作者：刘继红
出版社：人民卫生出版社
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男性性腺功能减退症试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据
男性性腺功能减退症/刘继红主编.—北京：人民卫生出版社，2016
ISBN 978-7-117-23936-3
Ⅰ.①男… Ⅱ.①刘… Ⅲ.①男性-性腺障碍-诊疗 Ⅳ.①R588
中国版本图书馆CIP数据核字（2017）第008586号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！男性性腺功能减退症
主 编：刘继红
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2019年1月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-23936-3
策划编辑：尚军
责任编辑：尚军打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。
编者名单（按姓氏笔画排序）
王少刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院
王 涛 华中科技大学同济医学院附属同济医院
王 曦 北京协和医院
牛永华 华中科技大学同济医学院附属同济医院
卢灿峰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
邢俊平 西安交通大学医学院第一附属医院
权伟合 华中科技大学同济医学院附属同济医院
伍学焱 北京协和医院
刘继红 华中科技大学同济医学院附属同济医院
刘 卓 华中科技大学同济医学院附属同济医院
刘夏铭 华中科技大学同济医学院附属同济医院
李明超 华中科技大学同济医学院附属同济医院
杨 俊 华中科技大学同济医学院附属同济医院
杨 竣 华中科技大学同济医学院附属同济医院
吴立成 华中科技大学同济医学院附属同济医院
宋 文 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张志成 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张 岩 华中科技大学同济医学院附属同济医院
陈 智 华中科技大学同济医学院附属同济医院
转 黎 华中科技大学同济医学院附属同济医院
孟祥虎 华中科技大学同济医学院附属同济医院
饶 可 华中科技大学同济医学院附属同济医院
栾 阳 华中科技大学同济医学院附属同济医院
袁慧星 华中科技大学同济医学院附属同济医院
贾招辉 华中科技大学同济医学院附属同济医院
徐 浩 华中科技大学同济医学院附属同济医院
凌 青 华中科技大学同济医学院附属同济医院
郭水明 华中科技大学同济医学院附属同济医院
商学军 南京军区南京总医院
蔡 威 华中科技大学同济医学院附属同济医院
臧光辉 华中科技大学同济医学院附属同济医院
主编简介
刘继红 医学博士，教授，主任医师，博士生导师。先后留学日本、德国和美国。现任华中科技大学同济医学院副院长、同济医院副院长、泌尿外科副主任、泌尿外科研究所副所长，湖北省泌尿外科研究所副所长。学术任职：国家自然科学基金、教育部留学回国人员科研启动基金、博士后基金、国家科技进步奖、教育部科技奖、创新人才推进计划、国家食品药品监督管理局药品审评中心等评审专家。卫生部住院医师规范化培训规划教材评审委员会副主任委员。亚太性医学会理事、亚太男性健康与老年学会理事、中华医学会男科学分会副主委、中华医学会泌尿外科分会男科学组副组长、中国医师协会男科医师分会副会长、中国性学会性医学专业委员会副主委、中国中西医结合学会男科专业委员会副主委、中国医促会泌尿生殖医学专业委员会副主委、中国医师协会青春期医学专业委员会第一届青春期医学男科学组副组长；中国学位与研究生教育学会医药科工作委员会委员；中国卫生信息学会电子病历与医院信息化专委会副主委；湖北省中西医结合学会男科专业委员会主任委员、湖北省医师协会常务理事、湖北省医院协会理事。武汉市医学会男科学专业委员会主任委员、武汉医师协会理事、武汉医院协会理事。任《中华男科学杂志》和《现代泌尿生殖肿瘤杂志》副主编、《医药导报》常务编委、《Asia J Androl》、《Austin J Urol》、《ISRN Urology》、《Nature Reviews Urology（中文版）》、《SM J Endocrin & Metab》、《Translational Androl& Urol》、《中华泌尿外科杂志》、《中华实验外科杂志》、《中国男科学杂志》、《中国性科学杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《医学新知杂志》和《药学进展》等编委。《J Urol》、《J Sex Med》、《J Androl》、《World J Urol》、《Andrologia》、《Indian J Pharm》、《Gynecology& Obstetrics》《Case Reports in Urol》、《Medical Journals》、《Medical & Surgical Urology》、《Minerva Urologica e Nefrologica》、《中华医学杂志（中、英文）》、《中华物理与康复医学杂志》、《华中科技大学学报 医学版（中、英文）》、《北京大学学报（医学版）》、《生殖与避孕》和《护理学杂志》等审稿人。《大众医学》杂志专家顾问团顾问。
