强CT、上腹部增强CT（或B超）、头部增强MR（或增强CT）以及全身骨扫描是肺癌诊断和分期的主要方法。一项Meta分析［6］18汇集了56个临床研究共8699例患者，结果提示，F-FDG PET/CT对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能。由于PET/CT价格昂贵，故本指南将PET/CT作为诊断和分期的可选策略。当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策，而其他分期手段难以确定时，推荐采用纵隔镜或超声支气管镜检查（EBUS）等有创分期手段明确纵隔淋巴结状态。参考文献
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细胞学标本诊断原则
1.对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的FFPE细胞学蜡块。
2.根据细胞学标本形态特点及IHC染色结果可以对细胞学标本进［5-7］行准确诊断、分型及细胞来源判断，与组织标本诊断原则类似，此类标本应尽量减少使用NSCLC-NOS（not otherwise specified）的诊断。细胞学标本分型及来源判断所采用的IHC染色指标及结果判读同组织学标本。
3.细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议非小细胞肺癌细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC- NOS等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行［1］分化判断。在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。
4.细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但应尽量减少此类诊断。
5.各种细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后，均可［8，9］进行相关驱动基因改变检测。
组织标本诊断原则
1.手术标本及活检小标本诊断术语依据2015版WHO肺癌分类标准，见附录（病理诊断）；手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。
2.临床医生应用“非鳞癌”界定数种组织学类型及治疗相似的一组患者，在病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS及其他类型，不能应用“非鳞癌”这一术语。
3.如果同时有细胞学标本及活检标本时，应结合两者观察，综合做出更恰当诊断。
4.原位腺癌（AIS）及微小浸润癌（MIA）的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润，应归为肿瘤的贴壁生长方式，可诊断为腺癌，并备注不［1］除外AIS、MIA或贴壁生长方式的浸润性腺癌。<3cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断AIS或MIA。
5.手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例（以5%含量递增比例）。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。
6.腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少占10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。
7.神经内分泌免疫组化检测只应用于肿瘤细胞形态学表现出神经内分泌特点的病例。
8.同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组［10］织类型之间转化的诊断，如小细胞癌，治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合性小细胞癌，化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。
9.神经内分泌肿瘤标记物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。在少量SCLC中可以不表达神经内分泌标记物，结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断［10］。［11，
10.怀疑累及肺膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助判断12］；特染AB/PAS染色、黏液卡红染色用于判断黏液分泌；腺癌鉴别指标：TTF-1，Napsin-A；鳞癌：P40，P63，CK5/6，注意P63也可表达于部分肺腺癌中，相对来讲，P40、CK5/6对鳞状细胞癌更特［1-4］异。
11.对于晚期NSCLC患者小标本，尽可能少地使用免疫组化指标［1，4，13］（TTF-1，P40）以节省标本用于后续分子检测。参考文献
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随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，我国及国际上多项研究表明靶向治疗药物大大改善和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌［3-7］（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的预后和生存。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基［10-12］因的分子亚型。晚期表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）阳性NSCLC精准靶向治疗的疗［3-9］效与分子分型关系已经在临床实践中得到充分证实。今年Lancet Oncology发表的重要研究CTONG1104以及世界肺癌大会（WCLC）报道的EVAN研究结果支持早期术后具有N1N2的非鳞NSCLC患者进行EGFR突变检测，因术后辅助EGFR酪氨酸激酶抑制［1-2］剂（EGFR-TKIs）治疗为这部分患者带来了获益。
所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史，性别，种族，或其他等），应常规进行EGFR突变/ ALK融合基因检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR 18、19、20、21外显子，ALK和ROS1［11］的检测应与EGFR突变检测平行进行。尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术（next generation sequencing，NGS）等。
EGFR突变/ ALK融合/ROS1融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行，早期肺癌患者演变为Ⅳ期时也应进行EGFR突［13］变/ ALK融合/ROS1融合的检测。
