作者：范建高
出版社：人民卫生出版社
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脂肪性肝病(第2版)试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
脂肪性肝病/范建高等主编.—2版.—北京：人民卫生出版社，2012
ISBN 978-7-117-16680-5
Ⅰ.①脂… Ⅱ.①范… Ⅲ.①脂肪肝-诊疗 Ⅳ.①R575.5
中国版本图书馆CIP数据核字（2012）第281052号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！脂肪性肝病第2版
主 编：范建高 曾民德
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年12月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-16680-5
策划编辑：陶峰
责任编辑：陶峰打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。编著者(以章节先后为序)
邹大进 教授 第二军医大学附属长海医院内分泌科
曾民德 教授 上海交通大学医学院附属仁济医院消化所
范建高 教授 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
陆元善 主任技师 上海交通大学附属第一人民医院检验科
陆伦根 主任医师 上海交通大学附属第一人民医院消化内科
江正辉 教授 第三军医大学附属西南医院消化内科
王吉耀 教授 复旦大学附属中山医院消化内科
庄 辉 院士 北京大学医学部微生物系
张华捷 副教授 北京大学医学部微生物系
王泰玲 教授 北京中日友好医院病理科
丁晓东 主治医师 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
徐正婕 副主任医师 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
戴 宁 教授 大连医科大学附属第一医院消化内科
王炳元 教授 中国医科大学附属第一医院消化内科
孟红军 副主任医师 中国医科大学附属第一医院消化内科
曹艳雪 副主任医师 中国医科大学附属第一医院消化内科
吴作艳 副主任医师 中国医科大学附属第一医院消化内科
张 健 副主任医师 中国医科大学附属第一医院消化内科
段晓燕 博士 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
田丽艳 主治医师 上海交通大学附属第一人民医院消化内科
史轶蘩 院士 北京协和医科大学附属协和医院内分泌科
杨文英 教授 北京中日友好医院内分泌科
管又飞 教授 北京大学医学部生理病生系
阮雄中 教授 重庆医科大学脂质代谢中心
范竹萍 主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科
茅益民 主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科
沈 峰 博士 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
施军平 教授 杭州师范大学附属医院肝病科
陈成伟 教授 南京军区上海肝病临床研究中心
牛俊奇 教授 吉林大学附属第一医院感染科
朱菊人 教授 山东大学省立医院消化内科
成 军 教授 北京地坛医院感染科
潘 勤 副研究员 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
宓余强 主任医师 天津市传染病医院肝病科
蔡晓波 主治医师 上海交通大学附属第一人民医院消化内科
王国良 教授 上海交通大学附属第一人民医院内科
周永健 主任医师 广州市第一人民医院消化内科
何方平 教授 新疆医科大学附属第一医院肝病科
钱 燕 主治医师 肝脏杂志编辑部
徐有青 教授 北京天坛医院消化内科
李继强 教授 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科
厉有名 教授 浙江大学附属第一医院消化内科
陈 曦 主任医师 吉林省肝病专科医院脂肪肝科
李 锋 副主任医师 复旦大学附属中山医院消化内科
沈 薇 教授 重庆医科大学附属第二医院消化内科
袁平戈 主任医师 中华肝脏病杂志编辑部
陈文华 主任医师 上海交通大学附属第一人民医院康复科
缪晓辉 教授 第二军医大学附属长征医院感染科
贾继东 教授 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心
胡义杨 教授 上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所
徐列明 教授 上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所
季 光 教授 上海中医药大学附属龙华医院脾胃病研究所
张舒宜 博士 上海交通大学新华临床医学院主编简介 Fatty Liver Disease
范建高，1966年8月生，江苏兴化人。
1986年从江苏南通卫校毕业后在基层医院内科工作，1994和1997年获山东医科大学和上海第二医科大学硕士、博士学位，1997—2007年上海第一人民医院消化内科工作并先后任副主任、脂肪肝诊治中心主任、消化疾病教研室主任，2007—2008年教育部公派澳大利亚国立大学访问学者，2008年8月至今任上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、教授、博士生导师。
目前兼任中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员，中华肝病学会脂肪肝酒精肝学组组长，上海市肝病学会和中西医结合器官纤维化学会副主任委员，国际动脉硬化学会中国分会理事。分别任《J Gastroenterol Hepatol》 《J Dig Dis》 《中华肝脏病杂志》 《中华糖尿病杂志》 《中国实用内科杂志》 《胃肠病学肝病学杂志》等杂志的编委、常委、副主编，《实用肝脏病杂志》总编辑。
