作者：王满元
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
呦呦与青蒿素试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据
呦呦与青蒿素/王满元编著.—北京：人民卫生出版社，2015
ISBN 978-7-117-21891-7
Ⅰ.①呦… Ⅱ.①王… Ⅲ.①青蒿-抗疟药-研究 Ⅳ.①R286②R978.61
中国版本图书馆CIP数据核字（2015）第302052号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！呦呦与青蒿素
主 编：王满元
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年2月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-21891-7
策划编辑：张科
责任编辑：孔雪打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。作者与屠呦呦研究员合影
著者简介
王满元，1976年生人，博士，副教授，中药学硕士研究生导师。现任首都医科大学中医药学院中药药剂学系主任。2011年以来课题组承担“中药青蒿截疟活性组分药物代谢作用及分子机制”（国家自然科学基金81102752）、“青蒿内含增效组分协同促青蒿素抗疟活性的机制研究”（国家自然科学基金81573682）、“中药青蒿截疟活性天然产物相互作用研究”（北京市自然科学基金2112010）及“基于导航式纳米脂质载体构建的多功能抗疟治疗系统研究”（北京市自然科学基金7152020）4项青蒿相关课题。屠呦呦研究员
科学前进的脚步是无止境的，人类在科学探索的道路上只有里程碑，没有终点站，每一项重大的发现或突破都是迈向下一个未知的新起点。民众是可以对中医药事业寄予厚望的！让中医药帮助我们征服那些威胁生命的疾病，让世界各国人民享受其益处，这是我的梦想。我希望能够认真总结这一曾经付出很多代价的科研历程……，以鼓励后来的年轻同志发掘出更多、更好的成果，为丰富世界医药学作出更大的贡献，为国争光，为世界人民造福！——屠呦呦引 子
屠呦呦因为在最具破坏性的寄生虫疾病防治方面做出了革命性的贡献，获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖。消息一经发布立刻引起国内外的广泛关注。也许在我们现在大多数人的生活中，已经不再常见到疟疾，因此青蒿素对我们来说有些陌生，但在非洲等热带地区，“青蒿素”三个字绝不仅是一类药物那么简单。有没有它，有时候就是生与死的分界。
疟疾是一种传播快、易反复、严重影响人类健康的疾病，主要在热带和亚热带地区流行。根据《中华人民共和国传染病防治法》，属于法定的乙类传染病。临床表现为周期性发作的全身发冷、发热、大汗，长期多次发作后可导致贫血和脾大。避免蚊虫叮咬是预防感染的关键环节。时至今日，疟疾仍是世界上虫媒传染病中发病率和死亡率最高的疾病之一。根据WHO 2014年世界疟疾报告，2013年全球约有1.98亿疟疾病例，死亡58.4万人。青蒿素类药物自面世以来一直在发挥着挽救疟疾患者生命的作用。WHO自2001年开始推荐使用基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案（artemisinin-based combination therapies，ACTs）。
