作者：俞月萍
出版社：浙江大学出版社
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药理学试读：
第1章 药理学的研究内容与任务
药物（drug）是指作用于机体，能对机体原有生理功能或生化过程产生影响的化学物质，可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育。
药物根据来源可分为天然药物、合成药物和基因工程药物三类。药品分为处方药和非处方药。处方药（prescription drug，R）是指必须凭执业医师或执业助理医师处方才能调配、购买和使用的药品，主要包括需特殊管理的药品（如麻醉药品、精神药品）、新药、毒性大的药品、专属性强且病情严重而又需要医药人员监督指导使用的药品以及注射剂等。非处方药（nonprescription drug）在国外称为可在柜台买到的药物（over the counter，OTC），是指不需要凭执业医师或执业助理医师处方可自行判断、购买及使用的药品。非处方药具有使用安全、疗效确切、质量稳定、应用方便、标签说明通俗易懂等特点。
药理学（pharmacology）是研究药物与机体（包括病原体）相互作用及作用规律的学科。其中，研究药物对机体的作用及作用机制的学科称为药物效应动力学（pharmacodynamics），简称药效学；而研究机体对药物的处置过程及血药浓度随时间变化的规律的学科称为药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学。
药理学以生理学、生物化学、病理学、病理生理学、微生物学、免疫学等多学科的理论和技术为基础，阐明药效学与药动学，指导临床合理用药和新药开发，发现常用药物的新用途，并为其他学科的发展提供理论依据和研究方法。因此，药理学是一门连接基础医学与临床医学、医学与药学的桥梁学科。
第2章 药理学的研究方法
药理学是一门实验性科学。根据研究对象不同，其研究方法可分为基础药理学方法和临床药理学方法。
基础药理学方法是以动物为研究对象，包括实验药理学方法、实验治疗学方法和药代动力学研究方法。
1.实验药理学方法以清醒或麻醉的健康动物或正常器官、组织、细胞、亚细胞和受体为研究对象，研究药物在动物体内和体外的药理效应。
2.实验治疗学方法以病理模型动物或组织、器官为研究对象，观察药物的作用，研究药物治疗疾病的效果及毒性反应。
3.药代动力学研究方法研究药物在动物体内的转运（吸收、分布、排泄）、代谢及血药浓度随时间变化的规律。
临床药理学方法以人（健康志愿者或患者）为研究对象，研究药物与人体相互作用的规律，阐明药物的临床疗效、不良反应、体内过程等，为临床合理用药提供依据。
药理学的研究水平包括整体、器官或组织、细胞、亚细胞和分子水平等，因此，药理学实验可分为在体实验和离体实验。
第3章 药理学与新药研发
药品是特殊的商品，用药的后果直接关系到患者的健康甚至生命安全，因而各国均制定相应的法律法规对药品的研制、审批、生产、销售等环节进行规范化管理。
新药的研究可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测。临床前研究主要是药物化学研究和药理学研究，前者主要包括药物制备工艺路线、理化性质、质量控制标准等；后者是以实验动物为研究对象，进行药效学、药动学和毒理学研究。药理学在新药开发中的作用是评价药物的安全性和有效性。（一）新药的临床前药理研究
临床前药理研究是要确定一个新的化合物是否具备进入临床试验的必要条件，一般在动物身上进行。研究目的是要弄清新药的作用及可能产生的毒性反应，即在动物身上对其药效及安全性进行初步评价。临床前药理研究包括药效学研究、药动学研究和毒理学研究。
1.药效学研究包括主要药效学研究和一般药效学研究。主要药效学研究是新药研究的基础，要确定新药用于临床诊断、预防、治疗疾病中的预期疗效，明确受试化合物的作用性质、强度和特点，与老药比较的优缺点，如有可能还应阐明其作用部位和机制。一般药效学研究是研究药物预期疗效以外的广泛药理作用，既是药效学的展开，又是毒性评价的基础，其结果有助于发现新的药理作用。
2.药动学研究药动学研究对指导新药设计、研究药物结构与活性的关系、优选给药方案、改进剂型、提高药效以及降低毒性等具有重要作用。我国《新药审批办法》规定在对新药临床前药理评价时，要在动物中进行新药的吸收、分布、生物转化和排泄的研究。
3.毒理学研究经药效学研究确认某一新药对某些疾病确有良好疗效，与已知药物比较具有一定优点，值得临床推荐试用时，为了确保该药的安全性，必须在动物中进行系统的临床前毒理学研究。通过研究，了解该药引起毒性反应的特点以及动物对该药的最大耐受剂量，并根据结果推荐首次临床用药剂量，提出该药在临床应用时可能产生的毒性反应，以供临床医师参考。临床前毒理学研究内容主要包括急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验三方面。①急性毒性试验：观察动物单次服药或在短时间（一般是24h内）数次服药后出现的毒性反应，并求出半数致死量或最大耐受量；②长期毒性试验：观察多次给药后动物出现的毒性反应；③特殊毒性试验：包括药物的致畸、致突变和致癌作用。（二）新药的临床药理研究
新药的临床药理研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。以健康志愿者为对象，对已通过临床前安全有效性评价的新药，从安全的初始剂量开始考察人体对受试药物的耐受程度，并进行低、中、高三个剂量单次给药的药动学研究和一个剂量多次给药的药动学研究，从而为Ⅱ期临床试验提供合理方案。试验人数最少为20～30例。
Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段，是新药临床评价中重要的环节。以医院内目标适应证患者为对象，由医务及临床管理人员共同负责和执行。其目的是评价新药的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括在试验中要使用无药理活性的安慰剂或公认的有效药物（阳性对照药）作为对照，并注意随机化原则和盲法试验（单盲或双盲）。观察病例不少于100例。
Ⅲ期临床试验：治疗作用验证阶段，是上市前新药扩大临床试验阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。观察病例不少于300例。
Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察新药上市后广泛应用中的有效性和安全性，发现新的作用特点、与其他药物的相互作用、是否有新的偶见的重要不良反应及防治措施；评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系；改进给药剂量等。Ⅳ期临床试验不同于上市后药物监测（亦称售后调研，post-marketing surveillance，pMS），pMS旨在全国范围内对所有地区的医院和诊疗机构所用各种药物发生的不良反应进行全面系统的报告、收集、统计、分析，发现问题并提出措施和建议。
我国规定，新药研制单位和临床研究单位进行新药临床研究时，均须符合国家《药品临床试验管理规范》（GCp）的规定。
第4章 药理学的学习方法
学习药理学的目的主要是掌握药物作用的基本规律及作用原理，用药理学知识指导临床合理用药，使药物能最大限度发挥其治疗作用并减少不良反应。为此，在学习药理学时应注意以下几点：
1.密切联系基础医学知识药理学的基本理论与生理学、生物化学、微生物学、病理生理学等医学基础学科有极其密切的联系。药理作用是药物通过兴奋或抑制机体原有的生理功能和生物代谢过程实现的，任何药物都不会产生与机体原有功能无关的新作用。因此，在学习每一类药物之前，有针对性地复习和联系相关的基础医学知识，对于理解和记忆药理作用、作用机制有事半功倍的效果。如学习抗心律失常药前，复习心肌电生理知识非常有必要。
2.掌握药物的共性与个性药理学涉及药物品种繁多，单个记忆比较困难。在学习中应注重药物的分类，掌握代表药物在体内过程、药理作用、临床应用、不良反应或给药途径方面的特点，并采用比较和分析的方法区分代表药物与其他同类药物的异同，以求达到概念清晰、记忆牢固和正确选用的效果，也有利于今后不断学习新药。
3.注意药物的两重性药物作用于人体，不仅有对机体有益的防治作用，而且有对机体有害的不良反应。当药物的使用剂量过大、时间过长或机体对药物敏感性增高时，任何药物都有可能成为有害的毒物。因此，在学习中应全面掌握药物的治疗作用和不良反应，选择药物治疗疾病时要权衡利弊，做到合理用药。
4.重视实验实训药理学是一门实验性科学。药理实验是药理学教学的重要组成部分，有助于验证药理学理论，使抽象的概念、规律、结论具体化和形象化，加深对药理学知识的理解和记忆。综合性实验有助于培养学生动手能力，提高学生观察事物、分析问题、解决问题的能力和创新能力。处方分析和问病卖药实训有助于学生树立药学服务的理念，提高学生的职业素养和职业能力。
第5章 药物作用的基本规律
药物作用（drug action）是指药物对机体的初始作用。药理效应（pharmacological effect）是指继发于药物作用之后的组织细胞功能变化。如肾上腺素的药物作用是激动α受体，而药理效应是引起血管收缩、血压升高等。药物作用是动因，药理效应是药物作用结果，两者在实际应用中常相互通用。
一、药物的基本作用
药物的基本作用是指药物对机体原有功能活动的影响，包括兴奋作用和抑制作用。
1.兴奋作用药物使原有功能活动增强的作用称为兴奋作用，如肾上腺素升高血压、咖啡因兴奋大脑皮层等。
2.抑制作用药物使原有功能活动减弱的作用称为抑制作用，如吗啡镇痛、阿托品使腺体分泌减少等。
二、药物作用的主要类型
1.局部作用和吸收作用局部作用是指药物在被吸收入血之前，在用药局部产生的作用。如口服抗酸药的中和胃酸作用，碘酊的皮肤消毒作用。吸收作用是指药物被吸收入血后，随血流分布到各组织器官产生的作用。如阿司匹林的解热镇痛作用，阿托品的松弛胃肠平滑肌作用。
2.直接作用和间接作用直接作用是指药物对接触的器官、组织直接产生的作用。间接作用是指由药物的直接作用而引发的其他作用。如去甲肾上腺素激动血管平滑肌上α受体使血管收缩、血压升高，属于直接作用；血压升高又可通过刺激压力感受器引起反射性心率减慢，则属于间接作用。
3.药物作用的选择性药物在适当剂量时，只对某些组织器官有明显的作用，而对其他组织器官无作用或作用不明显，称为药物作用的选择性。药物的选择作用是相对的，当剂量增大时其作用范围也扩大，选择性降低，如尼可刹米治疗量时选择性兴奋延髓呼吸中枢，过量则可引起中枢神经系统广泛兴奋，甚至惊厥。因此，临床用药时应注意掌握药物的剂量。药物作用的选择性是药物分类的基础，也是临床选药和制定治疗方案的主要依据。
三、治疗作用与不良反应
1.治疗作用（therapeutic action）是指凡符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用。治疗作用可分为对因治疗和对症治疗。（1）对因治疗（etiological treatment）：指用药目的在于消除原发致病因子，亦称治本。如应用抗生素杀灭体内致病菌治疗感染性疾病。（2）对症治疗（symptomatic treatment）：指用药目的在于改善疾病的症状，亦称治标。如发热患者使用阿司匹林退热。
在治疗作用中，对因治疗固然重要，但对症治疗也不可忽视，如高热、休克、心力衰竭、脑水肿、惊厥时，必须立即采取有效的对症治疗才能挽救患者生命。临床药物治疗时，应根据患者的具体情况，按照“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则，妥善处理对因治疗与对症治疗的关系。（3）补充治疗（supplementary therapy）或替代治疗（replacement therapy）：指体内营养物质或代谢物质不足，给予补充的治疗。
2.不良反应（adverse reaction）是指凡不符合用药目的或给患者带来痛苦甚至严重危害的反应。治疗作用与不良反应是药物本身固有的两重性作用，临床用药时，应根据需要权衡利弊，决定取舍，充分保证药物治疗的安全性和有效性。不良反应可分为以下几类：（1）副作用（side effect）：是药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用。其具有以下特点：①与治疗作用同时出现，是药物固有的作用。②与药物选择性低有关。③随治疗目的不同，副作用和治疗作用有时可相互转化。如阿托品用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌的作用为治疗作用，松弛胃肠平滑肌引起腹气胀则为副作用；当阿托品用于治疗胃肠绞痛时，其松弛胃肠平滑肌的作用为治疗作用，抑制腺体分泌引起口干则为副作用。④一般较轻微，停药后可恢复，危害性小。（2）毒性反应（toxic reaction）：是由于药物用量过大或用药时间过长或机体对药物敏感性过高时产生的对机体有危害性的反应。用药后立即发生的毒性反应称为急性毒性反应，可造成呼吸、循环和中枢神经系统功能的损害；长期使用由于药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性反应称为慢性毒性反应，往往累及肝、肾、骨髓及内分泌系统。