多年来，主要从事泌尿外科和男科医疗、教学和科研工作，擅长泌尿外科和男科疑难疾病的诊治，能熟练开展复杂的泌尿男科开放和微创手术。尤其能熟练开展勃起功能障碍的三件套假体手术及血管手术、阴茎延长及增粗术、显微输精管吻合术、阴茎硬结症斑块磨削术、前列腺癌根治术和泌尿外科腔镜手术等。主要研究方向为男科学研究和尿石症的病因与防治研究。培养硕士生60余名、博士生40余名。主持国家及省部级课题30余项（其中主持国家自然科学基金课题8项）。发表中文论文350余篇，SCI收录100余篇。近10余年，积极开展孤立性促性腺激素释放激素缺乏症（isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency，IGD）的临床与基础研究，已经建立了大型IGD标本资源库，目前已收集各类IGD患者资料及血样样本300余份，其中包括男性孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（isolated hypogonadotropic hypogonadism，IHH）300余例，IHH家系20余个，成人发病的孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（Adult-onset isolated hypogonadotrophic hypogonadism，AHH）5例。尤其重视对IGD的诊治与研究工作，在广大患者中具有极佳的声誉，并对患者进行了长期随访，部分IGD患者接受恰当的治疗后已获得自然生育。有关IGD的研究成果已发表在《Fertil Steril》（2011，2013）、《Asian J Androl》（2011）和《Andrologia》（2015）。“尿石成因研究”获湖北省卫生厅医药卫生科技成果一等奖。“抗精子抗体阳性不育患者外周血淋巴细胞亚群测定和精浆免疫抑制活性观察”获湖北省卫生厅医药卫生科技成果二等奖。“腹腔镜在泌尿外科的应用研究”获武汉市政府科技二等奖、湖北省科技进步一等奖、中华医学奖三等奖、教育部二等奖。“勃起功能障碍致病机制研究和人造器官研制应用”获上海市科技进步奖三等奖。获专利2项。荣获武汉市硚口区十大杰出青年、卫生部抗震救灾先进个人和全国医药卫生系统先进个人等称号。
主编学术专著《尿石症》、《男科手术学》、《性功能障碍学》、《生殖疾病学》、《人类精子学》等5部；副主编《泌尿系结石》、《男科诊断学》、《不孕与不育》、《性医学》、《肾脏外科学》和《男科手术技巧与并发症防治》等6部；参编《英汉医学词汇》、《外科学（第8版）》（人卫社5年制教材）、《外科学》（中国医师协会专科医师培训教材）、《临床技能学》（人卫社5年制教材）、《泌尿外科手术学》、《男科学》、《实用男科学》以及《男性性功能减退症诊疗手册》、《男性迟发性性腺功能减退症专家共识》等40余部。并任中华医学会泌尿外科学分会《前列腺炎诊断治疗指南》编委及副主编、中华医学会男科学分会《阴茎硬结症诊断治疗指南》分编主编、卫生部《男性勃起功能障碍诊断治疗和质量控制》编委等。序
男性性腺功能减退症是男科学的重要范畴，与男性健康息息相关，近年来越来越受到重视。目前国际上已有众多文献报道该症的分子机制，而且已经有专门的男性性腺功能减退症诊治指南。而我国目前对该症的研究与诊治多分散于内分泌科与男科等学科的专著中，缺乏一本全面介绍该症、基础与临床并重的学术专著。
从医学发展的历史来看，基础研究与临床诊疗两者相互统一，密不可分。临床上发现的问题，往往能够通过基础研究获得解决的方法，而将其应用到临床后，又可以反过来验证基础研究的结果，两者相得益彰。因此，在整合最新研究成果的基础之上，编写一本基础与临床并重的专著，不但有助于读者更加全面地认识疾病，提高诊疗水平，而且有助于推动对该病的研究，推动学科的建设与发展。
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科刘继红教授主编的《男性性腺功能减退症》首先详细介绍了正常男性内分泌生理的经典理论，继而又全面、重点地介绍了每种疾病从基础到临床的研究状况及诊疗规范。该书内容丰富，密切结合临床，实用性强，不仅介绍了既往研究的成果和经典理论，还介绍了男性性腺功能减退症在基础和临床研究方面的最新进展。此外，该书还对一些罕见疾病的基础与临床诊治进行了较为详细的介绍。
随着我国经济高速发展，生活水平不断提高，加之老龄化社会已经到来，故关注男性性健康显得越来越重要。《男性性腺功能减退症》一书的出版，将填补我国在这一领域的空白。相信必将引起更多的专家学者对男性性腺功能减退症的关注。该书的问世必将造福于广大患者，尤其是众多的中老年患者。
在此，我衷心祝贺《男性性腺功能减退症》一书即将出版。中华医学会泌尿外科学分会前任主任委员湖北省医学会泌尿外科学分会主任委员2015年6月15日前 言
早在两千多年前，祖国医学奠基之作《皇帝内经》中就记载：男子“二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”，“七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极”。这与近现代生理学与医学上男性青春发育及中老年男性易患的所谓“男性更年期”（迟发性性腺功能减退症）等概念相一致。可见古人凭直观经验，已经意识到男性不同时期的生理功能与性腺功能戚戚相关。