应邀在欧洲、亚太、日本、印度、印尼肝病学会以及亚太消化学会和NIH等主办的国际会议作学术报告20余次，作为执行主席成功举办2010和2012上海国际消化系统疾病会议。获国家和省部级科技进步奖7项以及中国宝钢教育奖和上海市卫生系统银蛇奖二等奖，上海市优秀医苑新星和科技启明星、卫生系统优秀学科带头人和教育部新世纪优秀人才等称号。
至今发表学术论文300余篇，其中MEDLINE收录100余篇、SCI收录50余篇；第一作者/通讯作者SCI论文31篇，累计影响因子80余分；单篇英文论著最高被引120余次，并连续3年入围中国前50位高被引作者；主编专著和科普读物15本，参编国内外学术专著50余本。
擅长慢性肝病的临床诊疗与科研，目前承担国家973课题、国家自然科学基金、上海市科委重点项目等科研课题6项。
曾民德，1936年5月生，福建厦门人。
1960年从上海交通大学医学院（原上海第二医学院）医疗系毕业后留校，在附属仁济医院消化内科工作至今，其间（1990—1991年）国家公派赴澳大利亚联邦科学院做访问学者1年，1992年起任内科主任医师、博士生导师并享受国务院特殊津贴。
目前担任上海交通大学医学院内科学教授，附属仁济医院药物临床研究机构主任，上海市脂肪性肝病诊治研究中心主任，上海市消化疾病研究所肝病研究室主任。兼任上海市肝病学会名誉主任委员、中华肝病学会脂肪肝酒精性肝病学组以及药物性肝病学组名誉组长暨顾问，《肝脏》杂志总编辑，《中华肝脏病杂志》、《胃肠病学》等杂志副总编辑。
长期致力于消化内科特别是肝脏疾病的基础和临床研究，在代谢性肝病、脂肪性肝病、肝纤维化和肝硬化及其并发症以及药物临床试验等领域作出了卓越的贡献，培养了一批在国内外有影响力的中青年肝脏病学和临床药理学专家。
至今发表学术论文300余篇，其中两篇发表在国际一流杂志《Hepatology》。共同主编《肝脏与内分泌》、《脂肪肝》、《胃肠病学实验室检查指南》、《脂肪性肝病》、《胆汁淤积性肝病》、《名医谈百病-脂肪肝》等专著和科普读物，参编《内科理论与实践》、《临床胃肠病学》、《临床治疗学》等20余本学术巨著，获国家和省部级科学技术进步奖（二、三等奖）10余项。前 言（第2版）
随着新生儿乙肝疫苗的普遍接种和传染病防治方法的有效实施，全球病毒性肝炎新发病例不断减少；长效干扰素和新型强效抗病毒药物的广泛应用则显著改变了慢性病毒性肝炎的自然史。然而，肝病至今仍是人类沉重的健康负担和五大死亡原因之一，近期肝病发病率及其残疾和死亡亦无减轻迹象。究其原因主要为肥胖、糖尿病和酒精滥用相关脂肪性肝病的患病率增长迅猛，而其危害除影响肝脏外还涉及糖尿病、动脉粥样硬化和肝外恶性肿瘤。作为重要的慢性非传染性流行性疾病，脂肪性肝病现已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病，对人类健康和社会发展的构成严重危害，脂肪肝及其相关疾病的防治已成为当代医学领域的严峻挑战，为此，国内外有关脂肪性肝病的研究进展迅速，新理论和新技术层出不穷。
2005年第一版《脂肪性肝病》问世后，澳大利亚Geoffery Farrell教授同年出版了全球第一本英文版Fatty Liver Disease：NASH and Related Disorders，极大地普及了脂肪性肝病的防治知识；2006年至今中国、日本、意大利、英国、美国以及亚太地区和欧洲等地相关学术团体多次召开脂肪肝和（或）酒精性肝病的专题研讨会，并先后出版了《酒精性肝病诊疗指南》、《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》、《非酒精性脂肪性肝炎患者肝移植指南》；除原有的中华医学会肝病学分会脂肪肝酒精性肝病学组外，新成立的中华医学会内分泌学分会肝脏与代谢学组和中国医师协会脂肪肝专家委员会都在积极地推动我国脂肪肝防治研究；本人有幸在2006年、2009年和2010年组织编写了《脂肪性肝病诊疗进展》系列丛书。为了让广大临床医生和科研人员系统了解该领域的最新成果，2年前人民卫生出版社要求再版《脂肪性肝病》。
第2版《脂肪性肝病》由原来的35章精简至28章，删除了预防和治疗篇中“减肥、改善胰岛素抵抗、降血脂、抗氧化、稳定生物膜、抗纤维化和利胆剂在脂肪性肝病防治中的应用”等章节。对保留章节内容进行全面更新并整合删除章节的精华，为此在不改变全书总字数的情况下系统深入介绍了脂肪性肝病的基础和临床知识，增补了脂肪性肝病的病理生理学的最新研究进展。本书注重理论联系实践，重点介绍脂肪肝及相关疾病诊疗方面的新理论与新技术，有助于指导临床实践与科研探索。
第2版《脂肪性肝病》在原有资深作者团队（史轶蘩院士、庄辉院士、杨文英教授、王泰玲教授、江正辉教授、朱菊人教授等名老专家）的基础上，增补了管又飞、阮雄中等杰出学者以及施军平等脂肪肝研究领域的新秀，老中青三代的共同努力为本书的再版增光添彩。在编写过程中，得到了Geoffery Farrell，Arthur McCullough，Bin Gao，John Fung以及陈培哲、陈力元、高鑫、宁光等国内外知名教授的指导和帮助；新华医院丁晓东医师为本书的编排、校对付出了辛勤的劳动，在此一并表示衷心的感谢和崇高的敬意。
由于本人才疏学浅和精力有限，书中不足或错漏之处在所难免，祈望同道批评指正，以便再版时改正。范建高 曾民德2013年1月于上海前 言（第1版）