此外，药物的致突变（mutagenesis）、致畸（teratogenesis）和致癌（carcinogenesis）作用，即所谓“三致”作用，也属于慢性毒性反应。药物损伤细胞遗传物质（DNA），导致基因或染色体畸变称为致突变；基因突变发生于胚胎细胞可导致胎儿畸形称致畸；突变发生于一般组织细胞则可致癌。（3）变态反应（allergic reaction）：药物引起的病理性免疫反应。临床表现为皮疹、药热、血管神经性水肿、哮喘、造血系统或肝肾功能损害，甚至出现过敏性休克而导致死亡。其特点如下：①常发生于过敏体质者；②与用药剂量无关，不易预知；③过敏性可持续很久，甚至终生；④结构相似的药物可有交叉过敏反应。对易致过敏反应的药物或过敏体质者，用药前应详细询问患者有无药物过敏史，并须做皮肤过敏试验。对该药有过敏史或皮试阳性者应禁用。（4）后遗效应（residual effect）：停药后，血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。这种效应有长有短，短者如服用巴比妥类催眠药后导致次晨困倦、乏力现象；长者如久用糖皮质激素后出现肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。（5）继发反应（secondary reaction）：继发于药物治疗作用之后的不良反应。例如，长期应用广谱抗生素，导致肠道菌群紊乱，对药物敏感的细菌被抑制，而不敏感菌大量繁殖，引起继发性感染，如长期服用四环素类广谱抗生素引起的二重感染。（6）停药反应（withdrawal reaction）：长期应用某种药物，突然停药后使原有疾病症状迅速重现或恶化的现象。如长期服用可乐定的高血压患者突然停药，可出现血压急剧升高现象。因此，对有停药反应的药物，如长期应用不可突然停药，应逐渐减量，以避免发生严重的停药反应。（7）特异质反应（idiosyncratic reaction）：指少数患者由于遗传缺陷，对某些药物的反应发生了改变，反应性质可与正常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-pD）缺乏者，在用一些具有较强氧化作用的药物如伯氨喹、阿司匹林、磺胺类药物时，可致急性溶血反应及高铁血红蛋白血症。（8）耐受性（tolerance）和耐药性（resistance）：耐受性是指连续用药后机体对药物的敏感性降低，必须加大剂量才能保持原有的药理效应。有些患者首次用药就不敏感称为先天耐受性。耐药性是指反复用药后病原体或肿瘤细胞对药物敏感性降低，药物作用减弱甚至失效的现象。（9）依赖性（dependence）：是机体与药物相互作用所产生的一种强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应。依赖性可分为精神依赖性（psychic dependence）和身体依赖性（physical dependence）。精神依赖性是指连续用药后使人产生愉快或欣快感，促使用药者有周期性定期用药的强烈欲望，停用后可有主观上的不适感，但不产生戒断症状。身体依赖性是指具有依赖性的药物反复使用所造成的一种适应状态，一旦停药，可导致一系列生理功能紊乱，即戒断综合征。易产生身体依赖性的药物有吗啡、哌替啶等，称为“麻醉药品”。身体依赖者为继续用药，常不择手段，甚至丧失道德人格，对本人及社会造成严重损害。因此，国家颁布了《麻醉药品管理办法》和《精神药品管理办法》，医务人员必须掌握好使用原则，防止产生依赖性。
药物不良反应致使机体组织器官产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状和体征，称药源性疾病。如药物性耳聋、药源性心肾功能不全、癌变、畸胎、药物性哮喘等。
第6章 药物的量效关系
在一定范围内，同一药物的剂量（或浓度）增加或减少，药物效应也相应增强或减弱，这种剂量（或浓度）与效应之间的关系称为量效关系（dose-effect relationship）。量效关系可以用剂量效应曲线或浓度效应曲线定量地反映药物作用特点。
药理效应按性质可分为量反应和质反应。量反应的强弱呈连续性量的变化，通过逐渐增加或减少药量测得，如血压、血糖浓度、平滑肌张力等的变化。质反应的强弱随药物剂量或浓度的增减表现为质的变化，以阳性或阴性、全或无的方式表现，如存活或死亡、清醒或睡眠、惊厥或不惊厥等。
一、量反应的量效曲线
量反应的量效曲线常用多次实验测得的数据，计算其平均值和标准差作图。以药物剂量或浓度为横坐标，药物效应为纵坐标，绘制的曲线呈长尾的S形曲线；若以药物剂量或血药浓度的对数值为横坐标，效应强度为纵坐标，绘制的曲线呈近似对称的S形，S形曲线有利于对同类药物的性能进行比较。
从量效曲线图可得知，随着剂量增加，药物作用强度相应增加，直至出现最大效应，即效能。它反映药物本身的内在活性。当效应达到最大程度后，即使剂量再增加，效应也不再增强。因此，量反应的量效曲线可以衍生一系列在药理学研究中具有重要意义的概念。
1.斜率（slope）以药物剂量或血药浓度的对数值为横坐标的量效曲线在效应量16%～84%时大致呈直线，该段直线与横坐标夹角的正切值称斜率。斜率大的药物当药量发生微小变化时，即可引起效应的明显变化。因此，斜率的大小是确定临床用药剂量范围的依据之一。
2.最小有效量（minimal effective dose）或最小有效浓度是指引起效应的最小药量或最低药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。
3.效能（efficacy）是指药物所能产生的最大效应，反映药物内在活性的大小。高效能药物产生的效能是低效能药物无论多大剂量也无法产生的。
4.效价强度（potency）用于作用性质相同的药物之间等效剂量的比较，达到等效时所用药量较小者效价强度大，所用药量较大者效价强度小。能引起相同效应的药物，它们的效能和效价并不一定一致。如利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，氢氯噻嗪的效价强度大于呋塞米，而呋塞米的效能大于氢氯噻嗪。因此，比较具有相同药理效应的两种或两种以上药物时，应从效能和效价强度两项指标综合考虑。
二、质反应的量效曲线
在实验中，常将动物按用药剂量分组，以剂量或浓度为横坐标，以阳性反应率为纵坐标作图，可得到质反应的量效曲线。若以对数剂量为横坐标，阳性反应率为纵坐标，则为对称的钟形曲线（正态分布曲线）；当纵坐标为累加阳性反应率时，其曲线为对称的S形曲线。S形曲线有利于测定反映治疗效应和毒理效应的重要数据，如以疗效为指标，可测得半数有效量（ED50）、95%有效量（ED95）等；以死亡为指标，可测得半数致死量（LD50）和5%致死量（LD5）。ED50是反映药物治疗效应的重要参数；LD50是反映药物毒理效应的重要参数。