随着现代医学的发展，尤其是近几十年来分子生物学、分子遗传学的发展，男性生殖内分泌学、生殖生理学的奥秘得到了基本阐明：如阐明了下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴的功能及其调控机制，阐明了雄激素的作用及其机制，初步阐明了精子发生发育生理学及其分子生物学基因调控机制等。在这个背景下，人们对与雄性激素密切相关的男性性腺功能减退症的认识也获得了极大的提高，对该症的临床诊疗水平也大大提高。21世纪以来，美国临床内分泌学会、欧洲泌尿外科学会相继推出了多个版本的男性性腺功能减退症的诊疗指南。国内于2009年9月出版的《男性性腺功能减退症诊疗手册》是目前国内唯一介绍该症的专著；《男性性腺功能减退症诊疗手册》一书侧重于临床诊疗，目前国内尚缺少一本结合基础与临床全面介绍男性性腺功能减退症的学术专著。因此，我们组织了国内一批知名男科学与生殖内分泌学专家编写了这本《男性性腺功能减退症》。
全书共分为基础和临床两个部分，基础部分主要介绍男性正常性分化、下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴的功能及其调节等基本理论与最新进展；临床篇以欧洲泌尿外科学会的男性性腺功能减退症最新指南为分类标准，全面而详细地介绍了各种性腺功能减退症的病因、发病机制、诊断与治疗等内容。同时附录中还介绍了常用的实验室检查项目及雄激素的应用情况。该书既可以供临床男科医生、内分泌科医生参考，也可为男科学研究人员提供一定的借鉴。
在本书编写过程中，得到了中华医学会男科学分会主任委员姜辉教授及中华医学会泌尿外科分会前任主任委员叶章群教授的大力支持，他们以渊博的学识为本书的编写提供了宝贵意见。另外，人民卫生出版社对本书的出版也给予了大力支持，在此一并表示衷心地感谢。
由于时间仓促，水平有限，书中错漏之处在所难免，恳请广大同道批评指正。2015年6月于武汉基 础 篇第一章 男性生殖系统的胚胎发育与解剖学第一节 睾丸的决定、分化
目前，学者们认为胎儿性别分化经历了三个阶段：首先是在受精时确定性染色体（XY或XX），然后在特定时间、特定基因的调控下性腺分化为睾丸或卵巢，最后在性腺分泌的激素作用下，生殖管道和外生殖器向男性或女性方向分化。在未分化期，人类胚胎具有生殖嵴（即原始性腺，将来发育为睾丸或卵巢）、两套生殖管道（即中肾管和中肾旁管，将来分别发育成男性生殖管道和女性生殖管道）和泄殖腔（进一步形成泌尿生殖窦、泌尿生殖褶、阴唇阴囊褶和生殖结节，将来可发育成男性外生殖器或女性外生殖器）。一、睾丸的决定（一）SRY基因的发现、结构及功能
20世纪前，人们尚无法解释正常性别分化的现象。随着X和Y染色体的发现，1959年学者们发现核型为47，XXY的Klinefelter综合征患者为男性，而核型为45，X的Turner综合征患者为女性，因此推测Y染色体上存在决定性腺向睾丸发育的基因，即睾丸决定因子（testis-determining factor，TDF）。经过随后31年的不断研究，1990年Sinclair等在对46，XX男性性反转的患者研究中，通过探针技术发现了一段具有雄性特异性的序列，被称为Y染色体性别决定区（sex-determining region Y gene，SRY）。1991年，Koopman等将SRY的DNA片段转到核型为XX的小鼠胚胎中，结果引起睾丸的发育，因而证实SRY是睾丸决定因子。
人类SRY基因定位于Yp11.3，无内含子，序列高度保守，转录单位全长1.1kb，编码DNA结合蛋白，即一种转录因子。SRY蛋白在睾丸支持细胞中表达，在细胞质内合成后被转运到细胞核，与DNA结合发挥调控目的基因表达的作用。SRY蛋白分为3个区域，其中部含有一个约80个氨基酸的区域，称为高迁移率组蛋白盒（high-mobility group box，HMG box），为其核心区域。HMG可分为3族：HMG-14/-17族、HMG-1/-2族和HMG-I/-Y族，其中SRY编码的HMG属于HMG-1/-2族，也称为HMG box。HMG-box可通过非极性蛋白侧链嵌入DNA特定区域内α-螺旋的小沟的方式与核心序列AACAAAG特异性结合，使DNA发生弯曲，从而加速蛋白质-蛋白质相互作用，抑制或激活下游基因的表达。当编码HMG box的基因发生突变时，SRY蛋白结合DNA的能力丧失，可导致XY女性性反转。HMG box两端还携带有两个独立的核定位信号区，当该区发生突变时，SRY亦不能发挥作用。此外，当SRY蛋白N端的丝氨酸残基被磷酸化后，其与DNA结合的活性增强。目前，大量的研究证据表明SRY就是TDF，对性腺向睾丸分化起着开关的作用。但是，对与SRY直接作用的基因及具体的调控机制尚不十分清楚。（二）与性别决定相关的其他基因
随着研究的深入，学者们发现除SRY基因外，还存在其他与性别决定相关基因如SOX9（SRY-related HMG box 9）、WT1（Wilm tumor suppressor gene-1）、SF1（steroidogenic factor 1）、DAX1（DSS-AHC critical region on the X chrome gene 1）和WNT4（wingless-type MMTV integration site 4）等。