中国中医科学院屠呦呦研究员在20世纪60年代氯喹抗药性疟疾高发的情况下，勇挑重担，通过收集整理历代文献与具体实践，进行了长期反复的提取物筛选，改进提取方法，跨越了极其曲折的发现之旅，掌握了青蒿截疟的内在规律，成功发现新型抗疟药物“青蒿素”，在疟原虫生长初期迅速将其杀死。通过不断试验，取得了可靠的临床疗效，有效降低了疟疾患者的死亡率，在未来的疟疾防治领域，作用也不可限量。正如2015年诺贝尔奖发布会所讲：“青蒿素类药物目前已被广泛用在疟疾横行的地区。结合其他治疗手段，疟疾的致死率整体能够下降超过20%，在孩童患者身上能够超过30%。单就非洲而言，这意味着每年有10万人的生命被挽救。”据WHO数据，2000年至2013年间全球疟疾死亡率下降了47%，其中疟疾死亡人数占全球疟疾死亡总人数九成的非洲地区死亡率下降54%。2013年存在疟疾持续感染的国家和地区引自WHO《2014年世界疟疾报告》
屠呦呦，这位85岁的女药学家让国际社会认识到了中国科学界对世界的巨大贡献。那么，屠呦呦是怎样发现青蒿素的呢？青蒿素到底是什么？青蒿和青蒿素有着怎样的关系？为什么青蒿素被称为“救命神药”？屠呦呦开展的原创性工作到底是什么？青蒿素类药物发明、发展带给我们什么样的启示？
在本书中，您将得到完整准确的解答，让我们带您一起还原青蒿素的发现历程……一、本草名药——青蒿◎青蒿说
青蒿为传统常用中药，具有清虚热、凉血热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄的功效，在中国有两千多年的药用历史。
青蒿入药最早见于马王堆三号汉墓（公元前168年，汉文帝十二年）出土的帛书《五十二病方》，用于治疗痔疮。
中国现存最早的本草学经典——《神农本草经》以青蒿为草蒿之别名，列为下品，载明性味苦寒，主疥瘙痂痒，恶疮，杀虱，留热在骨节间，明目。《五十二病方》中对青蒿入药的最早记录《神农本草经》所载“草蒿”即为“青蒿”此“蒿”非彼“蒿”？给青蒿正正名作为中药使用的青蒿，是菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的地上部分（《中国药典》2015年版），含有青蒿素，具有抗疟作用。而黄花蒿的近亲，植物学名叫“青蒿Artemisia carvifolia”的植物不是中医治疗疟疾使用的“青蒿”。实际上，这是由于植物学名称和药用名称不统一造成的。
植物黄花蒿长什么样呢？我们看看古人是怎么说的：陶弘景云：“处处有之，即今青蒿。人亦取杂香菜食之”。《图经本草》云：“春生苗叶，极细嫩时，人亦取杂诸香菜食之。至夏，高三五尺；秋后，开细淡黄花，花下便结子，如粟米大”。青蒿原植物——黄花蒿
总体来讲，就是说黄花蒿很皮实，不挑土壤，它的身影遍布全国，数量较大。春天生嫩叶时可以食用，至秋天开淡黄色小花，花谢后结籽，气味浓郁。
历代以来，中医将青蒿归为清虚热药，为清热退蒸之良药，单用或配伍均有应用。青蒿主要用于以下几个方面：
◆ 截疟：用于治疗疟疾寒热。如葛洪《肘后备急方》记载单用较大剂量的青蒿鲜品，加水绞汁服用。
◆ 退虚热：用于治疗阴虚发热而见骨蒸劳热、日晡潮热、低热不退、手足心热等虚热证。如《证治准绳》清骨散，与鳖甲、知母、地骨皮等药同用。
◆ 清解暑热：用于治疗暑热外感。如《时病论》清凉涤暑法，与连翘、西瓜翠衣、滑石等配伍使用。人类共同携手致力于青蒿素类药物研发
除以传统饮片复方配伍应用外，近代以来，也有不少含有青蒿的中成药面世。比如，少阳感冒颗粒、感冒止咳颗粒、小儿肺咳颗粒、小儿豉翘清热颗粒、心速宁胶囊、柴银口服液、儿感退热宁口服液、消食退热糖浆、热毒宁注射液等等。由于青蒿素的明星效应，青蒿已成为一味著名中药。针对青蒿原植物的栽培、组织培养、育种、代谢工程、生物合成及基因调控等研究三十多年来一直都是热点领域。◎青蒿抗疟史中医眼中的疟疾在古代医籍中记载最详细的传染病就是疟疾。早在《黄帝内经·素问》，就有“疟论”、“刺疟”等专篇，对疟疾的病因、病机、症状、针灸治法等内容作了系统而详细的讨论。这部我国医学宝库中现存成书最早的典籍中明确疟疾是由感受疟邪引起的，以恶寒壮热，发作定时，多发于夏秋季为特征的一种疾病。中国古代最全的方剂书籍《普济方》中“诸疟门”载有四章疟疾相关的内容。古籍中青蒿治疗疟疾的文献传承与临床实践是青蒿素发掘成功的基础。