治疗指数（therapeutic index，TI）即药物的半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值，以LD50/ED50来表达。通常情况下，治疗指数越大的药物安全性越大。但治疗指数并不能完全反映药物的安全性。故现在主张用LD1/ED99的比值即可靠安全系数（certain safety factor，CSF）或LD5与ED95之间的距离来衡量药物的安全性，认为比TI更为可靠。
在动物试验中常用治疗指数评价药物的安全性，此值越大则表示该药物越安全。
三、药物的剂量
药物的剂量一般是指每日的用量，可根据需要分次使用。剂量的大小决定血药浓度的高低，而血药浓度又决定药理效应。在一定范围内增加或减少药物剂量，效应也随之增强或减弱，但超过一定范围，则会引起中毒甚至死亡。因此，临床用药时应严格掌握用药的剂量。
1.无效量是指药物剂量过小，在体内达不到有效浓度，不能引起药理效应的剂量。
2.最小有效量是指出现疗效的最小剂量。
3.治疗量是指最小有效量与极量之间的剂量。
4.常用量是指大于最小有效量而小于极量，疗效显著而又安全的剂量。
5.极量是指国家药典明确规定允许使用的最大剂量，医生处方一般不得超过此用量。
6.最小中毒量是指药物引起毒性反应的最小剂量。
7.最小致死量是指药物引起死亡的最小剂量。
第7章 药物的作用机制
药物作用机制即药物作用原理。了解药物作用机制，有助于理解药物的药理作用和不良反应的本质，为临床合理用药、安全用药提供理论依据。
一、药物作用于受体
1.受体与配体受体是一类存在于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异配体（药物、递质、激素等），通过信号转导，产生特定生物效应的大分子物质。
受体占领学说认为药物和受体结合产生效应，必须具备两个条件：一是药物和受体相结合的能力，即亲和力；二是药物与受体结合后产生效应的能力，即效应力，又称内在活性。因此，作用于受体的药物可分成三类：（1）受体激动药（agonist）：指药物对受体既有亲和力，又有较强内在活性。如肾上腺素激动心脏β受体，产生心脏兴奋的作用。（2）受体拮抗药（antagonist）：指药物对受体有较强的亲和力，但无内在活性，它能阻断激动药与受体的结合，拮抗激动药的效应。如普萘洛尔能与肾上腺素竞争β受体，产生拮抗肾上腺素的作用。
根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性，可将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。竞争性拮抗药与受体产生可逆性结合，与激动药相互竞争同一受体，使其亲和力降低，而对内在活性无影响，并随着拮抗药浓度逐渐加大，使激动药的量效曲线逐渐向右平移，但斜率和最大效应不变。非竞争性拮抗药与受体产生相对不可逆性结合，可使激动药的亲和力与内在活性均降低，并随着拮抗药浓度逐渐加大，使激动药的量效曲线下移，而且抑制其最大效应。（3）部分激动药（partial agonist）：指药物对受体有较强亲和力，而内在活性较弱，单独应用时可产生较弱的药理效应，与激动药合用时，则呈现对抗激动药的作用。如喷他佐辛是阿片受体部分激动药，单用时产生较弱的镇痛效应，但与吗啡等强镇痛药合用时，可拮抗后者的镇痛作用。
2.受体的调节受体是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，其数量及反应性经常受生理、病理和药物等因素的影响。（1）向上调节（up regulation）：当激动药浓度低于正常或长期使用拮抗药时，受体数目增多、亲和力增加或效应力增强称为受体上调。如长期应用β受体阻断药普萘洛尔，突然停药，因β受体数目增多而对体内递质去甲肾上腺素产生强烈反应，引起血压升高、心动过速、心律失常等，故向上调节也是造成某些药物停药后出现反跳现象的原因，临床用药时应予注意。（2）向下调节（down regulation）：当激动药浓度过高，作用过强或长期使激动受体时，受体数目减少、亲和力降低或效应力减弱称为受体下调。向下调节与长期使用激动药后组织细胞对其敏感性下降或产生耐受性有关。如长期应用β受体激动药治疗哮喘，患者出现耐受现象。
二、药物的其他作用机制
1.改变理化环境如氢氧化铝中和胃酸，治疗胃及十二指肠溃疡；甘露醇增加血浆渗透压导致脑组织脱水，用于治疗急性脑水肿等。
2.参与或干扰机体的代谢过程如铁剂参与血红蛋白的合成，用于治疗缺铁性贫血。
3.改变酶的活性如新斯的明抑制胆碱酯酶而产生拟胆碱作用，用于治疗重症肌无力；解磷定使胆碱酯酶复活，用于解救有机磷酸酯类中毒。
4.影响生物膜对离子的通透性如硝苯地平阻滞血管平滑肌的Ca2＋通道，使血管扩张，用于治疗高血压。
5.影响核酸代谢如叶酸、维生素B12能促进核酸合成，用于治疗巨幼红细胞性贫血。
6.影响免疫功能环孢素能抑制免疫功能，用于器官移植等。
第8章 药物的体内过程
药物进入机体到药物从机体消除的全过程称为药物的体内过程，包括药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为转运（transportation）；而药物代谢则是发生了化学结构和性质上的变化，称为生物转化（biotransformation）。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除（elimination）。
一、药物的跨膜转运
药物的体内过程如吸收、分布、排泄等均需通过生物膜，这一过程称为药物的跨膜转运。药物的跨膜转运方式主要有被动转运、主动转运和膜动转运。（一）被动转运
被动转运（passive transport）指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运（顺差转运）。其转运特点是：①药物顺浓度差进行扩散，当膜两侧浓度达平衡时，转运即保持在动态稳定水平；②不消耗能量；③不需要载体；④转运时无饱和现象；⑤不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。其主要方式有简单扩散、滤过和易化扩散等。
1.简单扩散（simple diffusion）又称脂溶扩散（lipid diffusion），是指药物通过溶解在脂质膜进行顺差跨膜转运的方式。这是药物最常见和最重要的转运方式，大多数脂溶性药物都通过此方式进行转运。