1.与睾丸决定相关的常染色体基因SOX9基因的结构与SRY基因相似，位于人类染色体17q24～25.1区段内，含两个内含子和一个外显子，编码一个含有509个氨基酸残基的蛋白。SOX9蛋白的HMG-box氨基酸序列与SRY蛋白的同源性达71%，可特异地识别DNA的序列，使DNA发生弯曲，从而调控靶基因的转录。研究表明SOX9蛋白对Ⅱ型胶原和抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）基因具有转录激活作用。动物实验发现SOX9在原始生殖嵴细胞中表达，并随着SRY蛋白的表达，在雄性小鼠生殖嵴中明显升高，而在雌性生殖嵴中明显降低，与性腺向睾丸分化的过程一致。同时，SOX9基因发生突变后，可引起XY女性性反转，表明其可能是SRY调节的下游基因。
WT1基因定位于人类染色体11p13，全长约50kb，包含10个外显子，所编码的蛋白具有4个CH型锌指结构和一个富含脯氨酸/谷氨酸22的区域。该基因与SRY具有协同激活转录的作用，同时可对AMH基因进行转录调节。WT1基因在肾脏和性腺的发育中起重要作用，当其发生突变时，可引起Frasier和Denys-Drash综合征，伴有生殖器官发育异常和XY女性性反转。动物实验表明敲除WT1基因的小鼠除肾上腺和脾脏发育不全外，还会出现性腺缺失，表明其是性腺发育所必需的基因。
SF1基因定位于人类染色体9q34，属于核激素受体家族，参与类固醇的生成，在睾丸、卵巢被膜和肾上腺皮质等组织中表达。研究发现敲除SF1的小鼠，不仅会出现肾上腺和性腺的发育停滞，还会发生XY雌性性反转。此外，SF1蛋白可与AMH基因结合，激活其表达。
2.与卵巢决定相关的基因DAX1基因定位于X染色体短臂DSS（dosage sensitive sex reversal）区，属于激素核受体超家族，具有拮抗SRY基因的作用。当DAX1基因多拷贝时，可抵消SRY基因的作用，引起XY女性性反转，而在正常情况下单倍剂量的该基因不能活化。同样，定位于常染色体的WNT4基因也可以这种剂量敏感的方式对抗性腺向睾丸的分化，引起XY女性性反转。二、睾丸的分化
男性或女性胚胎的原始性腺即生殖嵴，是由中肾管细胞和体腔上皮细胞在中肾内侧增殖形成。在妊娠第5周，原始生殖细胞经过卵黄囊和背侧系膜进入生殖嵴。在妊娠第6周时，生殖嵴内部的间叶组织形成原始性索，分为外层的皮质区和中央的髓质区，包绕生殖细胞。在妊娠的前6周，胚胎的生殖嵴、生殖细胞、生殖管道和外生殖器都具有双向分化的潜能。随后，男性胚胎在SRY基因的调控下，开启相应的基因表达，引导原始性腺向睾丸分化。
当原始性索细胞内表达SRY蛋白时，其髓质区细胞开始分化成为支持细胞（Sertoli细胞），而皮质区细胞退化，形成睾丸索。在妊娠第7～8周，支持细胞开始分泌抗苗勒管激素（AMH，β-转化生长因子家族中的一员），可引起苗勒管在妊娠第8～10周快速退化。
在妊娠第9～10周，睾丸索间的间叶细胞在SRY蛋白的影响下，分化为间质细胞（Leydig细胞）。间质细胞可分泌雄激素（主要为睾酮），对中肾管、尿生殖窦和生殖结节向男性化方向分化起到关键作用。起初，雄激素由间质细胞自主合成，随后依赖于胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）。在妊娠晚期，HCG下降，雄激素的合成依赖于胎儿垂体分泌的黄体生成素（luteinizing hormone，LH）。因此，血清睾酮出现后，其水平先逐渐升高，在妊娠第13周达到峰值，随后逐渐下降。
睾丸索逐渐发育形成生精小管，而远离生精小管的睾丸索也发育成薄壁管道。同时，睾丸索与上皮间的间充质出现一层厚厚的纤维膜，即白膜。白膜在睾丸后缘增厚形成睾丸纵隔，与邻近的薄壁管道一起形成睾丸网。在妊娠第3个月，残留的5～12根中肾小管形成输出小管，与睾丸网相通。
生殖细胞与支持细胞的直接接触，对生殖细胞的发育起到了重要作用。生殖细胞与支持细胞接触后，可分化为精原细胞，经过一系列的有丝分裂后，最终停滞于减数分裂前期。在青春期，精原细胞开始继续减数分裂，逐渐成熟，并成为精子。如果在胚胎期生殖细胞未迁移到生殖嵴，将形成无精原细胞的生精小管。（杨竣 商学军）第二节 生殖管道及外生殖器官的分化
在支持细胞所产生的AMH作用下，苗勒管出现退化，阻止苗勒管向女性生殖管道及外生殖器方向分化。同时，间质细胞产生睾酮，在含有5α-还原酶的组织中（如中肾管、尿生殖窦、生殖结节等）将睾酮转化为双氢睾酮（比睾酮的活性强10倍以上），与细胞内的雄激素受体结合，促使生殖管道及外生殖器向男性方向分化。一、男性生殖管道的分化
妊娠第8～12周，在睾酮的作用下，中肾管后2/3向输精管分化，而中肾管接近睾丸的部位形成附睾管，迂回曲折形成附睾头、体、尾。附睾头端通过输出小管与睾丸相通，尾端与输精管相延续。中肾小管的头端和尾端退化分别形成附睾附件和睾丸附件。中肾管尾端近尿生殖窦处形成向外膨出的盲管，即精囊芽，最终分化形成精囊。精囊与尿道间的中肾管则分化为射精管。
前列腺和尿道球腺由泌尿生殖窦的中部分化形成。妊娠第10～12周，在睾酮和双氢睾酮的刺激下，泌尿生殖窦上皮细胞生成实性上皮索，进入外周的间叶组织，形成前列腺芽。除了雄激素的调节外，同时在泌尿生殖窦上皮组织和间叶组织的相互作用下，上皮组织分化为前列腺导管，间叶组织分化为平滑肌，最终形成成熟前列腺样的分叶结构。二、男性外生殖器的分化
