作者：龚方戚
出版社：浙江大学出版社
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川崎病试读：
图书在版编目（CIP）数据川崎病/龚方戚，花旺主编.—杭州：浙江大学出版社，2017.5ISBN 978-7-308-16492-4Ⅰ.①川… Ⅱ.①龚… ②花… Ⅲ.①小儿疾病-心脏血管疾病-诊疗 Ⅳ.①R725.4中国版本图书馆CIP数据核字(2016)第299359号
川崎病龚方戚 花 旺 主编责任编辑 张 鸽责任校对 陈静毅 王安安封面设计 黄晓意出版发行 浙江大学出版社 (杭州市天目山路148号 邮政编码310007) (网址：http：//www.zjupress.com)排 版 杭州星云光电图文制作有限公司印 刷 浙江印刷集团有限公司开 本 710mm×1000mm 1/16印 张 12字 数 200千版 印 次 2017年5月第1版 2017年5月第1次印刷书 号 ISBN 978-7-308-16492-4定 价 68.00元版权所有 翻印必究 印装差错 负责调换浙江大学出版社发行中心联系方式：(0571)88925591；http://zjdxcbs.tmall.com前 言
1967年，日本医生川崎富作首次报道了川崎病，由此拉开了人类对川崎病的认识和研究的大幕。目前，川崎病已成为儿内科的一种常见疾病，也取代风湿热成为儿童后天性心脏病的最常见病因。事实上，在浙江大学医学院附属儿童医院心血管内科，川崎病是除先天性心脏病之外最常见的病种。
在30多年的儿科从医从教生涯中，我深刻地体会到，临床经验丰富的医师对儿科疾病的把握不但要有广度，而且需要有深度。另外，作为一名医学科研工作者，必须努力站在学科前沿，将临床疑问和基础研究热点紧密结合。在临床实践、科研探索和研究生培养的过程中，我不断受到启发，并不断积累，编写一本川崎病专著的念头也渐渐萦绕心中。
近年来，我在川崎病的发病机制及临床诊治方面开展了广泛而深入的研究，四次获得了国家自然科学基金的资助（30872799，30973223，81270177，81670251），同时获得了国家卫生部科研基金（WKJZJ020）、浙江省重大科技专项（2013C030431）、浙江省自然科学基金项目（Y207201）和浙江省公益技术应用研究项目（2011C23085）的资助。“川崎病发病机制、诊治及预后评价的综合研究”在2015年获得了浙江省医药卫生科技一等奖、浙江省科技进步二等奖和中华医学科技三等奖。
过去的两年时间里，我带领我的博士研究生花旺医生，投入了大量的时间和精力搜集整理资料，查阅了2000-2015年Pubmed上收录的2000多篇川崎病相关文献，并选出其中500多篇文章精读。于是，对川崎病有了更为系统性的深入认识，以此形成本书的基本内容。
全书共分十二章，分别介绍了川崎病的流行病学研究、病原体研究、病理研究、免疫发病机制、分子生物学研究、动物和细胞模型研究、临床特征分析、远期并发症、诊断相关研究进展、川崎病标记物研究进展、川崎病影像学以及川崎病治疗进展。著者希望本书的出版不仅能为临床医师评估、诊断和治疗川崎病提供参考，而且能为川崎病的基础研究提供新的思路，并且能引起对川崎病有兴趣的临床和基础研究人员的共鸣，发现更多的问题，推动川崎病的研究上一个新台阶，共同造福川崎病患儿。
感谢编辑耐心、细致的修改，使得本书以更加严谨、完美的形式呈现。同时也感谢上述科研基金的资助。
然而，由于编者学术水平有限，本书中尚存在一些不足和不妥之处，诚望读者批评指正。
最后，由衷感谢我的家人对我工作和生活上的支持。龚方戚2017年3月1日于杭州