药物理化性质是影响简单扩散的主要因素，如相对分子质量、脂溶性、极性及解离度等。由于大多数药物是弱电解质，体内以解离型和非解离型两种形式存在，非解离型脂溶性大，易跨膜转运。药物跨膜转运还与药物所处内环境的ph值和自身解离特性pKa值有关。pKa值是指弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的ph值，各种药物有固定的pKa值。同一药物所处体液的ph值有微小变化时，其解离度可发生显著变化，从而影响药物在体内转运。
一般规律是弱酸性药物在酸性体液中解离度小，脂溶性大，易跨膜转运；而在碱性体液中因解离度大，脂溶性小，难以跨膜转运。弱碱性药物则相反。
2.滤过（filtration）又称水溶扩散（aqueous diffusion），是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物借助于膜两侧的流体静压或渗透压而进行的跨膜转运，如尿素、乙醇等。
3.易化扩散（facilitated diffusion）又称载体转运（carrier transport），是通过细胞膜上某些特殊蛋白质（即载体）的帮助而扩散，不需消耗能量。与简单扩散不同之处是其转运需载体参与，故此类转运具有选择性、竞争性抑制及饱和现象等特点。如铁剂转运需要转铁蛋白；葡萄糖进入红细胞需要葡萄糖通透酶。（二）主动转运
主动转运（active transport）为耗能的逆浓度差转运。其特点是：①需要载体，载体对药物有高度选择性；②需要消耗能量；③受载体转运能力的限制，当载体转运能力达到最大时有饱和现象；④不同药物同时被同一载体转运时，存在竞争性抑制现象。如甲状腺细胞膜上的碘泵，可主动转运碘进入细胞内；青霉素可由肾小管上皮细胞主动转运至肾小管腔由尿排出。（三）膜动转运
大分子物质的转运伴有膜的运动，称为膜动转运（cytosis）。其包括胞饮和胞吐。
1.胞饮（pinocytosis）又称吞饮或入胞，是指大分子物质通过膜的内陷形成小泡而进入细胞。
2.胞吐（exocytosis）又称胞裂外排或出胞，是指某些大分子物质从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放等。
二、药物的吸收
药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。药物吸收的快慢和多少直接影响药物作用的快慢和强弱。吸收快而完全的药物显效快、作用强，反之则显效慢、作用弱。
1.吸收部位及特点（1）口服给药：是最常用而安全的给药方法。吸收部位主要为小肠，因小肠壁绒毛多，吸收面积大，肠壁血流丰富，且肠腔内ph值接近中性，适合于大多数药物的溶解与吸收。弱酸性药物在胃中可有少量吸收。（2）注射给药：常用有静脉注射（i.v）、静脉滴注（i.v.gtt）、肌内注射（i.m）、皮下注射（i.h）等。静脉注射和静脉滴注无吸收过程。皮下或肌内注射后，药物通过毛细血管进入血液循环，其吸收速度主要与局部组织血流量及药物的剂型有关。由于肌肉组织血流量较皮下组织丰富，故肌内注射比皮下注射吸收快。休克时，因周围循环不良，皮下和肌内注射吸收速度均大大减慢，需静脉给药才能达到急救的目的。（3）吸入给药：药物直接由肺部吸收进入体循环。肺部具有肺泡表面积大、血流量大的特点，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速。气体及挥发性药物，如全身麻醉药可直接进入肺泡；一些药物溶液或粉末则需喷雾器分散为微粒（直径约5μm）雾化吸入才能到达肺泡吸收。吸入给药吸收快，排泄也快。（4）舌下给药：舌下黏膜血流丰富，但吸收面积较小，适用于少数用药量小而脂溶性大的药物，如硝酸甘油等。该方法吸收迅速，给药方便，且可避免首关消除。（5）直肠给药：栓剂或溶液剂经直肠给药后由直肠黏膜吸收，虽然吸收面积不大，但血流丰富，药物吸收较快，也可避开首关消除。适用于少数刺激性强或不宜口服的药物。（6）经皮给药：除汗腺外，皮肤不透水，但有些脂溶性药物可以缓慢通透。利用这一原理可以经皮给药以产生局部或全身药效。完整的皮肤吸收能力很差，皮肤薄的部位吸收略强于皮肤厚的部位。可将药物与促皮吸收剂制成贴剂，称经皮给药，通过皮肤吸收而产生局部或全身作用，如硝苯地平贴剂。经皮给药的特点是吸收缓慢且不规则，因而不易控制剂量。
2.影响药物吸收的因素（1）药物的理化性质：一般来说药物分子小、解离度小、脂溶性高、溶解度大者易被吸收，反之则难以被吸收。既不溶于水也不溶于脂肪的药物很难被吸收，如硫酸钡口服时不溶解、不吸收，可用作胃肠道造影剂。（2）药物的剂型：口服给药时，液体制剂较片剂或胶囊剂等固体制剂吸收快。皮下或肌内注射时，药物的水溶液吸收迅速，而混悬剂和油剂在注射部位吸收较慢，故显效慢，作用维持时间长。（3）首关消除（first pass elimination）：指部分药物口服给药后，在通过肠黏膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少而降低疗效。如硝酸甘油、利多卡因均有明显的首关消除现象，故不宜口服给药。（4）吸收环境：口服给药时，胃的排空速度、肠蠕动的快慢、ph值、肠内容物的多少和性质均可影响药物的吸收。如胃排空延缓、肠蠕动过快或肠内容物过多等均不利于药物的吸收。
三、药物的分布
药物的分布是指药物从血液循环进入各组织体液的过程。多数药物在体内的分布是不均匀的，有些组织器官分布浓度较高，有些组织器官分布浓度较低，如碘集中分布在甲状腺组织中。药物在体内的分布不仅影响药物的储存及消除速率，也影响药物的疗效与毒性。影响药物分布的因素有：
1.药物与血浆蛋白结合多数药物可不同程度地与血浆蛋白结合，与血浆蛋白结合的称为结合型药物，未结合的称为游离型药物。药物与血浆蛋白结合率是决定药物在体内分布的重要因素。药物与血浆蛋白结合后具有以下特点：①结合是可逆的；②暂时失去药理活性；③结合后分子体积增大，不易透过血管壁，也不能被代谢、排泄；④药物之间具有竞争性置换现象。
当同时应用两种血浆蛋白结合率高的药物时，可出现一种药物将另一种药物从血浆蛋白结合部位置换出来，游离型药物比例加大，效应增强或毒性增大。如抗凝血药华法林与解热镇痛药保泰松的血浆蛋白结合率分别为99%与98%，两药合用时，如果前者被后者从血浆蛋白上置换下1%，则游离型的华法林由1%增加到2%，作用增加了一倍，导致抗凝作用增强，甚至引起自发性出血。
2.药物与组织亲和力有些药物对某些组织有特殊的亲和力，因而在该组织的浓度较高。如碘在甲状腺中的浓度远高于其他组织；抗疟药氯喹在肝中浓度是血浆浓度的700倍左右；汞、砷、锑等重金属和类金属在肝、肾中分布较多。