在未分化期，男女外生殖器的发育基本一致。在妊娠第5周，泄殖腔两边边缘突起，形成泄殖腔褶，两侧泄殖腔褶在前方会合形成生殖结节。当泄殖腔诱导分化为腹侧的泌尿生殖窦和背侧的肛门直肠管后，泄殖腔褶分别发育形成泌尿生殖褶和肛褶。
妊娠第10周开始，在睾酮和双氢睾酮的作用下，生殖结节延长，泌尿生殖褶间形成尿道沟，同时在其两侧形成新的突起，即阴唇阴囊褶。生殖结节继续延长，逐渐形成阴茎体和阴茎头。其中，间质组织分化形成阴茎海绵体、结缔组织和真皮等，外胚层形成皮肤覆盖阴茎，并在阴茎头处形成皮肤返折，即包皮，覆盖阴茎头。同时，尿道沟和泌尿生殖褶被拉长，在尿道沟深面形成实性上皮细胞板，即尿道板。随着尿道沟逐渐变深，尿道板形成管腔，而泌尿生殖褶出现融合，最终形成阴茎部尿道，其表面遗留下来的合并线成为阴茎缝。在妊娠第3个月，阴茎头上的上皮索状物形成，向内凹陷，突入阴茎头，逐步形成管状，并与阴茎部尿道相连，成为阴茎头部尿道。阴唇阴囊褶逐渐向中线融合形成阴囊，中线处遗留的融合痕迹为阴囊缝。三、女性生殖管道及外生殖器官的分化
在女性胚胎，由于缺乏抗苗勒管激素、睾酮和双氢睾酮的刺激，中肾管退化，苗勒管形成输卵管、子宫和阴道上2/3。泌尿生殖窦后面的窦结节增厚形成窦阴道球，与苗勒管在末端融合形成的管道接触，最终形成阴道的下部。同时，生殖结节向下弯曲形成阴蒂，泌尿生殖褶形成小阴唇，阴唇阴囊褶形成大阴唇，部分泌尿生殖窦形成尿道。（杨竣 商学军）第三节 影响生殖系统胚胎发育的因素一、性腺分化异常（一）染色体核型异常
典型Klinefelter综合征患者的核型为47，XXY，是由于配子在减数分裂时染色体不分离所致，导致睾丸小而硬，生精小管呈玻璃样变，Leydig细胞绝对数减少，导致血清睾酮水平低于正常。大多数混合型性腺发育不全的核型为45，X/46，XY，常常是由有丝分裂后期滞后造成。患者表现为一侧睾丸，另一侧为条纹性腺，其中睾丸下降不全，通常在腹腔，胎儿生殖器的表现型不明确。XYY综合征患者的核型为47，XYY，是由精子发生过程中第二次减数分裂时Y染色体不分离造成，部分患者睾丸功能轻度障碍，睾丸下降不全。（二）染色体核型正常，但基因异常
大部分46，XX男性性反转患者是因Y染色体上的SRY基因易位到X染色体造成，睾丸发育情况与Klinefelter综合征患者相似。46，XY完全型性腺发育不全患者通常与SRY基因异常，或SRY下游基因异常有关，两侧性腺分化为条纹性腺，表现为女性外生殖器。真两性畸形患者的核型大多数为46，XX，其SRY基因多为阴性，可能与性决定基因突变有关，其次为46，XX/46，XY，通常由双重受精或两个受精卵融合所致。这类患者性腺发育最常见的类型为一侧卵睾（同时存在卵巢和睾丸组织），另一侧为卵巢或睾丸，且卵睾或睾丸下降不全，胎儿外生殖器表现不明确。Noonan综合征的男性患者核型为46，XY，发病与12号染色体的DS8和DS66之间的相关基因异常有关，睾124123丸体积较小，下降不全，并伴有其他系统畸形。先天性无睾症患者的核型为46，XY，其中部分患者与某一个或某一组基因发生突变有关，导致性腺分化为睾丸后，又在胚胎的某个时期发生退化，根据退化的时间不同，生殖管道和外生殖器的分化程度亦不同。睾丸间质细胞发育不良和不发育患者的核型为46，XY，通过常染色体隐性遗传方式发病，与相关基因突变有关，导致Leydig细胞缺乏或其LH受体异常，睾酮水平明显偏低。二、性腺分化正常，但生殖管道和外生殖器分化异常（一）睾酮生物合成障碍
雄激素是由胆固醇经一系列酶的催化作用转化而来，其中有5个重要的酶，包括胆固醇侧链裂解酶、3β-羟基类固醇脱氢酶、17α-羟化酶、17，20-裂解酶和17β-羟基类固醇氧化还原酶。当编码酶的基因发生突变，引起其中任何一种酶的缺乏，导致睾酮水平低下，男性胎儿男性化不全或缺失。（二）雄激素受体异常
雄激素受体的编码基因位于X染色体的长臂上，包含8个外显子。当该基因发生部分缺失、点突变或是mRNA转录过程受损时，引起雄激素受体功能不同程度的损害，导致完全性雄激素不敏感综合征和部分雄激素抵抗综合征，进而出现男性生殖器女性化或外生殖器模糊。（三）5α-还原酶缺陷
5α-还原酶基因有两种亚型：编码Ⅰ型5α-还原酶和Ⅱ型5α-还原酶。其中Ⅱ型5α-还原酶在前列腺和外生殖器中高表达。当位于2p23的SRD5AII基因突变时，Ⅱ型5α-还原酶缺乏，导致尿生殖窦和外生殖器的男性化缺陷，但有正常附睾、输精管、精囊和睾丸，射精管终止于盲端阴道内。（杨竣 商学军）第四节 男性性分化异常一、男性真两性畸形
真两性畸形是指个体同时存在包含发育良好生精小管的睾丸组织和包含原始卵泡的卵巢两种性腺组织，这是唯一的决定性条件。目前文献报道已超过400例，约有50%的病例一侧为卵睾（在一个性腺内同时存在睾丸和卵巢两种组织），对侧为睾丸或卵巢；约30%为双侧卵睾；约20%为一侧睾丸，对侧卵巢（卵巢多在左侧）。【病因】
大约60%真两性畸形患者的染色体核型为46，XX，患者多为常染色体显性或X-连锁显性遗传。有研究证明，真两性畸形患者的Y染色体特异DNA区域具有异质性。46，XX核型真两性畸形发病与Y染色体无关，其可能原因为与性别有关的常染色体突变或X染色体连锁基因突变。
33%患者染色体核型为46，XX/46，XY嵌合体。46，XX/46，XY嵌合型真两性畸形原因通常是受精时卵子与其极体结合、双重受精或两个受精卵发生融合。嵌合型个体具有两群遗传起源完全不同的细胞系，对这种受精卵的研究已发现两个精子（一个带X，一个带Y）同时受精一个卵子，形成双核卵的证据。