川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种以全身血管炎为主要病变的急性自限性发热性疾病,主要累及中小动脉,尤其是冠状动脉。自从1967年日本川崎富作医生首次报道川崎病以来,人们对川崎病的认识逐渐加深。川崎病多发于5岁以下儿童,常见并发症为冠状动脉病变(Coronary arteries lesions,CAL),包括冠状动脉扩张(Coronaryarteries dilation,CAD)或冠状动脉瘤(Coronaryarteries aneurysm,CAA),后期则可发生冠状动脉狭窄或血栓,甚至发生心肌梗死。目前,川崎病已取代风湿热,成为儿童后天性心脏病的首位病因。2000年,美国4248例川崎病患者住院资料表明,患者平均发病年龄为2岁,5岁以下的占77%,平均[1]住院费用高达10725美元,明显高于呼吸道合胞病毒(Respiratory [2]syncytial virus, RSV)感染以及腹泻等住院患儿。在1972-1998年,日本共有679例川崎病死亡病例,死亡率逐年下降至0.2%,除去个别年份[3]外,总体呈下降趋势。这表明,川崎病总体上是一种良性疾病。然而高额的住院费用及潜在的并发症表明,对川崎病的研究仍然任重而道远。本书对川崎病研究进展进行了全面综述。参考文献
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从表1-1可见,川崎病在日本的发病率最高,其次为韩国,且男性的发病率显著高于女性。目前,在我国尚缺乏全国性调查资料,但各省市流行病学调查结果表明,川崎病发病率逐年升高,这也与对川崎病认识的逐渐加深有关。在日本及西方国家,川崎病冬春季常见,夏秋季较少。与此不同,川崎病在我国的发病高峰期为春夏季,而秋冬季为发病低谷期。各国冠状动脉病变(CAL)发生率差异较大,这除与种族因素相关外,统计口径(包括川崎病发病阶段、冠状动脉病变定义等)因素对此也有明显影响。据报道,川崎病的再发率一般在1.40%~3.83%。表1-1 不同国家和地区川崎病流行病学特征[1-16]续表[17]
Burns等根据1970-2012年全球25个国家的数据,分析了川崎病全球发病的季节特点,结果表明:在北半球非热带区,川崎病的发病高峰在1-3月,约占全年的40%,低谷在8-10月;在热带区和南半球非热带区,川崎病的发病高峰在5-6月,约占全年的30%,而在2月、3月和10月发病最少。1.2 种族因素
作为一个多种族国家,美国对川崎病种族发病差异做了大量研[18]究。据夏威夷地区报道,在1996-2006年,18岁以下的川崎病病例共528例,5岁以下的占84%,年发病率为45.5~56.5/10万5岁以下儿童,发病人群中亚太人占92%,日本裔>夏威夷土著 > 亚裔 > 汉族 > 白人(发病率分别为210.5、86.9、84.9、83.2和13.7/10万5岁以下儿童)。据圣地[19]亚哥地区报道,在1994-1998年,共有169例川崎病,发生率与月平均[20]温度呈负相关,与月降水量呈正相关,亚太裔和拉丁裔高发。Kao等对圣地亚哥地区1998-2003年318例川崎病病例进行分析,结果表明川崎病年发病率为21.7/10万5岁以下儿童,亚太裔、拉丁裔白人和白人发[21]病率分别为45.9、20.2和15.3/10万5岁以下儿童。Porcalla等分析了美国华盛顿1990—2002年202例川崎病病例,发现9%发生冠状动脉病变,其中28%出现在12月和1月;种族分布为非洲裔54.3%(164例),高加索23.8% (72例),亚太裔9.6%(29例),拉美裔7.6% (23例) 和中东裔4.6% (14例);而非洲裔仅2/164发生冠状动脉病变,且热程短,有先天冠状动脉保护作用,这提示遗传基因可能参与川崎病发病。德克萨斯州[22]报道了330例川崎病病例的种族发病率,其中亚裔、太平洋岛国居[23]民、非西班牙裔黑人发病率最高。此外,Tremoulet等报道,与非菲律宾亚裔和非亚裔相比,菲律宾裔川崎病患者冠状动脉积分更高,冠状动脉动脉瘤发生率更高。1.3 家族史