脂肪性肝病是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病两大类。当前酒精性肝病的患病率居高不下，而非酒精性脂肪性肝病的发病率不断攀高且起病渐趋低龄化，并已成为发达国家和地区第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因；并且，酒精性和非酒精性脂肪性肝病可以与病毒性肝炎合并存在。更为严峻的是，非酒精性脂肪性肝病除了与酒精性肝病一样可导致肝病相关残疾和死亡外，还与2型糖尿病、代谢综合征及其相关心脑血管事件密切相关。为此，脂肪性肝病的危害并不仅仅局限于肝脏，而脂肪性肝病的研究亦非限于酒精性肝病，事实上非酒精性脂肪性肝病已成为当代肝病领域的新挑战，其对人类健康和社会发展的威胁并不低于酒精性肝病。当前脂肪性肝病的防治不但是临床医学问题，而且为预防医学、社会医学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题。2000年以来，欧洲、美国、日本以及我国就此先后召开5次专题研讨会，有关脂肪性肝病的研究进展迅速，相关文献浩如烟海，新理论、新技术层出不穷。显然，我们原先主编的《脂肪肝》一书已经落后于形势，亟须吸收和充实近年来国内外的最新研究成果。
新版《脂肪性肝病》分基础、临床各论、诊断策略、预防和治疗四大篇，共35章。基础部分介绍了脂肪组织、能量稳态、胰岛素抵抗、脂毒性和肝脏在脂质代谢中的作用，以及脂肪性肝病的病因、病理、发病机制、流行病学、实验模型；临床各论包括酒精性肝病、各种类型的非酒精性脂肪性肝病、特殊类型的脂肪性肝病、脂肪肝合并病毒性肝炎，以及脂肪性肝病的预后及其与肝硬化、肝癌及冠心病的关系；诊断部分详尽介绍了脂肪性肝病的临床特征，实验室、影像学和病理学检查方法，并阐述了脂肪性肝病的诊断思维以及不明原因性肝炎的处理对策；疾病防治部分则从脂肪性肝病的预防和治疗原则及其具体措施入手，分别叙述饮食治疗、运动治疗、心理行为治疗以及中西药物治疗，相关药物涉及戒酒、减肥、改善胰岛素抵抗、调节血脂、抗氧化、稳定生物膜、利胆、抗纤维化等方面，并讨论了脂肪肝的肝移植问题。全书理论联系实践，重点介绍了代谢综合征与非酒精性脂肪性肝病的关系及其诊治，并述及酒精性与非酒精性脂肪性肝病的异同。章章都有作者们的宝贵经验，并参阅了近年来国内外大量文献，基本反映了当代该领域的最新进展。
本书在编写过程中得到了国内消化、肝病、内分泌领域许多知名专家的指导和帮助，中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组许多成员踊跃组稿，中华肝病学会主任委员庄辉院士、原中华内分泌学会主任委员史轶蘩院士亲自指导及参与本书的编写，著名肝脏病理学专家王泰玲教授将其毕生所藏78张病理照片全盘附上，为本书增添不少色彩；上海交通大学附属第一人民医院、上海第二医科大学附属仁济医院以及人民卫生出版社的有关领导积极支持本书的出版，在此一并表示衷心的感谢和崇高的敬意。
本书编写历经2年，几易其稿，但由于编者对这一课题的理论水平和临床经验均有限，书中难免存在遗漏与错误，祈望前辈与读者赐教指正。范建高 曾民德2004年6月于上海第一篇 基础知识第一章 脂肪组织、能量稳态与脂毒性
能量是人体所必需的，用来维持各种生理和体力活动的正常进行。在体内，能量代谢遵循能量守恒定律，即摄入能量=消耗能量+贮存能量。在生理状态下，三者保持良好的动态平衡，使体重保持在正常范围。当某种原因打破这一平衡时，会使贮存能量增多或减少，导致贮存能量的重要器官——脂肪组织（adipose tissue）发生改变。为此，机体内脂肪组织的含量究其根源与能量代谢关系密切。第1节 脂肪组织的组成与调控
脂肪组织是进行生命活动所必需的一种特殊组织，脂肪组织中的脂肪细胞（adipocyte）主要是由甘油三酯（triglyceride，TG）组成的大脂肪滴，TG由1分子甘油和3分子脂肪酸结合而成。甘油的分子结构是对称的，但脂肪酸的种类很多，结合在甘油两端的脂肪酸的差异导致所构成的脂肪立体结构和功能迥异。组成天然脂肪的脂肪酸的种类很多，碳链长度从4～24个不等，通常4～12碳的脂肪酸都是饱和脂肪酸。更长碳链时可出现1个或几个双键，生成不饱和脂肪酸。碳链长度及饱和度与脂肪酸的熔点和溶解度有关。饱和脂肪酸熔点高，但在乙醇中溶解度较低。不饱和脂肪酸中由于双键的存在可出现顺式及反式立体异构体，天然的不饱和脂肪酸几乎都是以不够稳定的顺式异构体形式存在。脂肪酸中的顺反式结构也影响其熔点，如顺式油酸熔点为14℃，而反式油酸的熔点则是44℃。各组织的脂肪皆以软脂酸和油酸为其主要组成结构。脂肪酸的饱和与否及其结构顺反决定着脂肪的作用及其在饮食中造成的危害大小。动物脂肪一般以含饱和脂肪酸为主，在室温下形成固态且不易溶解，吸收后易对心脑血管造成不良影响；植物油以含不饱和脂肪酸为主，在室温下形成液态。建议在脂肪摄入总量固定的情况下，减少饱和脂肪酸的摄入并增加不饱和脂肪酸摄入量。1 脂肪细胞的数量和分布99
正常成人脂肪细胞总数为26.6×10±1.8×10，皮下脂肪细胞平均直径为67～98μm，每一脂肪细胞平均脂肪含量为0.6μg。肥胖时脂肪细胞的含脂量可增至0.91～1.36μg，直径可增至127～134μm。有些99肥胖症患者脂肪细胞数量可高达77.0×10±13.5×10个。
人体脂肪细胞分布广泛，但有区域性。正常情况下，绝大部分皮下层、网膜系膜、肾脏周围及骨髓等处都有大量脂肪沉积，习惯上称其为“储存脂肪”。新生儿及婴幼儿的脂肪组织均匀的分布于皮下层。随年龄的增加，在性激素和肾上腺皮质激素的调节下，脂肪分布逐渐变化，某些区域脂肪增厚，反映出男女形体上的特征。成年男子的颈部、三角肌、腰骶区及臀部皮下区域脂肪特别发达，成年女子脂肪则在胸部、臀部及股前部更为丰富。
分布在腹腔内的脂肪对健康的危害最大，而单纯脂肪细胞增大且分布在外周的脂肪对代谢的影响小。脂肪细胞在人体各个生长发育时期均能增殖，但主要在婴儿早期和青春期前后，在这两个阶段中如过多摄入能量便会导致脂肪细胞数目大量增加导致肥胖症。此种肥胖症患者减肥治疗效果差，通常预示着终生肥胖。2 脂肪细胞的分类
脂肪细胞并非单一的具有储备能量的细胞，对脂肪细胞内分泌功能的研究以及不同部位脂肪细胞功能的差异将会改变脂肪细胞的分类方法。根据脂肪细胞的颜色、血管神经分布以及脂肪细胞的结构的差异将脂肪细胞分为两大类型。2.1 白色脂肪细胞
因其细胞中含有一个几乎与细胞等大的脂滴，又称单泡脂肪细胞，血管神经不发达，体内绝大部分脂肪细胞属于此类。白色脂肪细胞分散存在时，呈圆形或卵圆形，直径25～200μm，当堆积在一起时被挤压成多边形。因含一个大的脂肪滴，其他胞质成分被挤在胞膜下围成狭窄的环形，仅占细胞总容积的1/40，电镜下可见细小的高尔基复合体、多形线粒体、内质网以及中等数量的核蛋白体，胞核也呈扁圆形。白色脂肪细胞内的脂肪主要来自：①食物中的脂肪；②肝细胞内由葡萄糖合成的脂肪；③脂肪细胞用自身摄入的糖和氨基酸合成的脂肪。2.2 棕色脂肪细胞