3.体内特殊屏障（1）血脑屏障（blood-brain-barrier）：是血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织之间三种屏障的总称。其中前两者对药物的通过具有重要的屏障作用，这是因为脑部毛细血管内皮细胞连接比较紧密，基底膜外尚有一层星状胶质细胞包绕，大多数药物较难通过，只有脂溶性大或相对分子质量较小的水溶性药物可以通过血脑屏障进入脑组织。当脑部感染或中枢其他疾病时，应使用易于通过血脑屏障的药物才能发挥作用。新生儿血脑屏障发育不完善，中枢神经系统易受药物的影响，应慎用药物。（2）胎盘屏障（placental-barrier）：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，对胎儿是一种保护性屏障。所有药物均能通过胎盘屏障进入胎儿体内，仅是程度、快慢不同。有些药物能进入胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性，故妊娠期禁止使用对胎儿发育有影响的药物。
4.器官血流量和体液ph值血流量大的器官如脑、心、肝、肾等药物分布多；而血流量少的肌肉、皮肤、脂肪等分布速度慢，药量也少。吸收的药物通过循环迅速向全身输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠，药物首先分布于血管丰富、血流充足的脑组织，呈现麻醉作用。随时间推移药物可自脑向脂肪组织转移，麻醉作用很快消失。
改变体液ph值可影响药物的解离度和脂溶性，从而影响其分布。细胞内液ph值约为7.0，细胞外液约为7.4，弱酸性药在细胞内液中浓度低于外液；弱碱性药则相反。如抢救巴比妥类药物中毒，可用碳酸氢钠碱化血液和尿液，不但可促使巴比妥类由脑细胞向血液转移，也可使肾小管重吸收减少，加速药物自尿液排出。
四、药物的代谢
药物在体内发生化学结构的改变称为代谢（metabolism）或生物转化。肝是药物代谢的主要器官。大多数药物经代谢后失去药理活性成为代谢产物排出体外，称为灭活。少数无活性或活性较弱的药物转变成有活性或活性较强的药物，称为活化（activation）。如可待因在肝脏去甲基后变成吗啡而生效。
药物代谢方式有氧化、还原、水解、结合。药物的代谢必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物的酶统称为药物代谢酶（drug metabolizing enzymes），简称药酶。按照药酶在细胞内的存在部位分为微粒体酶系（非专一性酶）和非微粒体酶系（专一性酶）。微粒体酶系指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系，简称肝药酶。其具有以下特点：①专一性低，能催化多种药物代谢；②变异性大，可受遗传、年龄、营养、机体状态、疾病等影响；③活性可变，一些药物可改变其活性。非微粒体酶系是催化特定底物的特异性酶，如胆碱酯酶选择性水解乙酰胆碱。
长期应用某些药物可使酶的活性增强，这类药物称为药酶诱导剂（enzyme inducer），如苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英钠、利福平等。当这些药物与其他药物合用时，因药酶活性增强，可使其本身及合用药物代谢加快，药效减弱。如长期应用苯巴比妥后，由于加速自身的代谢而出现耐受性。反之，能减弱药酶活性的药物，称为药酶抑制剂（enzyme inhibiter），如氯霉素、西咪替丁、异烟肼等。当其与其他药物合用时，因药酶活性降低，对药物代谢减慢而使药效增强。如氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内代谢减慢，血药浓度升高，甚至引起毒性反应。
五、药物的排泄
排泄（excretion）是指药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。机体的排泄或分泌器官主要是肾，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。
1.肾排泄药物及其代谢物经肾排泄有肾小球的滤过和肾小管主动分泌等方式。药物及其代谢物经肾小球滤过后，又部分被肾小管重吸收，重吸收的多少与药物的脂溶性、尿量和尿液ph值有关。尿液ph值能影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排出多。如弱酸性药物巴比妥类中毒时，静滴碳酸氢钠可以碱化尿液，促进药物的解离，加快排泄，达到解救中毒的目的。弱酸性药物在酸性尿液中解离少，重吸收多，排出少。弱碱性药物则相反。
有些药物由肾小管主动分泌排泄，分泌机制相同的两类药物合用时，经同一载体转运可产生竞争性抑制现象。如丙磺舒与青霉素同用，两药竞争肾小管细胞上的有机酸载体转运系统，丙磺舒可抑制青霉素主动分泌，提高青霉素的血药浓度，延长作用时间。
2.胆汁排泄有些药物及其代谢产物可经胆汁排泄进入肠道，随粪便排出。随胆汁排泄的抗菌药物如红霉素、利福平等，可用于治疗胆道感染。有些药物随胆汁排入肠腔，再被肠壁吸收进入体循环的过程，称为肝肠循环（hepato-enteral circulation）。肝肠循环多的药物血药浓度下降慢，作用维持时间长，如洋地黄毒苷、地高辛等。
3.乳腺排泄药物从乳腺排出属于被动转运。乳汁ph值略低于血浆，碱性药物（如吗啡、阿托品等）易通过乳汁排出，在乳儿体内产生药效或不良反应，故哺乳期妇女用药应慎重。
4.其他途径一些药物可通过肺、唾液、肠道、汗腺等排泄。唾液中的药物浓度与血浆中的浓度有良好的相关性，临床可测唾液药物浓度代替血液标本测定血药浓度。经肠道排泄的药物包括口服后肠道未吸收部分、随胆汁排泄到肠道部分和肠黏膜分泌排入肠道部分。
第9章 药物的动力学过程
药物在体内的转运和转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在不同组织器官和体液间的浓度变化，并且是一个药物浓度随时间变化而变化的动态过程，称为动力学过程（kinetic process），或称速率过程（rate process）。为了准确描述这种动态变化，需要绘制曲线图、建立数学模型和方程、计算药动学参数。这些参数能够定量地反映药物在体内动态变化的过程，是临床制订和调整给药方案的重要依据。
一、药时曲线