青蒿主入肝胆经，可缓解疟疾发作时的寒战壮热，为治疗疟疾寒热的要药，对疟疾兼有暑热或湿热者，更为适宜。可随证配伍黄芩、柴胡应用。
关于青蒿单味药抗疟的记载，首见于一千六百多年前东晋葛洪所著《肘后备急方》。其后，本草、方书屡有记载。比如，宋代的《圣济总录》、元代的《丹溪心法》、明代的《普济方》等著作均有“青蒿汤”、“截疟青蒿丸”、“青蒿散”截疟的记载。明代李时珍在《本草纲目》除收录了前人的经验外，还载有治疗疟疾寒热的个人实践。清代的《本草备要》、《温病条辨》也有相关记载。
我国民间多地有应用青蒿抗疟的经验，如江苏地区有“用端午日采青蒿叶阴干，桂心等分为末，每服一钱，先寒用热酒，先热用冷酒，发日五更服之，切忌发物”的经验记载。
二、疟原虫对人类都干了什么◎初识疟疾病因
疟疾这种病就是老百姓常说的“冷热病”、“打摆子”。
人类对疟疾最早的记录可追溯到公元前上千年。我们的祖先对疟疾的认识非常早，远在公元前1401年—公元前1122年间的殷墟甲骨文中已有“疟”字的记载。随后，周代的《周礼》，秦、汉代的《黄帝内经》和《金匮要略》，隋代的《诸病源候论》，唐代的《千金方》和《外台秘要》，明代的《痎疟论疏》和《瘴疟指南》等古代医书，均对疟疾的症状、流行和治疗有过比较详尽的描述。在地处中亚的古亚述国以及南亚印度的远古文献里也描述过疟疾发病的基本特点。
其实，中西医学对疟疾的病因认识还是比较一致的。我们的祖先相信疟疾是由于感受外邪而引起的，外邪具体用“疟气”、“疟邪”、“瘴毒”、“瘴气”等语汇描述。西方认为发病的原因是由于吸入来自沼泽和湿地的某种恶浊气体。从《黄帝内经》算起，这种观点至少存在了两千年的时间。时至17世纪中叶，意大利人正式使用malaria一词，仍然认为疟疾是由不良气体（bad air）引起的。Malaria一词就是由意大利语里的“坏”（Mala）和“空气”（Aria）组成的。
直到19世纪末期的20年里，人类才逐步认识到疟原虫是导致疟疾的病原体。
1880年，法国军医Charles Louis Alphonse La veran（1845—1922年）在检查一名患重症间歇热士兵的未经染色的血涂片时，于显微镜下观察到红细胞中有像月牙形状的东西，内部还有一些色素颗粒。当时称它为“新月体”，这其实就是疟原虫的雌配子体。并且，还观察到了疟原虫雄配子体的出丝现象。这种病原体于1892年被Marchiafava和Bignami证实为恶性疟原虫（Plasmodium falciparum Welch，1898）的配子体。随后，Marchiafava与Celli在1882—1884 年，Golgi在1885—1886年，也相继在患者的血液中观察到了疟原虫，并且，还进一步发现了疟原虫在红细胞内裂体增殖发育的不同阶段。Golgi观察到了恶性疟原虫（P.falciparum）、三日疟原虫（Plasmodium malaria Laveran，1881）和间日疟原虫（Plasmodium vivax Grassi and Filetti，1889）在形态上的区别。1884年，Gerhardt将疟疾患者的血液注射给健康人后造成感染，并在受血者体内查到了同样的寄生虫。1922年，Stephens鉴定并描述了卵形疟原虫的生物学特点。1897年，英国军医Ronald Ross（1857—1932年）在吸过含有“新月体”患者血的按蚊胃内观察到卵囊；1898年，他用致倦库蚊传播鸟残疟原虫（P.relictum）成功，首次证明疟原虫是通过雌性按蚊叮咬而感染宿主的，并描述了传播的基本过程。Laveran和Ross由于各自对人类认识疟疾的杰出贡献而分别获得诺贝尔生理学或医学奖。