细胞内含有许多分散的小滴脂肪，又称多泡脂肪细胞，血管神经较丰富，在体内分布较少。棕色脂肪细胞多存在于人和多数哺乳动物的颈、肩、腋窝和背部肩胛间等处，其细胞内除含有大量分散的TG油滴外，还含有丰富的线粒体，这些线粒体可将脂肪转变成能量供机体利用。其棕色缘于细胞间血管丰富以及细胞内线粒体丰富和细胞色素多，这种脂肪细胞的主要功能就是产热。
当冬眠动物苏醒以及人出生后，棕色脂肪可产生大量热量，使全身体温升高。其产热高是由于线粒体内氧化和磷酸化作用不能偶联，产生热量以热散发。棕色脂肪细胞直接受肾上腺素能交感神经控制。在寒冷刺激下，神经末梢释放儿茶酚胺，使棕色脂肪细胞发生脂解作用。
棕色脂肪组织含量在消瘦、正常体重、肥胖者中呈顺序递减。肥胖者由于棕色脂肪组织含量少或功能障碍，致使产热这一有效的调节方式失灵，导致能量过剩进而转化为脂肪储存起来。人体脂肪细胞主要摄取血浆乳糜微粒和肝脏释放的极低密度脂蛋白（verylow-density lipoprotein，VLDL）中的脂肪，同时脂肪细胞本身也能以葡萄糖为原料自行合成脂肪。棕色脂肪组织能适应环境温度的下降而增强脂肪酸的代谢，增强产热，对于维持体温具有重要意义。3 脂肪细胞的内分泌功能
脂肪细胞可分泌数十种肽类和活性因子，通过内分泌、旁分泌及自分泌的方式，参与免疫反应、血管调节、能量代谢以及脂肪细胞分化生成的调控。主要包括瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、抵抗素（resistin）、脂素（adipsin）、纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）、类固醇激素、血管紧张素原、内皮素、胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、IFG结合蛋白3（IGFBP3）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-8、转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）、表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、视黄醇结合蛋白（retinoids binding protein，RBP）、脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein，FABP）、葡萄糖三磷酸脱氢酶（GDPH）、线粒体解偶联蛋白-2（uncoupling protein 2，UCP-2）、花生四烯酸、金属硫蛋白、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、酰化作用刺激蛋白（ASP）、亮氨酸氨基肽酶（ALAP）、TNF诱导的基因-6（TSG-6）。其中，TNF-α、瘦素、过氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）这3个相互关联因子的表达具有重要意义。
此外，脂肪组织还表达某些分泌蛋白相应的受体，在脂肪组织局部形成复杂的旁分泌或自分泌调控网络，与下丘脑-脂肪轴及脂肪-胰岛B细胞轴，共同起到反馈调节作用。肥胖时相关脂肪因子的增多与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖脂代谢紊乱以及慢性炎症状态关系密切，提示脂肪组织是一个重要的内分泌、旁分泌、自分泌器官。4 脂肪细胞的分化与凋亡的调控
脂肪细胞是由起源于中胚层的多能干细胞，经逐步分化、发育而形成的终末细胞系。脂肪细胞的分化存在着复杂的调控机制，C/EBPs转录因子家族、PPARs家族、脂肪细胞决定与分化因子-1（adipocyte determination and differentiation factor 1，ADD-1）/甾醇调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）等转录因子在该过程中发挥重要作用。脂肪细胞的分化与凋亡异常与肥胖、脂质萎缩以及许多脂毒性疾病密切相关。
正常情况下，脂肪细胞的凋亡率很低（<1%），但有两种情况可导致其凋亡增加。一种是长期饥饿和吸收不良状态，导致组织生长因子和能量缺乏，从而刺激凋亡的发生，此时常伴有脂肪贮存的明显减少。另一种情况是恶病质，肿瘤细胞产生的细胞因子以及肿瘤相关基因的表达可能参与促进凋亡的发生。与脂肪细胞凋亡有关的细胞因子主要包括：①AT局部的作用因子，如PPAR-γ及其配体、脂类视黄醇、TNF-α增多，以及胰岛素和生长因子缺乏；②中枢作用因子，如瘦素、类胰高血糖素-1、5-羟色胺及神经肽Y。棕色脂肪细胞的凋亡与BCL-2家族有关，而与白色脂肪组织凋亡相关的基因鲜见报道。（邹大进 范建高）第2节 脂肪组织与能量稳态的调控
脂肪组织的重量是可变的，体重70kg的人平均脂肪含量在9～13kg之间，其中TG占80%。脂肪组织除了作为能量来源之外，还有绝热和机械性保护作用。脂肪组织内的大部分脂肪不断进行代谢更新，包括TG和葡萄糖的摄取、TG的合成和降解以及甘油和游离脂肪酸的释放。降解的甘油，尤其是脂肪酸被需要能量的组织如骨骼肌、心肌等氧化利用以维持机体的生命活动。1 脂肪组织的物质代谢
血浆中的TG主要来源于膳食摄入的葡萄糖和脂肪。摄入的葡萄糖大部分作为能量直接被组织利用，剩余的则被肝脏转变为肝糖原和TG，也可被脂肪组织用于合成TG。脂肪组织从肠道接受以乳糜微粒形式存在的TG，并从肝脏接受以VLDL形式存在的TG，它们首先被毛细血管内皮细胞或脂肪细胞表面的脂蛋白酯酶水解成脂肪酸和甘油，然后脂肪酸被摄入细胞内，与从葡萄糖产生的L-α-甘油磷酸再合成为TG。由于脂肪细胞内甘油激酶的活力很低，甘油被脂肪细胞同化的量很小，即脂肪组织自身不能利用脂肪产生能量。饥饿时脂肪组织中的脂蛋白酯酶消失，这就保证了肝脏组织输出的任何VLDL不再返回脂肪库，但含有这种酶的心肌和骨骼肌则可利用VLDL。