给药后体内药物浓度随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标绘制曲线图，称为药物浓度时间曲线图（concentration-time curve），简称药时曲线。血管外单次给药后的药时曲线反映了药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态关系。曲线上升支反映药物的吸收速度大于消除速度；曲线峰值表示吸收和消除速度达动态平衡；下降支则表明药物的消除速度大于吸收速度。药物在体内必须达到最小有效浓度（minimal effective concentration，MEC）时才能产生有效的作用，但超过最小中毒浓度（minimal toxic concentration，MTC）时则可引起中毒。临床用药时，血药浓度应该维持在MEC与MTC之间。另外，从图中可测出药物的潜伏期、达峰时间、作用持续时间、残留期及曲线下面积等。药时曲线下面积（area under curve，AUC）是指坐标轴与药时曲线围成的面积，表示一段时间内吸收到血中的相对累积量。
二、药物消除动力学
药物在体内经分布、代谢和排泄，血药浓度水平逐渐下降的过程，称为药物的消除。药物消除分两种类型，一级动力学（恒比消除）和零级动力学（恒量消除）。
1.一级动力学（first-order kinetics）是指单位时间内体内药量以恒定比例消除，又称恒比消除。即血药浓度高，药物消除速度快，单位时间内消除的药量多；随血药浓度的降低，药物消除速率也按比例下降。临床大多数药物在体内按此方式消除。公式为：dC/dt=-kC
式中，C为血药浓度；t为时间；k为消除速率常数，单位h-1。
如将血药浓度（C）与时间（t）作图，则呈指数曲线，若将血药浓度的对数与时间作图，则为一条直线。
按一级动力学消除的药物，其消除半衰期是一个常数，计算公式为：t1/2=0.693/k如某药的k为0.154h-1，此药的消除半衰期为：t1/2=0.693/k=0.693/0.154=4.5h一级动力学消除具有以下特点：①消除半衰期与药物浓度的高低无关，是个恒定值；②一次用药后约经5个t1/2后，体内药量已消除96%以上；③恒速给药或恒量定时多次给药，经5个t1/2后血药浓度达到稳态浓度。
2.零级动力学（zero-order kinetics）是指单位时间内体内药量以恒定数量消除，又称恒量消除。血中药物消除与血药浓度无关。公式为：
dC/dt=-k0式中，C为血药浓度；t为时间；k0为药物消除的最大速率，单位mg/（L·h）。
零级动力学的时量曲线在半对数坐标纸上呈曲线，故又称非线性动力学。
按零级动力学消除的药物，其消除半衰期的计算公式为：t1/2＝C0/2k0
多数情况下，零级动力学消除是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致，如阿司匹林、苯妥英钠血药浓度过高时，机体按零级动力学消除。当血药浓度下降至最大消除能力以内时，可转变为一级动力学消除。
零级动力学消除具有以下特点：①消除半衰期不是恒定值，随血药浓度下降而缩短；②当机体对药物的消除能力远远大于药物浓度时，则转为一级动力学消除。
三、药动学参数及意义
由房室模型的函数方程可以计算出药物在体内吸收、分布、消除各环节的参数。它们可以定量描述药物的体内过程。现列举几个重要的参数介绍如下：
1.生物利用度（bioavailability，F）指血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。药物吸收程度可通过测定给药后的药时曲线下面积（AUC）来估算。吸收量越大，AUC也越大。生物利用度计算公式为：绝对生物利用度F=AUC（血管外给药）AUC（血管内给药）×100%相对生物利用度F＝AUC（供试药）AUC（对照药）×100%意义：①生物利用度是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标；②绝对生物利用度用以评价同一种药物在不同给药途径时的吸收情况；③相对生物利用度用来评价同种药物的不同制剂、不同批号、不同厂家药品的吸收情况。同一药物相同剂量的片剂由于各药厂的制造工艺不同，甚至同一厂家不同批号的药物，其生物利用度也有差异，因而可影响其疗效。在临床上对生物利用度变化大的药物（如地高辛），应注意使用过程中不要经常变换厂家或批号。
2.表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）是指静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度（C）计算该药应占有的血浆容积。它是理论上推测或计算所得的表示体内药物应占有体液的容积，而并非药物在体内真正占有体液的容积。公式为：Vd=A／C式中，A为给药量（mg）；C为当药物在体内分布平衡时血浆药物浓度（mg／L）。
意义：①它是表示药物在体内分布范围的重要药动学参数。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。Vd大小取决于药物的脂溶性、药物与血浆蛋白的结合率和药物与组织的亲和力。②根据Vd可推测药物分布范围。例如：酚红静脉注射Vd为4L，约等于正常人的血浆容积，说明酚红不向组织器官分布，全部集中在血浆中；甘露醇的Vd为14L，与正常人的细胞外液相近，说明它能够通过毛细血管内皮，但不能通过细胞膜，仅分布在细胞外液中；乙醇的Vd为41L，说明它能通过细胞膜而分布在正常人的细胞内、外液中，但不被组织结合。若Vd为100L以上，则表示药物集中分布于某器官内或大范围组织内，如肌肉或脂肪组织等。通过计算表观分布容积，可以推算、了解药物的药理效应和毒性。Vd不因给药量多少而变化。③根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量以及药物排泄速度。Vd小的药物排泄快，Vd越大药物排泄越慢。
3.清除率（clearance，CL）清除率是机体消除药物速率的另一种表示方法，是指单位时间内从体内清除药物的血浆容积，即每分钟有多少毫升血中药量被清除。单位是ml/（min·kg）。按清除途径不同有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）等。血浆总清除率是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和。其公式为：CL=k·Vd或0.693·Vd/t1/2也可从实际吸收的药量（FD）与药时曲线下面积（AUC）的比值计算：CL=FD/AUC意义：①每个药物有固定的CL值，不随剂量大小而改变。②CL是表示机体对药物消除能力的一个重要参数，它不是药物的实际排泄量，可反映肝和（或）肾功能，在肝和（或）肾功能受损时，CL值会降低。因此，肝、肾功能不全的患者，应适当调整剂量或延长用药间隔时间，以免过量蓄积而中毒。③肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。