传染病的流行必须具备三个基本环节，分别是传染源、传播途径和人群易感性。三个环节必须同时存在，方能构成传染病流行，缺少其中的任何一个环节，新的传染不会发生，不可能形成流行。进入20世纪后，人类开始通过控制传播途径，也就是消灭蚊媒来控制疟疾的发病。Raffaele等于1934年通过对鸟类疟疾的研究，首次在疟原虫的生活周期中发现红细胞以外的生活周期。20年后，相似的阶段在猿类和人类的肝脏中也被证实。1977年，Lysenlko等发现同一时间进入肝细胞内的间日疟原虫子孢子，其发育速度并不相同，从而提出子孢子“休眠学说”。1980年后，科学家证实，在猴类疟原虫和间日疟原虫的灵长类动物肝细胞内确实存在休眠子。人类文明即将进入20世纪90年代时，我们对疟原虫的生活周期总算认识的比较清楚了。这个过程走了足足一个世纪。◎疟疾真凶——疟原虫
在生物种类的坐标中，疟原虫属于真球虫目（Order Eucoccidiida），血孢子虫亚目（Suborder Heamosporina），疟原虫科（Family Plasmodidae）。一般认为寄生于人体的疟原虫共有4种，即间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫（Plasm odium ovale Stephens，1922）。它们分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟疾。不同的原虫引发不同的疟疾。当蚊虫叮咬疟疾病人时，病人体内含有疟原虫的血被吸入蚊体内，而后，疟原虫会在蚊虫体内增殖，产生数以千计甚至上万个孢子，进入蚊的涎腺中。当这类蚊虫再叮咬人时，就能将涎腺中的唾液和疟原虫子孢子一起注入人体，从而引起疟疾的发病。
恶性疟原虫、间日疟原虫和卵形疟原虫仅寄生于人体，三日疟原虫除可寄生人体外，还可感染一些非洲猿类。自然界中还存在寄生于其他哺乳类、鸟类、爬行类和两栖类的疟原虫。
在我国造成疟疾流行的主要是间日疟原虫和恶性疟原虫。近年来，三日疟原虫和卵形疟原虫偶见国外输入病例。疟疾多次发作后，病人体内会产生免疫力，疟原虫会逐渐减少，发作可自行停止，转入隐匿期。但由于免疫力短暂，隐匿期的疟原虫可趁机重新大量繁殖而再度发作，并可缠绵数月或数年。这种现象叫做疟疾的再燃。初发患者经抗红细胞内期治疗后，血中疟原虫已彻底肃清，但过一段时间后，红细胞外期的疟原虫（肝脏中的迟发型子孢子）向血中转移繁殖而再度复发。感染人体的4种疟原虫都可出现再燃，但仅有间日疟及卵形疟有复发，恶性疟和三日疟不会复发。
总体上看，疟原虫有严格的宿主特异性。感染鼠类的疟原虫不会感染人类。但也有一些例外。近年来，以猴类为宿主的诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）在东南亚地区感染人类的病例报道不断增加。诺氏疟原虫和三日疟原虫在形态上相似，直至应用聚合酶链式反应（PCR）将遗传物质的核酸扩增后，才证实了曾经确诊为三日疟原虫感染的患者多是诺氏疟原虫感染。因此，诺氏疟原虫也被部分科学研究者认为是第5种感染人类的疟原虫。此外，还有几种猴类疟原虫也可偶尔感染人体，比如吼猴疟原虫（Plasmodium simium）、食蟹猴疟原虫（Plasmodium cynomolgi）、许氏疟原虫（Plasmodium schwetzi）、猪尾猴疟原虫（Plasmodium inui）及肖氏疟原虫（Plasmodium shortti）5种。
疟原虫是最低等、最原始的单细胞生物，始终需要寄生于细胞中才能存活。在人体内，它为了躲避人体的免疫系统采取三种狡猾的手段，一是裂体生殖造成数量上的优势；二是各发育阶段形态的多样性，让人体免疫系统难以识别（免疫逃避现象）；三是在肝细胞内储备迟发型的子孢子，使人体即便是发病并获治疗后，只要未清除肝内的迟发型子孢子，它就还能引起复发。