葡萄糖通过胰岛素敏感的机制进入脂肪组织，并作为合成TG碳的来源。进食后，食物吸收而产生的葡萄糖除了供机体消耗外，多余的则在胰岛素的作用下从血液循环移入脂肪组织进而转变为TG。此外，脂肪组织也能摄取肝脏从葡萄糖形成的VLDL中的TG。提示进食过多的碳水化合物也可以导致肥胖。
在脂肪组织中，甘油激酶的活力低，TG的合成能力弱。摄入的TG不断被TG酯酶、二酰甘油酯酶和单酰甘油酯酶水解为脂肪酸和甘油，其中TG酯酶的活性最小。作为限速酶的TG酯酶的活性受多种激酶控制，又称为激素敏感酯酶，脂肪的分解动员由其决定速度。脂肪分解和合成的相对活力决定了是脂肪分解及脂肪酸动员还是TG的储存。当糖类摄取超过生长发育所需要的能量时可作为脂肪而储存。长期能量的摄入超过消耗终将导致体重超重和肥胖。2 脂肪组织与能量代谢
脂肪组织的含量是由能量代谢的平衡决定的，主要取决于摄入能量和消耗能量的差值。2.1 能量摄入
正常生理条件下，人体通过食用动物性和植物性食物中的碳水化合物、脂肪和蛋白质来获取能量，以维持机体的各种生命活动和体力消耗。鉴于食物中的三大供能物质难以全部被消化吸收，并且个体的消化吸收能力及其吸收后氧化产能不同，导致机体将食物中的能量转化为摄入能量时的转化效率的个体差异。为此，不同个体即使食物数量结构及消耗能量相同，其体重也可能出现较大差异。总之，机体的摄入能量除了取决于食物的数量以外，还与食物的构成以及个体能量转化率有关。由于个体能量转化率对于个体来说较为恒定，人体的摄入能量主要与个体进食的食物数量和食物构成相关。
2.1.1 脂肪组织与进食的食物数量
1985年世界卫生组织（world health organization，WHO）对能量需要量（energy requirement）的定义是指能长期保持良好健康状态，具有良好体型、机体构成和活动水平的个体达到能量平衡，并能胜任必要的经济和社会活动所需的能量摄入量。在儿童、孕妇和乳母，能量需要量还应包括满足组织生长和分泌乳汁的能量储备的需要。当进食食物中的能量大大超过其能量需要时，多余的能量即转化为贮存能量，使脂肪组织增多产生肥胖。在胚胎时期，孕妇能量摄入过多可造成巨大婴儿；出生后人工过量喂养，过早添加固体食物和断奶、进食速度快及食量大、偏食、吃零食等均可导致能量过剩，引起儿童肥胖。肥胖者通常比正常体重者食物摄入量多且进食速度快。
下丘脑腹侧核（ventromedial hypothalamus）是饱食中枢，对进食起着重要调节作用。从准备进食到进食结束，人体发生一系列心理和生理反应，不断通过神经系统转递生理信号至饱食中枢，最终引起停止进食。肥胖者在这一调节途径中可能存在某些问题。
2.1.2 脂肪组织与食物构成
碳水化合物、脂肪和蛋白质是食物中的三大宏观营养素，它们在人体内氧化后所提供的能量不同。一般情况下，1g碳水化合物=16.7kJ（4.0kcal），1g脂肪=36.7kJ（9.0kcal），1g蛋白质=16.7kJ（4.0kcal）。脂肪所提供能量是碳水化合物和蛋白质的2倍多，并且在使人类和实验动物产生饱食感的作用中脂肪<碳水化合物<蛋白质。流行病学研究显示，脂肪消耗量与肥胖发病率之间呈正相关，而碳水化合物的摄入量与肥胖发病率呈负相关。提示脂肪是最容易导致肥胖的膳食能量来源，以脂肪为食物构成主要成分的人群肥胖发病率高。食物中碳水化合物和脂肪的比例对于维持体重十分重要。长期食用高脂肪富含蔗糖或果糖的饮食或快餐式膳食，容易导致能量调节失衡，结果摄入了比维持体重所需更多的能量。
有研究证明机体存在调节三大宏观营养素摄取的独特系统，由此可形成针对三大营养素的特异性食欲，即脂肪食欲、碳水化合物特异食欲和蛋白质特异食欲，这对于个体选择什么食物进食有独特意义，肥胖者多有脂肪食欲的异常。正常时进食脂肪后会产生相应的生理信号（有可能是血液中的TG），使下丘脑饱食中枢作出反应从而终止进食。肥胖者的中枢反应通常较弱或反应延迟，导致脂肪食入过多。此外，在体内碳水化合物和蛋白质都是优先被机体利用进行氧化供能，而脂肪却是优先以TG形式被储存。这被认为是导致单纯性肥胖的根本原因。
脂肪组织储存脂肪的能力，也受用餐次数的限制，每天吃1餐的人比吃4～5餐的人更容易存积脂肪。白色脂肪组织是储存脂肪的脂库，机体根据对热量的需求，向脂库储存或动员脂肪。脂肪细胞内的脂肪在营养不良和热量平衡时都不断代谢更新。2.2 能量消耗
人体的能量消耗与能量需要量是一致的。一般成年人的能量消耗主要包括维持基础代谢率、各项体力活动和食物特殊动力作用的能量消耗。对于孕妇、儿童及病人等还需要额外的能量消耗。研究表明，肥胖者的能量消耗比体重正常者少。
2.2.1 基础代谢
基础代谢（basal metabolism）是指维持人体最基本的生命活动所必需的能量消耗。即人体在安静和恒温条件下（一般18～25℃），禁食12小时后，静卧、放松及清醒时，无任何紧张的思维活动，仅用于维持体温、心跳、呼吸以及组织器官和细胞的基本功能等生命活动的能量消耗。基础代谢在每日能量总消耗中所占的比例最大，为60%～75%。年龄、性别、身材等因素都可影响基础代谢。
基础代谢的水平以基础代谢率表示，后者是指单位时间内人体基础代谢所消耗的能量。由于基础代谢率的测定较为困难，WHO于1985年提出用静息代谢率（resting metabolic rate）代替基础代谢率，测定条件基本与基础代谢率测定条件一致，但只需禁食4小时。因而前者的值一定会稍高于后者。
经测定肥胖者的静息代谢率比体重正常者高，这可能与肥胖者体表面积较大有关。基础代谢率还有家族性倾向，如果某人静息代谢率低于正常范围则其家族成员也易有较低的代谢率。
2.2.2 体力活动
人们每天都要进行工作、学习、生活等活动，而任何一种活动都需要消耗能量。体力活动所需能量消耗占人体总能量消耗的15%～30%，主要受活动强度的影响。当把肥胖者移动自身增加的体重的能耗考虑在内，绝大多数肥胖者与体重正常者的运动所需的能量消耗并无显著差异。