日本1999-2008年全国数据调查发现,407例(占所有川崎病患儿的0.43%)川崎病患儿的父母有川崎病病史,且家族史阳性率逐年升高,因[24]此对疑诊川崎病的儿童,应询问其父母有无川崎病病史。日本第16次和第17次全国川崎病数据调查表明,父母之中有川崎病病史的,其子女易患川崎病[OR6.94],且发病年龄较其父母的发病年龄要小,川崎病再发、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)耐药和急性发病1月时冠状动脉病[25]变发生率均升高。日本第16次川崎病全国调查数据[26](1999.1-2000.12)中共有14163例川崎病病例,其中33例患儿的父母(25例为母亲,8例为父亲)有川崎病病史;这些川崎病患儿的再发率和同[27]胞川崎病发生率比无家族病史患儿高5~6倍。Dergun等回顾分析了圣地亚哥儿童医院和波士顿儿童医院川崎病患者家族成员的发病情况,有9个家庭出现双胞胎均发病的情况,9个家庭出现2代发病的情况,无明显遗传谱系,这可能是基因多态性导致的川崎病易感,因此在询问病史时应注意家族史。1.4 气候因素
流行病学调查研究表明,气象学变化与川崎病发病相关。Rodo等[28]分析了日本、夏威夷和圣地亚哥川崎病发病的季节变化及气象学资料,结果表明川崎病发病与大气流动相关,由此提示大气中的微生物[29]可能参与川崎病发病。Checkley等对1986-2003年700例川崎病病例建立回归分析住院时间模型,表明芝加哥地区川崎病发病有季节性,1-3月住院人数比7-9月多,1998年川崎病住院人数高于往年平均值,当年1-3月平均温度比1998年平均温度高3℃,这表明气候不典型变化[30]影响川崎病,这可能与感染原相关。一个国际科研小组对日本川崎病大暴发的1979年、1982年、1986年发病人数较多时期的气流进行了分析,并对该病多发的3月份日本上空2000~3000米大气中的灰尘进行采集,发现微生物中念珠菌占54%,分析推测该含微生物气流是从中国东北部产粮地区附近传输过去的。对日本1987-2010年的发病数据进行分析,也得出了同样的结论。1.5 危险因素[31]
Hayward等对美国华盛顿州1987-2007年995例川崎病患儿的出生情况进行了调查,在校正种族、性别及出生年月这些因素后,川崎病发生的危险因素有:母亲年龄>35岁(OR1.65),母亲在国外(美国外)生育(OR1.36),胎源B族链球菌(GBS)定植(OR 0.51),小婴儿期有住院史(OR1.42),早期有细菌感染住院史(OR2.84),该情况提示早期感染可能[32]与川崎病发病相关。我国台湾地区报道,在校正年龄、性别后,城市和农村的川崎病发病情况无显著性差异,提示城市化不是川崎病发病[33]率增加的原因。对22例复发川崎病资料进行多变量回归分析,结果表明,发热时间长、血红蛋白降低和AST升高是川崎病复发的危险因[34]素。但Chahal等对16例再发川崎病的研究未发现川崎病再发相关危险因素。参考文献
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超显微水平研究提示,病毒感染与川崎病发病相关。应用光镜和电镜检测急性川崎病患者的支气管纤毛上皮细胞,经免疫组化检测到球状体细胞核酸和蛋白质,电镜检测到包涵体;而对照组和非川崎病组[1]患者均未检测到支气管纤毛上皮细胞。用急性川崎病动脉组织IgA浆细胞合成抗体证实,支气管纤毛上皮细胞存在胞质包涵体,包涵体周围未见细胞角蛋白cage,肺组织可见干扰素(IFN)相关通路变化,未检测到已知病毒核酸序列,且电镜可检测到病毒样微粒聚集。此研究表明,川崎病包涵体可能是由病毒诱导,并推测有一种新型RNA病毒参与川[2]崎病发病。在7例川崎病死亡病例中,86%(6/7)经肺组织电镜检测细胞包涵体(ICI),比对照组[26%(7/27)]显著升高,核酸染色提示ICI内为RNA;泛RNA病毒构成包涵体,导致支气管上皮和巨噬细胞持续感染[3]。
我国台湾地区报道,在2004-2010年间有226例川崎病患儿,并选取年龄性别匹配的健康儿童作为对照组,发现川崎病组病毒分离阳性率比对照组高(7.5%vs.2.2%),同时病毒PCR检测阳性率高(50.4%vs.16.4%),包括肠道病毒(16.8%vs.4.4%)、腺病毒(8.0%vs.1.8%)、人鼻病毒(26.5%vs.9.7%)和人冠状病毒(HCoV)(7.1%vs.0.9%)的阳性率均高于对照组,这些结果提示常见呼吸道病毒[4][5]与川崎病发病相关。Jaggi等比较发现,对于符合美国心脏协会(AHA)标准的川崎病患儿人腺病毒(HAdV)检出率为8.8%(5/57),而不符合AHA标准的不完全性川崎病患儿人腺病毒的检出率为25%(5/20),并且HAdV感染组滴度较川崎病合并感染组高,以此可用于区分腺病毒感[6]染与川崎病合并腺病毒感染。