极少数（7%）患者的染色体核型为46，XY。46，XY真两性畸形患者Y染色体正常，是因为正常受精卵的性腺在分化为睾丸的过程中SRY基因发生突变，其可能为性腺发育不全的一种。患者的性腺中由于部分睾丸组织发育缺陷导致该处组织的卵巢和睾丸均发育，卵睾为性腺发育不全的结果。【临床表现】
真两性畸形患者性腺可表现为双侧卵睾、一侧睾丸/一侧卵巢、一侧卵巢或睾丸/一侧卵巢等多种形式，但常不发育或发育不全，其中最常见的性腺类型是卵睾，其次为卵巢，睾丸最少见。卵巢的位置正常，常位于左侧；睾丸或卵睾多位于右侧，可能位于睾丸下降路径的任何位置，隐睾较普遍。在腹股沟管或阴唇褶部分触及的性腺60%为卵睾，由于内部卵巢组织和睾丸组织的两端分布导致其两端硬度不同。患者内部生殖管道和外生殖器均介于男性和女性之间，多数患者有子宫和阴道且发育良好，约50%的患者有腹股沟斜疝，疝囊的内容物是子宫和性腺，子宫可以发育不良，少数患者子宫缺如。生殖管道的分化具有多变性且与同侧性腺功能相关，睾丸一侧为附睾和输精管，卵巢一侧为子宫和输卵管。卵睾中的睾丸组织大多没有功能，因而约2/3卵睾一侧为子宫和输卵管，1/3患者为附睾和输精管或亦有子宫和输卵管。大多数患者外生殖器呈两性畸形，但有不同程度的男性化，75%的患者被作为男性来抚养。作为男性抚养的真两性畸形患者中，约80%患者均有不同程度尿道下裂和阴茎下弯畸形。女性抚养患者中，阴蒂肥大发病率为67%。
青春期后常有乳腺发育，半数患者有月经来潮，作为男性抚养者月经可表现为周期性血尿。患者体内卵巢或卵睾组织中卵巢功能一般正常，可有卵泡发育、排卵、黄体、受孕和生育，而睾丸或卵睾组织中的睾丸组织发育低下，精子发生少见，目前尚无男性生育的相关报道。【实验室检查】
1.染色体核型分析
真两性畸形患者染色体核型绝大多数46，XX，其次为46，XX/46，XY嵌合体，极少数为46，XY，46，XX/47，XXY罕见。染色体核型异常可高度提示真两性畸形的可能。
2.激素检查
血清LH和FSH在正常范围，成年患者睾酮水平显著低于正常男性。
3.HCG兴奋试验
HCG可促使睾丸组织分泌睾酮以及卵巢组织分泌雌激素及排卵。HCG兴奋试验睾酮水平高于40ng/dl，进一步证实该患者体内存在有功能睾丸组织（具体方法详见附录1）。【其他辅助检查】
1.影像学检查
B超可显示卵睾的存在或患者体内同时存在卵巢和睾丸，卵睾可为睾丸回声特征及卵泡结构。CT有助于了解体内性腺存在的位置。
2.腹腔镜检查
腹腔镜检查可直接观察到腹内性腺和生殖道，准确了解内生殖器状况，并可取组织活检。腹腔镜有助于辨认卵巢、睾丸及卵睾等性腺组织，卵睾内卵巢组织与睾丸组织间可见有明显的界线；卵巢部分呈回旋状，颜色较淡，坚实；睾丸部分则平滑，呈黄色，柔软。
3.组织学检查
性腺组织学检查可证明体内是否存在睾丸和卵巢两种性腺组织，作为明确诊断和鉴别诊断的重要依据。【诊断与鉴别诊断】
所有外生殖器两性畸形患者均考虑存在真两性畸形的可能，如患者染色体核型是46，XX/46，XY则本病可能性大；若核型为46，XX或46，XY则不能排除本病，尚需进一步检查确定。如能排除假两性畸形，且组织学上证实患者体内同时存在睾丸和卵巢两种性腺组织即可确诊。其须与以下疾病相鉴别：
1.女性假两性畸形
其染色体核型为46，XX，女性。患者卵巢及内生殖道均正常，外生殖器发育畸形，即有不同程度的男性化表现，是由于胎儿本身肾上腺异常或母孕期接受雄激素或母体患卵巢或肾上腺肿瘤，其程度决定于雄激素开始刺激时胚胎生殖器的演化状态。
2.男性假两性畸形
其染色体核型为46，XY，男性。男性假两性畸形为X-连锁隐性遗传或是男性常染色体显性遗传病，患者性腺为睾丸组织，一般无卵巢组织，仅生殖管道及外生殖器呈不同程度女性表型。
3.混合性性腺发育不全
此类患者一侧为睾丸，而另一侧为索条状性腺，故名混合性腺发育不全，多数患者染色体核型为45，XO/46，XY嵌合体或45，XO/47，XYY或45，XO/46，XY/47，XXY。【治疗】
真两性畸形的治疗应首先应确定患者抚养性别，然后根据患者年龄、内外生殖器和性腺功能，同时结合腹腔镜或开腹手术术中发现共同决定治疗方案。
1.46，XX核型真两性畸形
在新生儿期，患者尚无性别认同问题，可作为女性或男性抚养。染色体核型为46，XX患者，一般具有发育良好的卵巢和生殖管道，并有此类患者妊娠的报道，故一般作为女性抚养，切除所有睾丸组织、附睾、输精管并行外生殖器整形，若卵睾中卵巢和睾丸组织界限不清，则可行性腺切除术。同时术后可用HCG刺激，以保证睾丸组织被完整切除。如青春期后患者卵巢功能不足，可给予雌激素人工周期治疗。若患者阴茎发育良好且子宫严重发育不良或缺如，应作为男性抚养，则需切除全部性腺、子宫和输卵管，并行外生殖器整形术，至青春期年龄时给予雄激素替代治疗。
2.46，XX/46，XY或46，XY核型真两性畸形
此类患者如阴茎大小接近正常，性腺一侧为有功能睾丸，对侧为卵巢或卵睾时，宜保留睾丸作为男性抚养，并长期随访观察以及时发现性腺肿瘤。作为女性抚养者，应切除全部睾丸组织、附睾及输精管等组织，青春期后给予雌/孕激素替代治疗。
对于年龄较大的患者，应根据社会抚养性别行内、外生殖器整形术，青春期后给予相应的性激素替代治疗。【预后】