缺乏体力活动对肥胖的发生起重要作用。通过严格限制大鼠体力活动可以产生全身性肥胖。现代社会，先进的设施减少了人们的能量消耗，容易导致肥胖。肥胖者一般自发性的体力活动减少，但其能量消耗不一定减少，因为肥胖者做任何活动所需的能量都比正常体重者所需的多。但是，体重正常者体力活动增加时，其食物摄入量也随之增加；而肥胖者体力活动强度改变时，对食物摄入量影响较小。提示正常时体力活动可调节食物摄入量和体脂含量，如果这个调节系统发生紊乱则可能促进肥胖的发生。
2.2.3 食物的特殊动力作用
食物特殊动力作用（specific dynamic action）又称为食物的热效应（thermic effect of food）。虽然食物为人体提供能量，但是摄入这些食物的同时也出现能量的额外消耗，主要是由于人体要对食物中的营养素进行消化、吸收、代谢转化，这种现象称为食物的特殊动力作用。基础代谢率在进食后不久就开始升高，进食后2小时达高峰，3～4小时后才恢复正常。进食不同的食物对能量的额外消耗有所不同，碳水化合物、脂肪和蛋白质分别可使代谢率升高6%、4%和30%；吃得越多越快，其额外的能量消耗越多。一般来说，食物的热效应约占每天总能量消耗的10%，这一额外的能量消耗只用于机体的产热和热的调节，并有较大的个体差异。
有研究显示，血浆胰岛素浓度与食物热效应呈负相关，肥胖者的食物热效应水平取决于其胰岛素抵抗程度。肥胖者减肥后其食物热效应可相应升高。3 能量代谢的平衡调节
任何个体均处于精确的能量自动平衡（homeostasis）中。人体调节能量代谢是靠体内的体脂调控网络来实现的。3.1 体脂调控网络
人体内存在着一个无形的网络在监控着机体的体脂含量，判断机体是否肥胖，下丘脑是这一网络的总监控者。下丘脑综合调节控制食欲、代谢率以及活动度，在下丘脑存在着类糖原肽、神经肽（NPY）和瘦素受体，接受来自脂肪组织等外周靶组织的信息。瘦素是由脂肪组织分泌的一种细胞因子，是脂肪组织向下丘脑传递信息的主要物质，提供关于脂肪组织含量的信息。但下丘脑向脂肪组织信息传递的机制仍不清楚。
下丘脑判断机体是否肥胖的根据和标准是能量平衡点（set-point）。所谓能量平衡点就是体内脂肪在它所容许的范围内，下丘脑便认为体内的能量是平衡的，一旦超出或低于这个范围，下丘脑就要通过体脂调控网络调节能量代谢从而使体内脂肪的含量回到原来的范围而达到平衡状态。正是由于这个平衡点也存在个体差异，才造成每个人的体重不一样，这取决于遗传因素但也受环境因素影响，但环境因素的影响需要较长时间。这正是减肥需要长期坚持的原因所在。
体脂调控网络信息传递靠的是信号。这些信号其实就是体内细胞分泌的各种神经递质和细胞因子，它们在下丘脑和脂肪组织等靶组织之间传递信息。这些信号包括能量摄入程度形成的饱足信号（satiety signal）及能量储存程度形成的体脂信号（adiposity signal）。
进食过程中形成的饱足信号程度有很多种。来自口咽、胃肠牵张的感觉及肝脏代谢所形成的刺激通过迷走神经传入中枢。各种饱足信号的整合中枢在脑干孤束核。但单是饱足信号，其强弱只能改变进食量而对进食次数没有影响，只有体脂信号与饱足信号在神经网络内信号传导中共同作用，才能通过食欲和进食量的调节来改变单位时间内能量的摄入量。即我们的消化系统只能感受是否吃得够饱，而对于整个机体是否能量充足则需要大脑中枢的调整。这些信号传入中枢神经系统，经过整合后形成的调节能量消耗程度的传出信号可由交感-肾上腺素能系统以及下丘脑-垂体-甲状腺轴传至靶器官如脂肪组织，最终通过体脂分解产热改变体脂含量，以保持个体近期或长期的能量平衡。
可见机体就是通过这一复杂而精细的网络调节来维持能量平衡的。网络中的任一环节出现问题，便会出现肥胖或消瘦。3.2 脂肪组织的调节机制
在下丘脑的调控下，脂肪组织主要是通过调整脂肪细胞的数目和大小来增加或消耗能量，而调节脂肪细胞数目和大小又是靠许多细胞因子的作用来完成的。这些细胞因子可促进脂肪细胞的分化和凋亡，是一个非常复杂的过程。
脂肪组织包括脂肪细胞、前体脂肪细胞等，其多少取决于脂肪细胞的平均体积和数量，前体脂肪细胞的分裂和分化使脂肪细胞数目增加。脂肪组织的能量调控由内分泌、旁分泌、自分泌参与。
脂肪组织中，调节细胞数目的因素有胰岛素、PPAR-γ的配体、视黄醇、皮质醇和TNF-α。脂肪细胞的体积可相差很大，与体积有关的脂肪积累过程可在脂肪代谢的各个水平上受到调节。急性期受肾上腺素能受体和胰岛素受体的调节，继之受到交感神经系统和类固醇激素的调节，各自通过自己的特异性受体而起作用。
因此，脂肪细胞代谢的不同取决于基因因素和激素受体调节的不同，而脂肪细胞代谢导致脂肪细胞数目及体积的改变又反过来导致脂肪细胞内分泌的改变，决定了脂肪组织的分布，从而限制脂肪组织的过度变化。
脂肪组织除了产生一些细胞因子对脂肪组织自身生长起到局部调节作用外，微血管内皮细胞和脂肪前体细胞之间、脂肪细胞与脂肪前体细胞之间均存在相互作用，使脂肪组织各成分协调生长。研究表明，脂肪组织中的毛细血管的增生会带来激素、生长因子和能量物质，为脂肪细胞生长提供必要的条件。另外，脂肪前体细胞还可以释放一些信号，通过抑制内皮细胞释放的促有丝分裂因子来限制自身的生长。脂肪前体细胞分化为脂肪细胞，脂肪细胞又分泌脂肪细胞分化因子及TNF-α，脂肪细胞分化因子促进脂肪前体细胞的分化，而TNF-α则起抑制作用。可以看出，脂肪组织自身也存在着相当复杂的机制来调节脂肪细胞的代谢，任何一个环节的差错都可能导致肥胖的产生。
脂肪细胞像其他细胞一样在进行不断的新陈代谢，因此，脂肪细胞也存在凋亡现象。这也是决定脂肪细胞体积和数目的关键因素。由于脂肪细胞核较小，胞核与胞浆的比例低且脂肪细胞在维持组织和器官的稳定上起重要作用，机体脂肪细胞凋亡的数目非常少，所以在正常情况下用一般方法很难观察到；而在一些病理状态下，如恶病质时大量的脂肪细胞出现凋亡，较易于观察。目前对脂肪细胞凋亡的机制并不十分清楚，有研究发现饥饿或肠道吸收障碍引起的组织生长因子和能量缺乏可刺激脂肪细胞凋亡，并引起脂肪细胞内脂肪含量明显下降。TNF-α可引起脂肪细胞凋亡，表现为细胞膜出现大泡、核凝聚、胞核中出现DNA的断片等。3.3 细胞因子和递质
体脂调控网络中上下传递信号的信使是一些细胞因子和神经递质。