在疟原虫感染阶段，子孢子寄生于雌性按蚊唾液腺内，随蚊虫吸血侵入人体，在肝细胞内发育成裂殖子后入血，侵入红细胞，引起发热、贫血等临床症状，严重时可危及生命。疟原虫繁殖力很强，当感染性阶段的子孢子进入人体后，约半小时后就会转移到人体的肝细胞中，进行增殖，产生大量裂殖子。大量的裂殖子突破肝细胞进入血液中的红细胞，在红细胞内大量增殖。当红细胞被数量不断增加的疟原虫胀破时，疟原虫及其代谢产物、被破坏的红细胞碎片等涌入血液，刺激体温中枢调高体温，于是人体就出现了怕冷、高热等症状。疟疾一次又一次发作后，由于红细胞不断被破坏，患者还会出现贫血、黄疸（皮肤、眼睛巩膜的黄染）等表现。而为了清除疟原虫及其代谢产物，人体的脾脏会加班加点工作，从而导致脾脏的充血与肿大。
疟疾的诊断依据主要是血液涂片检查。在外周血红细胞内发现疟原虫是确诊疟疾和鉴别虫种的依据。疟原虫是单细胞生物，基本结构包括细胞核、细胞质和细胞膜。环状体以后各期尚有虫体消化分解血红蛋白后的终产物——疟色素。用瑞氏或吉姆萨染液染色后，核呈紫红色，胞质为天蓝至深蓝色，疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色。4种人体疟原虫的基本结构相同，但各期的形态又各有特点，可资鉴别。除了疟原虫本身不同发育时期形态特征不同之外，被寄生的红细胞在形态上也发生变化，红细胞形态有无变化以及变化的特点，对鉴别疟原虫种类很有帮助。如间日疟原虫和卵形疟原虫可使红细胞变大、变形、颜色变浅，常出现细小呈红色的薛氏点（Schüffner’s dot）；而被恶性疟原虫各期寄生的红细胞大小正常，在红细胞膜上可见粗大的紫褐色茂氏点（Maurer’s dot）；被三日疟原虫寄生的红细胞膜有细尘样浅红色齐氏点（Ziemann’ s dot）。三、抗疟神药——青蒿素◎为青蒿素正名
青蒿素是中国中医科学院中药研究所屠呦呦科研组1972年从中药青蒿中分离得到的抗疟有效单体化合物，化学物质登记号是63968-64-9。青蒿素因来源于中药青蒿而得名，由中药研究所首先命名。青蒿素化学小知识青蒿素的分子式为CHO，分子量为282.336，化学结构属于15225倍半萜内酯类，具有一个包括过氧基团在内的1，2，4-三烷结构单元和δ-内酯环，自然界中十分罕见。青蒿素的化学结构青蒿素分子中包括有7个手性中心，生源关系属于Amorphane类型，其特征是A、B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系，青蒿素中A环碳架被一个氧原子打断。
青蒿素的英文名称最初用的是Qinghaosu，曾经也用过Arteannuin，后因与植物属名artemisia相关而称artemisinine，但“ine”一般为生物碱或氨基酸等含氮化合物的后缀，而青蒿素并非含氮化合物，美国化学文摘（C.A.）推荐使用artemisinin为其英文名称。现在经常使用的是Artemisinin与Qinghaosu。
1983年Journal of the American Chemical Society率先报道了瑞士科学家完成青蒿素全合成的研究工作。同年，中国科学院上海有机化学所的科研人员也发表了用青蒿酸进一步合成青蒿素的工作。2013年Keasling JD 以及Lévesque F等研究者在Nature发文报道了采用合成生物学方法，利用基因工程酵母成功生产青蒿酸，并进一步高效半合成得到青蒿素的研究结果。这一成果已进一步实现产业化应用。