但Shike等应用PCR和抗体检测却未[7]发现腺病毒及相关病毒与川崎病的发病有相关性。Shimizu等报道了急性川崎病患者鼻咽拭子人冠状病毒(HCoV)亚型NL63/NH检测情况,其RT-PCR检出阳性率为2.1%(1/48);PCR检测呼吸道分泌物HCoV-NH,川崎病组阳性率为72.7%(8/11),显著高于对照组[4.5%(1/22)],提示[8]HCoV-NH可能与川崎病发病相关。但亦有报道用PCR检测鼻咽冲洗标本HCoV-NL63,其中川崎病组2/26阳性,对照组4/52阳性,并无显著[9][10]性差异。Chang等对53例川崎病病例的血清、外周血单个核细胞(PBMC)、鼻咽吸出物、咽拭子和肛拭子标本进行PCR检测,结果显示[11]HCoV-NH和HCoV-NL63均为阴性。Shirato等应用免疫荧光和病毒中和实验,在未接受IVIG治疗的川崎病患儿中检测HCoV-NL63以及HCoV-229E的两个亚株(ATCC-VR740和Sendai-H),发现在川崎病患儿中未检测出HCoV-NL63抗体,而HCoV-229E抗体阳性率升高,提示川崎病发病与HCoV-229E相关,而与HCoV-NL63关系不大。此外,还有研究用PCR检测鼻咽分泌物、血清和粪便标本中的人博卡病毒(HBoV),结[12]果31.3%(5/16)为阳性,提示HBoV可能参与川崎病发病。Bajolle等[13]报道了32例川崎病病例,其中在3例病例血清和7例病例鼻咽拭子中检测出HBoV-DNA,且均发生在冬春季,恢复期有4例病例检出IFNα,提示HBoV感染可能是川崎病发病的协同因素。值得注意的是,美国食品药品管理局(FDA)报道,1990-2007年共有97例川崎病病例病史中接种过轮状病毒(RV)活疫苗,但都是散在发病,人群发病率低,表明RV活疫[14]苗未见有增加川崎病发病的风险,现仍在持续监测中。MacNeil等[15]分析了美国纽约和加州两地资料,结果表明,RV冬季多见,川崎病全年发病但在冬春季达高峰,因此其余病原体也可能影响川崎病发病分析结果。对29例川崎病患儿在1年内检测EB病毒抗体5次,结果VCA-IgG和IgM阳性率分别为41.4%和0%,有1例于2个月后出现IgM阳性。[16]Lee等比较发现,有川崎病病史的患者的EBNA-IgG阳性率高,与对照组相比,EBV、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(HZV)血清抗体阳性率无显著性差异。2.2 细 菌[17]
Takeshita等对20例急性川崎病患者粪便中的肠微生物群组进行研究,发现乳杆菌(Lactobacillus)检出率下降(2/20 vs. 14/20),其余微生物属无变化。在19例川崎病病例空肠黏膜中分离出两类抗生素耐-药菌,一类为G微生物(共分离出13株),能产生热休克蛋白(HSP),诱导+促炎和抗炎介质分泌;另一类为G球菌(共分离出18株),具有超抗原[18](SAgs)特征,诱导Vβ2T细胞体外扩增。在21例川崎病病例和20例发热病例对照研究中,咽拭子分别检出61株和62株细菌,细菌谱无明显差异,总体和单个有丝分裂促进活性(Mitogenic activity)无明显差异,因此[19]咽部细菌超抗原活性可能未参与川崎病发病。美国南加州报道,相对于7价肺炎球菌结合疫苗(PCV7),PCV13接种后川崎病的发生风险升高1.94倍(95%可信区间0.79-4.86),尽管可信区间有波动,但仍提出应进[20][21]一步研究两者的相关性。Vincent等对过去十余年流行病学文献资料进行分析,结果表明,川崎病在假结核病耶尔森菌感染疫区的发病[22]率升高。在研究假结核病耶尔森菌与川崎病的关系时发现,感染组冠状动脉病变和IVIG耐药发生率均增加了20%,假结核病耶尔森菌在IVIG耐药及川崎病冠状动脉病变中发挥了作用。另有一组资料纳入了31例川崎病和60例对照病例,检测血清假结核病耶尔森菌抗体发现,川[23]崎病患儿抗体浓度高,抗体滴度与川崎病心肌炎显著相关。Kusuda[24]等应用液相色谱质谱分析,发现川崎病病例血清中含有生物膜源性分子,且与蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、假结核病耶尔森菌和金黄色葡萄球菌具有同源结构,说明感染参与川崎病发病。2.3 肺炎支原体、衣原体及其他[25]