早期诊断对治疗效果非常重要，患者年龄越大对其心理、以后的生活质量及社会融入的影响也越大。有文献认为，性别改变对18个月以前婴儿心理影响不大，年龄超过2.5岁则会有严重的心理影响，且术后儿童患者的生活质量、心理健康明显优于成年患者。此外，由于睾丸和卵睾中的睾丸组织常发育不全，约4%发生性腺胚细胞瘤或生殖细胞瘤，因此患者应长期随访观察。二、男性假两性畸形
男性假两性畸形，又称男性个体男性化不足，指46，XY个体具有分化的睾丸，但生殖管道和（或）外生殖器出现不同程度女性化表型。男性假两性畸形病因包括（表1-4-1）：Ⅰ.性腺发育不全；Ⅱ.Leydig细胞发育不全（睾丸对LH/HCG抵抗）；Ⅲ.睾酮生物合成障碍；Ⅳ.雄激素抵抗；Ⅴ.睾酮代谢酶缺乏；Ⅵ.Müller管永存综合征；Ⅶ.妊娠期母体摄入雌孕激素；Ⅷ.其他罕见男性假两性畸形。表1-4-1 男性假两性畸形病因分类（一）性腺发育不全
性腺发育不全性男性假两性畸形系指由于先天性染色体异常引起的性分化异常，其主要包括45，XO/46，XY型和46，XY部分型性腺发育不全两种类型。【病因】
1.45，XO/46，XY和嵌合型性腺发育不全
患者染色体核型为45，XO/46，XY，变异型有45，XO/47，XYY和45，XO/46，XY/47，XXY，核型产生的可能原因为减数分裂或有丝分裂后期延迟，染色体重组，结构异常的Y染色体丢失。
2.46，XY部分型性腺发育不全
该病为X-连锁隐性或常染色体显性遗传疾病，患者染色体核型多或为46，XY或45，X/46，XY嵌合体，与46，XY完全型性腺发育不全相比无Y染色体的性决定区（SRY）基因突变。【临床表现】
1.45，XO/46，XY和嵌合型性腺发育不全
该病患者临床表现多样，患者身材矮小伴不同程度体格异常（颈短、下颌小、肘外翻等），表型可为女性、两性畸形或男性。性腺为条索状、发育不全或无功能性睾丸患者，外生殖器为阴蒂、阴唇和阴道，生殖管道为子宫和输卵管；有功能性睾丸者，附睾和输精管分化良好，功能正常者阴茎和阴囊分化和发育良好，功能不全者则表现为两性畸形。约25%患者青春期后可出现男性乳腺发育。该病患者一般无生育能力。
2.46，XY部分型性腺发育不全
患者外生殖器为两性畸形，性腺为条索状性腺加发育不全的睾丸或双侧发育不全的睾丸，生殖管道为输卵管或输精管或无发育，其分化程度取决于性腺发育情况。青春期后患者可出现不同程度男性化。【实验室检查】
1.激素检查
性腺发育不全患者血清激素表现为LH、FSH水平显著升高，而睾酮较低或无。HCG兴奋试验可用于明确睾丸是否存在功能，睾酮水平逐渐升高者为睾丸功能较好，反之为功能不全或无功能。
2.染色体核型分析
染色体为45，XO/46，XY和嵌合型性腺发育不全确诊的金标准，其核型为45，XO/46，XY 或 45，XO/47，XYY 或 45，XO/46，XY/47，XXY，而46，XY 部分型性腺发育不全患者核型为46，XY。【诊断与鉴别诊断】
45，XO/46，XY型性腺发育不全患者临床表现多样，染色体核型分析为其确诊依据。46，XY部分型性腺发育不全患者一般具有家族史，性腺为混合性性腺发育不全，激素水平表现为LH、FSH水平显著升高，而睾酮水平较低或无，染色体核型为46，XY。【治疗】
患者一旦确诊，应早期切除条索状性腺或发育不全睾丸，以预防发生性腺恶性肿瘤，保留睾丸者应定期随访以防睾丸肿瘤的发生。患者抚养性别取决于患者年龄及外生殖器分化程度，给予相应外生殖器整形术及激素替代治疗。【预后】
早期确定患者性别，并早期切除性腺，患者性腺肿瘤发生率较低，预后较好。如患者儿童期即发生性腺肿瘤或青春期出现乳腺发育，则提示预后不良。（二）Leydig细胞发育不全【病因】
胎儿期Leydig细胞合成的睾酮在男性性分化中发挥着重要作用，Leydig细胞发育不全或Leydig细胞LH/HCG受体异常可引起男性个体男性化不全。Leydig细胞发育不全为家族性常染色体隐性遗传疾病，患者染色体核型为46，XY，系LH/HCG受体基因突变所致。【发病机制】
LH/HCG受体基因定位于第2号染色体（2p21），受体基因存在7个跨膜区，受体不同区段如第6跨膜区Ala593Pro、第3跨膜区Arg545Stop、第5跨膜区Cys545Stop及第7跨膜区Ser616Tyr等点突变均可致使受体与LH/HCG结合能力降低或全无，从而导致男性假两性畸形。【临床表现】
患者外生殖器可为两性畸形或完全女性型，患者有附睾和输精管，无子宫和输卵管，睾丸细小且常位于腹股沟管或大阴唇处。患者青春期呈性幼稚症、第二性征发育不全呈女性化表型，不典型患者表型为高促性腺激素性性腺功能减退症。【实验室检查】
患者血清LH和FSH水平显著增高，睾酮水平降低且对HCG兴奋试验反应低下或无反应，染色体核型为正常男性46，XY。【其他辅助检查】
睾丸组织活检显示Leydig细胞缺乏或显著减少，Sertoli细胞正常，精子发生阻滞。【诊断与鉴别诊断】
染色体核型为正常男性46，XY、外生殖器两性畸形、隐睾、性幼稚症及第二性征发育不全患者可基本诊断为本病。睾丸组织学检查显示Sertoli细胞正常而Leydig细胞缺乏或显著减少等可以确诊。Leydig细胞发育不全须与雄激素不敏感综合征相鉴别。【治疗】
根据患者外生殖器男性化程度进行性别抚养，并行相应外生殖器整形及激素替代治疗。【预后】
患者预后良好，但无生育能力。隐睾患者应定期观察随访，以防睾丸发生恶性肿瘤。（三）睾酮生物合成障碍
详见第七章第一节。（四）雄激素抵抗
详见第七章第二节。（五）睾酮代谢酶缺乏