在中枢，存在抑制食欲神经原和促进食欲神经原。只有这两种物质相互协调的工作才能保证机体处于能量平衡的状态，不至于太胖也不会太瘦。抑制食欲神经原主要是阿片促黑激素皮质素原（POMC）神经原，这些都是中枢神经分泌的能使机体意识到饱食或饥饿的神经递质。脂肪细胞分泌的瘦素及胰岛细胞分泌的胰岛素就是通过刺激POMC产生黑色素细胞刺激素（MSH）而起抑制食欲的作用的，它可以导致摄食下降、耗能增加、交感神经兴奋，而达到减少体脂的作用。促进食欲神经原则以神经肽Y（NPY）神经原为主，瘦素及胰岛素可以抑制NPY神经原，而糖皮质激素却促进NPY表达及生成而促进食欲，它可以增加摄食、降低体温、降低耗能、兴奋副交感神经，从而达到保持能量的作用。4 肥胖时的内分泌及物质代谢改变
体内脂肪组织蓄积过多即肥胖时，人体的物质代谢途径发生紊乱，对人体的健康危害极大。从上述物质代谢可见，整个代谢体系均是由激素进行调节的。但是肥胖人群的内分泌系统发生紊乱，影响了各激素的生成分泌，尤其是胰岛素，进而对三大营养物质代谢产生影响。4.1 内分泌改变
肥胖时，各激素水平均可发生异常，直接影响人体的物质代谢，对儿童的危害尤为严重。肥胖人群的肝脏及肌肉等周围组织细胞多有胰岛素抵抗征象，因而大多患有高胰岛素血症；皮质醇昼夜节律变化尚存，但下午的值可能高于正常，女性的皮质醇与超重程度有显著的负相关，而男性则未发现有相关性；甲状腺激素T升高，rT降低，33T大都正常；生长激素水平可正常，但多数明显降低，24小时多次4采血测定的生长激素浓度积累值与体重指数（body mass index，BMI）呈负相关；男性血浆总睾酮的水平下降，这一改变与性激素结合球蛋白减少有关，因而游离睾酮水平大致正常，但雌二醇浓度增加；女性雌激素代谢亢进，可发生高雌激素血症，尤以儿童多见，可表现为月经失调、初潮年龄早、闭经早等。
可见，无论成人还是儿童肥胖都会给机体带来严重的危害。在儿童，甚至影响其正常的生长发育。4.2 糖代谢改变
正常生理条件下，糖代谢主要由胰岛素和胰高血糖素进行调节。饥饿时，胰高血糖素分泌增多，激活糖异生途径、促进糖原分解；饱食后，胰岛素分泌增多，激活糖酵解途径、促进糖原合成进而生成脂肪。机体进行的这一系列代谢调控其目的在于使血糖的波动减至最低限度。实际上，肥胖是使机体避免发生糖尿病的一种机制。若大量进食碳水化合物，虽然胃肠道可以某种方式减慢吸收葡萄糖的速度，但血糖仍会直线上升，此时肌肉组织和肝脏都会摄取利用更多的葡萄糖，但仍不足以下调血糖水平。这时就激活了糖酵解途径，引起乙酰CoA增多、CoA羧化酶激活和脂肪酸合成增多，最终导致肥胖。这可看做是机体为了避免发生糖尿病而付出的代价。
肥胖发生后，机体这一调节机制完全被破坏，血浆胰岛素和胰高血糖素水平同时升高，两个代谢途径同时被激活，机体失去了正常的对血糖的调节功能。在临床上多表现为糖耐量异常（impair of glucose tolerance，IGT）、高胰岛素血症等。糖酵解和糖异生途径均被激活后，直接生成了大量的乙酰CoA，除以糖原的形式储存外，大多数乙酰CoA都直接转化生成为脂肪，由此形成恶性循环。
虽然胰岛素介导的糖代谢途径与胰高血糖素介导的糖代谢途径同时被激活，但它们在全身各部位被激活的程度不同。在四肢，主要以胰高血糖素介导的糖代谢途径为主，而在躯干主要以胰岛素介导的糖代谢途径为主。因而脂肪合成多发生在躯干部，由此可形成典型的中心型肥胖。4.3 脂肪代谢改变
正常时脂肪代谢主要由胰岛素、胰高血糖素和其代谢产物进行调节。但在肥胖者体内激素分泌已出现紊乱，不能发挥其应有的作用。因而肥胖者脂肪代谢的改变主要是继发于糖代谢的改变，并受其代谢产物的调节。由于糖酵解和糖异生途径都被激活，因而生成的乙酰CoA明显增多，从而促进了脂肪合成；同时因为肥胖者多存在胰岛素抵抗，不能很好地利用葡萄糖，只能通过动员脂肪运输到肝脏进行氧化供能。由此可见，肥胖者脂肪的合成代谢和分解代谢都增强，但合成代谢增多的程度更为明显，而分解代谢增多的部分不足以抵消合成代谢的增多，结果导致肥胖的发生和发展。
进入肝脏的脂肪酸，一部分进入三羧酸循环彻底氧化；另一部分则生成酮体，再进入血液运输到脑等肝外组织被利用。正常生理情况下，机体主要依靠利用葡萄糖氧化供能；而肥胖者利用酮体增多，致使血液中的酮体浓度显著增加。严重时，尿中也可出现酮体，还可能出现酮症酸中毒。
肥胖者因为体内脂肪代谢活跃，因而血液中进行运输的脂类成分也随之增多。肝脏载脂蛋白ApoB和VLDL微粒合成及分泌增加；血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-density-lipoprotein cholesterol，LDL-C）和ApoB等的浓度显著增加。4.4 氨基酸代谢改变
肥胖对于氨基酸代谢的影响较小，但因为机体利用葡萄糖的能力减弱，所以机体在满足自身对氨基酸的需求后，氨基酸更趋向于经转化生成糖及脂肪以满足机体需要。
显而易见，新陈代谢的异常与肥胖的发生和发展呈互为因果关系。一方面，进食和体力活动的变化引起能量代谢和物质代谢的适应性改变，结果直接引起肥胖的发生、发展；而肥胖发生后，反过来进一步促进了三大营养物质的代谢的变化，加速了脂肪生成，由此形成恶性循环，进一步加重了肥胖的程度。（邹大进）第3节 脂肪组织失调与胰岛素抵抗
脂肪组织是由脂肪细胞构成的一种特殊类型的结缔组织。正常成人男性AT占体重的15%～20%，女性占20%～25%，全身含250亿～300亿个脂肪细胞。20世纪50年代，脂肪稳态（lipid homeostasis）系指脂肪组织数量保持相对稳定以控制机体的BMI。但随着对脂肪组织生物学特性的认识，现认为脂肪组织不是被动贮存脂肪的惰性组织，作为体内最大的能量库及可能是最大的内分泌器官，脂肪组织的类型与分布、脂肪组织的增殖与凋亡、脂肪的贮存与动员、脂肪由脂肪细胞转流向非脂肪细胞的异位积聚等，均可能伴同于脂肪稳态失调并发生相应的代谢改变。脂肪细胞活跃的代谢效应是调节脂类和糖类的代谢以维持能量稳态。肥胖、脂肪肝、高TG血症、2型糖尿病及缺血性心脏病等，都可能以脂肪酸代谢异常和胰岛素抵抗（IR）作为其发病的共同危险因素，脂肪组织的生物学特性和以这种基本代谢障碍作为病理生理基础的代谢综合征的发生有关。1 脂肪组织的类型及分布与胰岛素抵抗