4.半衰期（half-life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需的时间，称为血浆半衰期。绝大多数药物治疗量时以恒比消除方式进行消除，其t1/2为恒定值，t1/2长表明药物消除慢，短则表明消除快，故t1/2是药物消除速度的反映。
t1/2具有重要的临床意义：①药物分类的依据（长效还是短效）；②确定给药间隔时间；③预测达到稳态血药浓度的时间；④停用后可估计药物在体内基本消除的时间（经4～5个t1/2）。当肝、肾功能不全时，可使t1/2延长而致药物蓄积中毒。
四、多次用药和给药方案
在临床治疗中，大多采用连续给药，以达到有效血药浓度，并使其维持在一定水平。此时药物的吸收与消除速度达到动态平衡，其血药浓度称为稳态浓度（steady state concentration，Css），又称坪值（plateau）。
临床多次给药的方法有以下几种：
1.等剂量等间隔给药法以连续恒速滴注给药或按半衰期的间隔时间恒量给药，经4～5个半衰期后，可达稳态血药浓度。稳态血药浓度的高低取决于给药的剂量。剂量过大，超过最小中毒浓度（MTC），则引起药物中毒；剂量过小达不到最小有效浓度（MEC）则起不到治疗作用。临床的补充治疗和维持疗法给予的小剂量，可使稳态血药浓度维持在较低水平。
多次给药后达稳态血药浓度时，血药浓度也有波动。其高峰值用Cmax表示，其低谷值用Cmin表示，两者之距离即为波动范围。如以连续恒速静脉滴注药物，则不出现峰谷值。如加快滴注速度，单位时间内进入血液的药量增多，血药浓度水平就升高。
2.负荷量与维持量给药法临床在治疗某些感染性疾病时为迅速产生药效，可采用“首次剂量加倍”的方法，一个t1/2即可达坪值，随后再改为维持量给药。
3.间歇给药法当给药间隔大于t1/2而不改变给药剂量时，时量曲线呈脉冲式变化，体内药量几无蓄积现象。如长期使用糖皮质激素应采用隔日疗法，可减少肾上腺皮质萎缩的发生率。
4.给药方案个体化目前药理学等教科书中推荐的药物剂量，大多数是平均剂量。事实上，只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药，能使用药者获得满意的疗效，但多数药物并非如此。给予同一剂量后，往往只有一部分患者疗效满意，另外一些患者，或因剂量不足疗效不佳，或因剂量过大出现不良反应。有时由于患者体内器官病变，影响到药物在体内的正常吸收、分布、代谢和排泄等动力学变化，即使应用常规剂量，亦或无效或产生中毒。因此在确定给药剂量、给药途径、给药速度和给药间隔时应该采用个体化药物治疗方案（individualization of drug therapy），这种治疗可以尽可能做到安全、有效、用药合理，使患者获得最好的疗效而减少不良反应的发生。血药浓度监测是帮助实现给药方案个体化的重要手段之一，给药方案个体化则是提高临床疗效的一个重要保证。
第11章 机体方面的因素
一、年龄
国家药典规定用药剂量在14岁以下为儿童剂量，14～60岁间为成人剂量，60岁以上为老年人剂量。儿童与老年人的生理功能与成人相比有较大差异，所以用药剂量应以成人剂量为参考酌情减量。
1.儿童特别是婴幼儿的各种组织器官尚未发育完善，对药物的吸收、分布、代谢、排泄方面与成人有很大差异，对药物的处理能力差而敏感性高，可导致蓄积中毒。如新生儿应用氯霉素后，由于缺乏葡萄糖醛酸转移酶，造成血中游离的氯霉素增多，使新生儿产生灰婴综合征；应用氨基糖苷类抗生素经肾排泄慢，血药浓度增高可导致耳聋。新生儿血脑屏障发育不完善，药物易通过血脑屏障进入脑内产生不良反应。如儿童使用吗啡、哌替啶极易出现呼吸抑制，而使用尼可刹米、氨茶碱和麻黄碱等又容易出现中枢兴奋而致惊厥。
2.老年人老年人的组织器官及其功能处于逐渐衰退状态，对药效学和药动学产生影响，肝肾功能随年龄增长而逐渐衰退，药物代谢与排泄速率相应减慢，故老年人用药量约为成人的3/4。老年人对心血管药、利尿药、中枢神经系统药物的敏感性高，易出现血压升高、心律失常、低血糖、低血钾、抑郁症等，应慎用。
二、性别
除性激素外，性别对药物的反应无明显差别，但女性在月经、妊娠、分娩、哺乳期等特殊生理阶段的用药需特别注意。在月经期应避免使用强效泻药和抗凝血药，以免引起月经过多、痛经等。妊娠期尤其是妊娠前三个月，应避免使用引起畸胎或流产的药物，如抗甲状腺药、抗肿瘤药等。在分娩期用药要注意其对产妇和胎儿或新生儿的双重影响。哺乳期妇女应注意药物可通过乳汁进入乳儿体内引起不良反应，如吗啡、氨茶碱等在乳汁中含量高，可致乳儿中毒。
三、精神因素
患者的精神状态和心理活动与药物的效应有十分密切的关系。如精神振奋和情绪激动时可影响降压药、镇静催眠药的效果。焦虑、恐惧和悲观失望的消极情绪，可使病情加重，使药物难以发挥应有的治疗作用。心理活动对药物治疗效果有较大的影响，如医护人员的语言、表情、态度、暗示性、工作经验等可影响药物的疗效。因此，临床医药工作者应高度重视患者的精神因素，富有同情心，关爱和体贴患者，鼓励患者战胜疾病，使药物发挥更好的疗效。
目前，新药临床试验研究常采用安慰剂（placebo）对照试验法，以排除精神因素对药物效应的影响。安慰剂是指不含药理活性成分而仅含赋形剂，在外观和口味上与含有药理活性成分药物完全一样的制剂。
四、病理因素
病理状态可使效应器对药物的敏感性或药物的体内过程发生改变，从而影响药理效应。如胰岛功能完全丧失的糖尿病患者，用磺酰脲类药物无降血糖作用；有机磷酸酯类严重中毒患者对阿托品的耐受性增强，阿托品用量可超过极量；肝、肾功能不全者，一些经肝代谢或经肾排泄的药物消除减慢，t1/2延长，影响药物的效应。如严重肝功能不全者选择肾上腺皮质激素，应使用氢化可的松或泼尼松龙而不宜使用可的松或泼尼松，因后两药需在肝脏转化成前两药方能生效。肾功能不全患者，应用氨基糖苷类抗生素若不调整剂量或给药间隔时间，将会造成药物在体内蓄积，导致第八对脑神经的损害，引起听力减退，甚至可致药源性耳聋。
五、遗传因素
在年龄、性别、体重相同的情况下，大多数人对药物的反应是相似的，但少数人也存在质和量的差异，即个体差异。量的差异表现为高敏性和耐受性，机体对某些药物特别敏感，应用较小剂量即可产生较强的作用，称为高敏性；反之，称为耐受性。
质的差异有变态反应和特异质反应。前者是指某些过敏体质的人用药后，机体将药物视为一种外来物质所产生的免疫反应；后者与遗传缺陷有关，如先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-pD）缺乏者，使用伯氨喹、磺胺类等药物时可产生溶血反应及高铁血红蛋白血症。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]