原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ ALK融合/ROS1融合分［13］子检测。
为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变/ ALK融合/ROS1融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本。
难以获取肿瘤组织样本时，多项回顾性大样本研究显示外周血游离肿瘤DNA（cell-free tumor DNA，ctDNA）EGFR基因突变检测相较肿瘤组织检测，具有高度特异性（97.2%～100%）及对EGFR-TKIs疗［18-21］效预测的准确性，但敏感度各家报道不一（50.0%～81.8%）。欧洲药品管理局2014年9月已批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。CFDA在2015年2月亦已批准对吉非替尼说明书进行更新，补充了如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行检测，但特别强调ctDNA EGFR突变的检测方法必须是已经论证的稳定、可靠且灵敏的方法，以避免出现假阴性和假阳性的结果。2018年初厦门艾德的Super-ARMS试剂盒已经获得中国食品药品管理局（CFDA）的批准，可用于ctDNA的基因检测；其他ctDNA的基因检测方法还包括cobas、微滴式数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）和NGS。因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。T790M突变是一代EGFR-TKI主要耐药机制之一，占比超过50%，三代EGFR-TKI奥希替［23］尼作用于该靶点，AURA3已证实可有效治疗一代/二代EGFR-TKI治疗进展伴T790M突变患者，奥希替尼在中国已获CFDA批准用于T790M阳性的一代/二代EGFR-TKI耐药患者。研究报道血浆ctDNA可［24］用来检测T790M突变，可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本，同时也是对可以组织检测结果的补充。2017年在WCLC会议上报道的前瞻性BENEFIT研究，AURA3研究以及FLAURA研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上EGFR敏感突变和T790M耐［23，25，-26］药突变检测的可行性。采用脑脊液、胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。
目前对于ALK/ROS1融合基因的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK/ROS1融合基因检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。
亚裔人群和我国的肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率为［14-16］40%～50%。EGFR 突变主要包括4种类型：外显子19缺失突［17］变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的EGFR突变为外显子19缺失突变（19DEL）和外显子21点突变（21L858R），均为EGFRTKI的敏感性突变，18外显子G719X、20外显子S768I和21外显子L861Q突变亦均为敏感性突变，20外显子的T790M突变与第一、二代EGFR-TKI获得性耐药有关，还有许多类型［22］的突变临床意义尚不明确。
ALK阳性NSCLC的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显［27，28］［28］著差异。中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达［27，28］30%～42%。有研究表明，年龄是ALK阳性NSCLC一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK重排的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小［27，28］于40岁的年轻患者中，ALK重排的发生率近20% 。
从检测方法学角度考虑，ALK阳性NSCLC不仅是基因序列层面的改变即序列重排，ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异。检测技术包括ALK基因FISH检测、或ALK融合变异RT-PCR检测、或ALK融合蛋白IHC检测，该类阳性的肺癌患者通常可从ALK抑制剂治疗中获［7，27-28］益。
适合ALK检测的肿瘤样本，包括肿瘤组织标本和细胞学标本。肿瘤标本获取手段包括手术切除、支气管镜检、经皮肺穿刺、淋巴结活检、手术活检等；对于恶性胸腔积液、心包积液、痰液或支气管灌洗液和细胞学穿刺等样本，恶性胸腔积液等细胞学样本在细胞数量充足条件下可制备细胞学样本蜡块，检测方法可采用IHC或RT-PCR或FISH；如果是新鲜细胞标本可考虑采用RT-PCR方法。考虑到细胞学样本的细胞数量少等特点，细胞学标本的检测结果解释需格外谨慎。检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时（如FISH的肿瘤细胞融合率接近15%时），可以考虑采用另一种技术加以验证。
目前，CFDA批准的ALK阳性NSCLC的诊断试剂盒有雅培贸易（上海）有限公司的ALK基因重组检测试剂盒（荧光原位杂交法）、罗氏诊断产品（上海）有限公司的Ventana anti-ALK抗体诊断试剂盒（免疫组织化学法）和厦门艾德生物医药科技有限公司的EML4-ALK融合基因检测试剂盒（荧光PCR法）。
ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样，是［31-32］NSCLC的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期［33-35］ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效。CFDA批准的ROS1阳性NSCLC的诊断试剂盒为厦门艾德生物医药科技有限公司的ROS1融合基因检测试剂盒（荧光PCR法）等。
近年，多项研究采用NGS针对晚期NSCLC进行多基因检测，如目前可作为治疗靶点的基因变异：EGFR敏感突变，EGFR T790M突变，KRAS突变，HER2突变，ALK融合基因，ROS1融合基因，BRAF V600E突变，RET融合基因，MET融合基因，MET-14外显子跳跃突变等。NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。NGS的应用提高了临床检测效率，可更加精准的指导NSCLC的治疗。同时，NGS亦可用于发现未知基因，探索动态疗效检测、判断预后及发现耐药机［36-43］制等 。但目前，由于成本高、检测市场不规范、检测效率和质量不能保证，中国市场仍无足够靶向治疗药物等因素限制了NGS的大规模临床应用。
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