目前青蒿素的现实来源，主要还是依赖从中药青蒿的原植物中提取。中国拥有全球80%以上的青蒿素资源，在青蒿素产业全球价值链中的青蒿种植价值环节、青蒿素加工提取价值环节占有绝对优势。但当前中国的青蒿资源利用率较低，主要原因是青蒿素在青蒿中含量不高，仅部分来源（如重庆、广西、湖南、湖北、海南等地）青蒿素含量能达到千分之几，可供工业化从植株叶片中提取青蒿素。天然青蒿素有多罕见？青蒿素是从植物中分离出来的天然含过氧基团的化合物，自然界极为少见。迄今为止只有零星文献提到除中药青蒿外尚有其他植物亦含有青蒿素，如1986年R.Liersch等报道日本产同属植物Artemisia apiacea中含有万分之八的青蒿素；1991年罗仕德等报道云南产同属植物Artemisia Lamcea中分离得到了青蒿素；1998年易平等报道从同属植物牛尾蒿Artemisia subdigitata Mattf.中分离得到了青蒿素。但均未见结合实际的进一步报道。
总体上，对于青蒿资源的高效利用研究以及青蒿中蕴含的多种青蒿素以外的其他具有专属性和结构新颖性的化合物的研究都远远不够。国内外的研究多数基于青蒿素类药物的抗药性、药效毒理与作用机制、青蒿素的生物合成和发展新型青蒿素类抗疟药物开展工作。在扩展适应证方面，该类药物在寄生虫疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤方面均开展了较为深入的工作。
青蒿素类药物是世界抗疟药研究史上继喹啉类药物之后又一重要里程碑，已经被国际社会广泛认同。目前针对青蒿素的研究热潮仍在继续。◎青蒿素神在哪里？
新中国成立之前，疟疾流行猖獗，病死率很高。20世纪70年代初，我国年发疟疾人数仍有2400多万。青蒿素类药物自面世以来一直在我国发挥着挽救疟疾患者生命的作用。疟原虫的免疫逃避以及复杂的生活史，严重阻碍了疟疾疫苗的研制进展。重复感染是疟疾的突出特征之一。由于尚无安全有效的疟疾疫苗问世，药物治疗一直是人类抗击疟疾的重要方式。根据用药的目的，可将抗疟药分为三类：①主要用于控制症状的抗疟药（如奎宁、氯喹、哌喹、甲氟喹、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、本芴醇等）；②主要用于控制复发和传播的药物（如伯氨喹等）；③主要用于病因性预防的抗疟药（如乙胺嘧啶、磺胺多辛等）。目前，疟原虫已经对大多数的喹啉类抗疟药产生了耐药性。青蒿素类药物对所有的疟原虫均有较强的杀灭作用，包括抗氯喹恶性疟和多药抗性恶性疟。在体外，纳摩尔浓度的药物即可有效地抑制和杀灭恶性疟原虫。与其他抗疟药相比，这类药物能更快地抑制疟原虫的主要代谢过程，并杀灭疟原虫。口服青蒿素类药物可被迅速吸收，在1～2小时即可达到血液浓度峰值。青蒿素类药物半衰期非常短，大约1.6～2.6小时之间，24小时后血中就很难再检测的到。由于其半衰期短，治疗疟疾的服药疗程是5～7天，否则治疗不彻底，复燃率高。青蒿素类药物化学结构及衍生关系示意图青蒿素有多神？数据来说话“青蒿素曾挽救数百万人的生命”的说法可以从WHO发布的相关数据中得到支持：● WHO自2001年开始推荐使用基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案，治愈率可达90%。●综合分析WHO 2010年与2011年世界疟疾报告，ACTs是最有效的抗疟药，全世界对基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案的采购从2005年的1100万疗程上升到了2010年的1.81亿疗程；在WHO主导的大规模药浸蚊帐和基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案计划的支撑下，全球疟疾死亡人数从2000年的近100万下降到了2010年的65.5万。疟疾不再肆虐● 2000—2013年全球疟疾死亡率下降了47%，其中疟疾死亡人数占全球疟疾死亡总人数九成的非洲地区死亡率下降54%。◎不仅仅是青蒿素这样简单
临床使用的青蒿素类药物主要有青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯。2003年版国际药典中收录的青蒿素类药物有：蒿甲醚原料、注射液，青蒿素原料、片剂、胶囊，蒿乙醚原料、注射液，双氢青蒿素原料、片剂，青蒿琥酯原料、片剂。