Hammerschlag等用PCR方法检测了5例川崎病死亡患者的冠状动脉,并未发现肺炎支原体的核酸表达。在对26例川崎病病例(即川崎病组)的双份血清(IVIG治疗前及治疗后一年)和29例对照组病例(即对照组)的研究中,用微量免疫荧光和免疫印迹检测肺炎衣原体抗体IgG、IgA和IgM,结果川崎病组与对照组的阳性率无明显差异;治疗前的血清标本在相对分子质量为72000~74000和74000~76000处与肺炎衣原体蛋白反应更为明显,提示可能是HSP;表明肺炎衣原体感染与川[26]崎病发病关系不大。另有研究报道了13例川崎病病例和45例门诊对照病例,还有川崎病家族成员对照,用PCR检测血、尿和咽拭子标本肺炎衣原体核酸,发现川崎病组肺炎衣原体mRNA无明显升高,因此无[27]证据证明肺炎衣原体感染与川崎病相关。立克次体是细胞内微生物,可侵犯血管内皮。为研究立克次体各种属与川崎病的关系,取双份血清进行抗体检测,结果表明川崎病与R.conorii、R.typhi、C.burnetii和E.phagocytophila感染无相关性,仅1例15月龄的患儿表现为急性Q热儿[28][29]童C.burnetii抗体升高4倍。此外,Sopontammarak等报道了对48例川崎病患者持续4年的登革热抗体监测数据,结果有9例(18.8%)显示阳性。2.4 病原体感染与川崎病发病的关系[30]
Jordan-Villegas等报道,在8.8%的川崎病患者中检测到了呼吸道病毒感染,且这些患者的冠状动脉病变发生率更高(42% vs. 14%),更[31]多表现为不完全性川崎病(36% vs. 11%)。Benseler等报道了1997年1月-1998年12月单中心129例典型川崎病病例感染病原体的情况,将这些病例分为病原阳性组(43例,至少有1个确定的病原体)和病原阴性组(86例),两组IVIG耐药和冠状动脉病变发生率无明显差异,表明川崎病可合并各种病原感染,但与IVIG耐药和冠状动脉病变发生无明显相关性。参考文献
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病理研究进展推动了对川崎病发病机制和并发症的认识。日本于1958-2008年(总共50年)的尸检数据表明,有380例(占总尸检数的0.03%)发现有血管炎,其中一半是川崎病,其他包括结节性动脉炎、过[1]敏性紫癜和大动脉炎(Takayasu arteritis)。川崎病发病6~8天出现冠状动脉炎,表现为动脉全层炎症、结构受损、扩张,局部大量单核/巨噬细胞浸润;至发病25天,炎症细胞渐渐消退,不同部位的动脉损伤病理变[2]化基本同步化。4例川崎病在发病7~22天死亡,取心脏标本检测心外膜微血管和动脉瘤,结果嗜酸性粒细胞(EOS)所占比例分别为16%和3%。同时检测95例川崎病病例外周血EOS所占比例,结果高于发热对[3]照组,表明外周血EOS可反映川崎病宿主免疫状态。急性川崎病病例冠状动脉瘤和心肌组织中有显著炎症和新血管生成,发病2~3周后死亡病例的微血管密度最高,促进血管生成的蛋白表达水平高于抑制作用的蛋白表达水平。研究表明,新生血管在川崎病早期就已出现,有多种新生血管因子参与,新生血管表达与调节紊乱参与川崎病血管病变[4]。对6例15岁以上的川崎病合并冠状动脉病变死亡病例进行尸检,共检测到24个动脉位点,10个无瘤表现,7个仅轻度扩张,7例有冠状动脉瘤和血管再通,在1例39岁患者中发现有进展性动脉粥样硬化改变;无动脉瘤组动脉有新生增厚内膜,扩张组管腔扩张伴有血栓栓塞,动脉瘤组栓塞后可见血管再通、内膜增厚、部分阻塞;远期病理研究表明,有川[5]崎病合并冠状动脉瘤病史的患儿有动脉粥样硬化的风险。
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