详见第七章第二节。（六）Müller管永存综合征【病因】
Müller管抑制物（MIS），又称抗Müller管激素（AMH）或Müller管抑制因子（MIF），由不成熟Sertoli细胞分泌，促使男性胎儿Müller管上皮细胞凋亡和Müller管退化。Müller管永存综合征（persistent Müllerian duct syndrome，PMDS）为男性常染色体隐性遗传病，少数病例显示为X连锁隐性遗传，患者染色体核型为46，XY，系编码MIS或MISⅡ型受体基因突变所致，这种突变的发生率约为30%～50%。【发病机制】
MIS基因定位于第19号染色体（19p13），而MISⅡ型受体编码基因定位于第12号染色体（12q3），MIS或MISⅡ型受体基因突变导致MIS活性丧失或不能与受体结合，从而使Müller管存留，因此患者体内子宫、输卵管和附睾、输精管并存。【临床表现】
患者表型、外生殖器和睾丸均为正常男性，但常伴发单侧或双侧隐睾、腹股沟疝以及子宫、输卵管和附睾、输精管并存，部分患者可具生育能力。【实验室检查】
患者染色体核型为正常男性46，XY，血清LH、FSH和MIS水平显著升高，睾酮水平低下。【其他辅助检查】
盆腔B超、MRI、CT等影像学检查有助于确定睾丸位置，发现残存Müller管结构情况。【诊断与鉴别诊断】
本病患者临床表现缺乏特异性，典型表现为双侧或单侧隐睾，有双侧输卵管及子宫，通常于腹股沟疝及睾丸固定术中发现残存Müller管结构而确诊。【治疗】
患者应早期行睾丸固定术，手术切除输卵管及子宫，同时应尽量避免伤及睾丸及输精管以保护患者的生育能力。【预后】
残存Müller管结构较少发生恶变，且近来有病例报道该病部分患者具有生育能力。因此该病一般预后良好。（七）其他罕见男性假两性畸形
目前研究发现，SRY、SOX9、DAX1、DMRT、SF1、WNT4和WT1等基因参与性腺的分化和发育，某些基因结构变异均可导致性分化异常及男性假两性畸形。
1.男性DAX1变异综合征
患者为X性连锁遗传，系DAX1基因变异所致。患者男性表型，躯体发育正常，外生殖器多为女性型，少数患者为男性假两性畸形，性腺可为卵巢或功能不全睾丸，染色体核型为46，XY dupXp21。
2.Dneys-Drash综合征
患者系WT1基因第9号外显子突变所致。多数患者表型为男性假两性畸形，性腺为条索状或功能不良性睾丸，约75%患者伴发Wilm瘤，偶伴性腺细胞瘤。患者染色体核型为46，XY，激素表现为血清FSH和LH升高，睾酮显著降低。
3.Frasier综合征
患者病因为WT1基因第9号染色体突变外加KTS3个氨基酸平衡易位。多数患者为女性表型，极少数患者为男性假两性畸形，患者常伴有性腺细胞瘤，偶伴Wilm瘤。患者染色体核型为46，XY，激素表现为血清FSH和LH升高，睾酮正常或降低。
4.SOX9缺陷综合征
本病为常染色体隐性遗传，系SOX9基因突变所致。患者表型多样，可为两性畸形或女性或男性，性腺表现为卵巢或混合性性腺发育不全，常伴骨骼发育异常及畸形。-
5.9p综合征
患者为常染色体隐性遗传，为9p24缺失所致。患者外生殖器表现为女性、假两性畸形或男性，性腺为条索状或增生不良性睾丸，常伴体格矮小。患者血清FSH和LH升高，睾酮显著降低。（转黎 刘继红）参 考 文 献
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在男性一生中，生殖系统的生长发育、活动与神经内分泌激素的调控息息相关。下丘脑从不同神经中枢接受各项信息，加工转换为神经内分泌信号，释放促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），以刺激腺垂体远侧部（前叶）碱性细胞释放两种蛋白激素：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）。这两种促性腺激素刺激性腺，使睾丸合成并分泌相应的性腺激素（雄激素），促使男性生殖器官发育并维持精子生成。雄激素以负反馈方式作用于下丘脑，抑制GnRH的合成、释放和降解，同样也以负反馈作用于垂体远侧部细胞，降低其对GnRH的反应，因而相应降低促性腺激素的合成和分泌。与此有关，睾丸支持细胞分泌的抑制素，也能特异地抑制垂体分泌促卵泡激素。上环路构成了复杂的生殖调节系统，保证男性个体得以在一个比较稳定的激素环境中维持生殖生理功能。这个调节体系在男性称为下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴，调控男性的生殖发育和诸多生理功能。一、下丘脑
下丘脑位于丘脑下方第三脑室周围，是调节内脏及内分泌活动的中枢，具有调节体温、摄食、水平衡和内分泌腺活动等重要的生理功能。
下丘脑的内分泌细胞主要存在于视上核、室旁核和促垂体区核团内。视上核与室旁核主要分泌抗利尿激素和缩宫素，通过神经纤维轴浆流动送至神经垂体细胞。促垂体区核团位于丘脑内侧基底部，主要产生调节腺垂体激素释放的激素，称为下丘脑调节肽，通过垂体门脉系统两级毛细血管丛及门静脉运至腺垂体细胞。目前已知的具有重要意义的下丘脑调节肽主要有9种（表2-1-1）。其中，促性腺激素释放激素主要作用于腺垂体，促进LH和FSH等两种促性腺激素的合成和释放。表2-1-1 下丘脑调节肽续表
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