从1982年以来，以李国桥和Nick White为代表的研究人员结合疟疾发病情况、疟原虫抗药性以及青蒿素类药物的作用特点，提倡使用青蒿素类复方来控制疟疾，这种观点逐步被国际社会所认同。军事医学科学院微生物流行病研究所曾研制了本芴醇与蒿甲醚、萘酚喹与青蒿素两种ACTs复方。本芴醇与蒿甲醚复方1992年获国家三类新药证书。
为提高青蒿素类药物的临床疗效，降低疟原虫复燃率，延缓耐药性的产生，WHO自2001年开始推荐基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案为疟疾治疗一线药物。WHO于2010年发布的疟疾治疗新指南中推荐了5种联合治疗方案，分别为蒿甲醚+本芴醇、青蒿琥酯+阿莫地喹、青蒿琥酯+甲氟喹、青蒿琥酯+磺胺多辛（周效磺胺）/乙胺嘧啶以及双氢青蒿素+哌喹。韩国的新丰制药（ShinPoong Pharmaceutical）与“疟疾药物开发项目”（Medicines for Malaria Venture，简称MMV）合作开发的一种基于青蒿素类抗疟药的联合治疗药物组合青蒿琥酯+咯萘啶于2010年完成了三期临床评价，结果显示该方案可以治疗无并发症恶性疟疾。
目前主流的联合治疗方案疗法大多都是青蒿素类药物与已经产生抗药性的氨基喹啉类药物联合应用。什么是ACTs？为什么采用ACTs？ACTs是artemisinin-based combination therapies的缩写，中文意思是“基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案”。联合用药的实质是为了避免产生耐药性。一般是将半衰期较短的青蒿素类药物与半衰期较长的药物联合使用，由于抗疟机制不同，可以避免低血药浓度的出现，延缓抗药性产生。◎原来青蒿素类药物是这样抗疟的
青蒿素类药物能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫，对红细胞外期疟原虫无效。相对而言，代谢更为活跃的大环状体、滋养体和裂殖体阶段的原虫对药物更为敏感，药物对于小环状体也有作用。
电子显微镜观察超微结构证明，青蒿素类药物对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要发生在疟原虫的膜系结构，首先作用于食物泡膜、线粒体以及限制膜，进而内质网、线粒体出现肿胀，食物泡膜及限制膜表现为外膜及内膜间区域加宽或呈现螺纹膜。其次，内质网、核膜发生变化，内质网呈线状排列，或呈空泡状，或出现瓦解，核膜肿胀。在膜系结构变化以外，见到核的改变，表现为染色物质的聚集。给药后12小时明显见到自噬泡的产生，甚至有的已排出虫体，这种现象迅速发展，至20～24小时一些滋养体内结构瓦解，仅残留多个自噬泡。
青蒿素类药物对疟原虫作用原发部位是表膜，干扰线粒体的功能，由于作用于食物泡膜，从而阻断了摄取营养的最早阶段，使疟原虫较快产生氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟3原虫损失大量胞浆及至死亡。同位素标记H-青蒿素体内过程的研究证明，青蒿素在体内吸收快、分布广、排泄快。青蒿素类药物的抗疟作用机制目前仍未完全清晰。
青蒿素类药物分子中的“过氧基团”是该类药物发挥抗疟药效的关键。由于青蒿素类药物作用十分迅速，疟原虫来不及诱导抗氧化酶及抗氧化剂的合成。同时，红细胞本身不含细胞核，没有染色体和基因组，也就不可能上调抗氧化酶基因的表达。因此，疟原虫也不能改变宿主红细胞的抗氧化能力。由于缺乏足够的抗氧化活性物质保护，一旦遭遇青蒿素类药物的凌厉攻势，疟原虫就会陷入灭顶之灾。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]