AC胞浆中的脂滴由含TG的中性脂肪组成，体内有两类脂肪组织，单泡型白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和多泡型棕色脂肪组织（black adipose tissue，BAT）。WAT中单个脂滴占据脂肪细胞大部分容积，此型脂肪组织构成机体脂肪主体，分布遍布全身。皮下脂肪组织的数量和分布因年龄和性别而异，腹内脂肪（intra-abdominal fat，IAF）或内脏脂肪（visceral fat，VF）的数量通常低于总体脂肪的20%，主要位于网膜，肠系膜和腹膜后部。BAT中上皮样脂肪细胞排列似内分泌腺，占据胞质大部分的线粒体因含多量细胞色素，使其棕色，新生儿BAT占体重的2%～5%，主要分布于肩颈部、腋窝、纵隔和腹膜后部，但出生后逐渐消失，成人仅存在于大动脉周围和肾脏周围。1.1 BAT增加
老年人、肥胖、慢性消耗性疾病者中，BAT可重现并增加。BAT有较强的内分泌功能以及氧化产热功能，它参与活跃的表达脂肪细胞活性因子，对β3肾上腺能受体（beta 3 adrenergic receptor，β3AR）亲和力强，在介导线粒体 UCP-2高表达中起重要作用。游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）、TNFα、β3AR兴奋剂、瘦素、甲状腺素等可诱导BAT表达UCP-2增多，导致肝细胞脂变、肝细胞和胰岛β细胞ATP储备降低、β细胞对葡萄糖应答缺陷。有认为UCP-2可能是介导肥胖和2型糖尿病相关联的关键基因。BAT丰富的线粒体可能参与介导线粒体多系统疾病（mitochondrial multisystem disease）。1.2 男性样（andoid）或上半身脂肪积聚
常见血浆皮质醇增高、睾酮和生长激素水平下降。此类脂肪组织分布异常因其脂肪细胞增大伴脂解活性增强，通过FFA释放增多诱发IR。1.3 IAF或VF积聚
脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD）患者可在BMI或体重正常时存在VF积聚的腹型肥胖，表现腰围、腰臀比值、腰高比值增大。VF积聚可出现在IR之前，与年龄增大、体力活动少、过度营养、交感神经功能不全以及激素失调等有关。脂肪组织的脂肪生成和脂解活性均增高。VF增加超过总体脂的20%以上，腹部皮下脂肪可能较VF量增加数倍，但由于VF脂解速率明显高于腹部皮下脂肪，过量脂解产物FFA可由门静脉直接引流入肝脏，故最具发生IR危险性。它通过非酯化脂肪酸供应增加、脂质合成和糖异生增强、葡萄糖利用障碍、甘油进入脂肪细胞减少、肝脏对胰岛素代谢廓清减少、PAI-1和TNFα产生增加以及胰岛B细胞功能不全等因素综合作用，诱使IR恶化出现代谢综合征，此综合征又称IR综合征、肥胖综合征、内脏脂肪综合征、X综合征及多危险因素综合征等。有报道，手术去除大鼠占总体脂10%的VF，可减少皮下脂肪瘦素和TNF-α的表达，使肝脏的胰岛素作用增加2倍以上，瘦素抵抗也改善。2 脂肪细胞分化生成的调控与胰岛素抵抗
脂肪细胞由成脂细胞分化生成，是代谢依赖性的，受许多因子的调控（表1-1）。脂肪细胞的终末分化需有作为配体的外来信号才开始转录。促进脂肪细胞分化的细胞核内转录因子及其配体包括原癌基因、脂肪细胞蛋白酶（adipsin）、SREBP-1、脂肪酸活化受体（fatty acid activated receptor，FAAR）、PPARs及维A酸类受体（RXR）等，其中PPARγ2和RXRα复合物为脂肪细胞特异表达的转录因子。分化成熟的脂肪细胞膜上存在激素和细胞因子受体、脂肪酸和甘油的膜通道及代谢物的“盛接器”等，调节细胞间的信息对话、细胞微环境及细胞凋亡的信号传递。脂肪组织发育具有很强的记忆功能，能记住从胚胎期至青春期前营养刺激诱导凋亡调控程序低减方向的传导信息，在其后生活周期重复同类营养刺激时，则可表达低减的凋亡调控。表1-1 脂肪细胞分化因子2.1 脂肪酸的调节
脂肪酸是脂肪细胞分化生成的物质基础。最近发现，脂肪酸作为促分化生成因子，以食物性脂肪、非代谢性脂肪酸及长链饱和脂肪酸最具生物活性。它参与构成细胞膜、调节细胞内信息传递及许多细胞器的功能。脂肪酸的细胞水平异常涉及细胞膜磷脂成分改变导致胰岛素受体功能障碍、受体后葡萄糖转运信息传递缺陷、与葡萄糖竞争氧而减少葡萄糖的利用、起氧化磷酸化解偶联物（uncoupler）或诱致UCPs表达而减少线粒体氧化磷酸化效率等促使IR及其相关代谢综合征的发生。2.2 PPARs的调节
PPARs是配体活化的核转录因子，属核激素受体超家族。PPARα主要在肝脏表达，是脂质转运和氧化分解的关键调控因子，FFA和TNF-α增高可通过诱致PPAR-α表达减少，使脂质氧化障碍引起肝脏脂质储积。而低水平的PPAR-α表达可刺激PPAR-γ介导的脂肪细胞分化和脂质生成反应。PPAR-γ最具脂肪组织特异性，它是维持脂肪细胞成熟所必需的。PPARγ2主要在脂肪细胞表达，而PPARγ1在各组织中有低水平表达。近来认为，PPARγ的高表达、异位表达、退化、显性失活变异等对FLD及IR的发生有重要意义。正常肝脏缺乏PPARγ2表达，但FLD肝细胞PPARγmRNA表达明显增高伴PPARγ2表达，而肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的PPARγ1 mRNA表达明显减少。PPARγ2激活成脂基因表达的活性是PPARγ1的5～10倍，因此更具意义。它的高表达在促脂肪细胞分化时，可诱致肝细胞TG含量增多、UCP-2上调表达、ATP储备耗失、瘦素、抵抗素和脂联素基因表达减低、巨噬细胞功能减退等一系列改变。HSC的PPARγ退化或失活则与HSC活化致纤维化有关。有认为，PPARγ的过度表达及其表达失调，反映了一种新型的肝脏成脂性改变（adipogenic hepatic steatosis），因为成脂性转化的肝细胞也可表达脂肪细胞特异性基因、脂质生成相关基因以及部分脂肪细胞特异性因子，PPARγ被认为是介导腹型肥胖、代谢性和心血管相关疾病的候选基因。
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