作者：刘文
出版社：中国中医药出版社
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药用高分子材料学(十三五)试读：
前言
为落实《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010-2020年）》《关于医教协同深化临床医学人才培养改革的意见》，适应新形势下我国中医药行业高等教育教学改革和中医药人才培养的需要，国家中医药管理局教材建设工作委员会办公室（以下简称“教材办”）、中国中医药出版社在国家中医药管理局领导下，在全国中医药行业高等教育规划教材专家指导委员会指导下，总结全国中医药行业历版教材特别是新世纪以来全国高等中医药院校规划教材建设的经验，制定了“‘十三五’中医药教材改革工作方案”和“‘十三五’中医药行业本科规划教材建设工作总体方案”，全面组织和规划了全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材。鉴于由全国中医药行业主管部门主持编写的全国高等中医药院校规划教材目前已出版九版，为体现其系统性和传承性，本套教材在中国中医药教育史上称为第十版。
本套教材规划过程中，教材办认真听取了教育部中医学、中药学等专业教学指导委员会相关专家的意见，结合中医药教育教学一线教师的反馈意见，加强顶层设计和组织管理，在新世纪以来三版优秀教材的基础上，进一步明确了“正本清源，突出中医药特色，弘扬中医药优势，优化知识结构，做好基础课程和专业核心课程衔接”的建设目标，旨在适应新时期中医药教育事业发展和教学手段变革的需要，彰显现代中医药教育理念，在继承中创新，在发展中提高，打造符合中医药教育教学规律的经典教材。
本套教材建设过程中，教材办还聘请中医学、中药学、针灸推拿学三个专业德高望重的专家组成
编审专家组
，请他们参与主编确定，列席编写会议和定稿会议，对编写过程中遇到的问题提出指导性意见，参加教材间内容统筹、审读稿件等。本套教材具有以下特点：
1.加强顶层设计，强化中医经典地位
针对中医药人才成长的规律，正本清源，突出中医思维方式，体现中医药学科的人文特色和“读经典，做临床”的实践特点，突出中医理论在中医药教育教学和实践工作中的核心地位，与执业中医（药）师资格考试、中医住院医师规范化培训等工作对接，更具有针对性和实践性。
2.精选编写队伍，汇集权威专家智慧
主编遴选严格按照程序进行，经过院校推荐、国家中医药管理局教材建设专家指导委员会专家评审、编审专家组认可后确定，确保公开、公平、公正。编委优先吸纳教学名师、学科带头人和一线优秀教师，集中了全国范围内各高等中医药院校的权威专家，确保了编写队伍的水平，体现了中医药行业规划教材的整体优势。
3.突出精品意识，完善学科知识体系
结合教学实践环节的反馈意见，精心组织编写队伍进行编写大纲和样稿的讨论，要求每门教材立足专业需求，在保持内容稳定性、先进性、适用性的基础上，根据其在整个中医知识体系中的地位、学生知识结构和课程开设时间，突出本学科的教学重点，努力处理好继承与创新、理论与实践、基础与临床的关系。
4.尝试形式创新，注重实践技能培养
为提升对学生实践技能的培养，配合高等中医药院校数字化教学的发展，更好地服务于中医药教学改革，本套教材在传承历版教材基本知识、基本理论、基本技能主体框架的基础上，将数字化作为重点建设目标，在中医药行业教育云平台的总体构架下，借助网络信息技术，为广大师生提供了丰富的教学资源和广阔的互动空间。
本套教材的建设，得到国家中医药管理局领导的指导与大力支持，凝聚了全国中医药行业高等教育工作者的集体智慧，体现了全国中医药行业齐心协力、求真务实的工作作风，代表了全国中医药行业为“十三五”期间中医药事业发展和人才培养所做的共同努力，谨向有关单位和个人致以衷心的感谢！希望本套教材的出版，能够对全国中医药行业高等教育教学的发展和中医药人才的培养产生积极的推动作用。
需要说明的是，尽管所有组织者与编写者竭尽心智，精益求精，本套教材仍有一定的提升空间，敬请各高等中医药院校广大师生提出宝贵意见和建议，以便今后修订和提高。国家中医药管理局教材建设工作委员会办公室中国中医药出版社2016年6月
编写说明
本书是全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材，是在新世纪全国高等中医药院校规划教材《药用高分子材料学》的基础上，由来自全国21所高校的专家共同参与修订完成。
众所周知，当前教材市场的一大顽疾是同质化现象非常严重，不同出版社出版的同一类教材，内容雷同，相互之间参考价值不大，究其原因就在于教材的定位不明、分类不清。今后一段时间，教材建设亟待解决的问题就是根据不同的人才培养类型编写相应的“对口教材”，适应新时期“错位发展”的要求。
这次修订的教材与上版教材的不同之处在于，引入“应用型”教材的理念，把“应用”放在更加突出的位置，以行业现状为基础，以行业需求为导向，在天然高分子材料及其衍生物、药用合成高分子材料中增加“应用实例”40个，“应用实例”主要来源于现行版药典、部/局颁标准以及行业的最新研究成果，每个“应用实例”包括处方组成、制备方法和解析三个内容，解析是“应用实例”的重点内容，通过对高分子材料的结构、性质分析，结合处方组成、临床疗效、药理药化、制备工艺和制备方法，阐明材料在制剂中的作用及原理，力求做到教材内容与行业现状无缝对接。本版教材还增加了思考题，每一道思考题都要求学生有分析、对比、总结、求证的过程，凡是在书中直接能找到的答案都不列入思考题。
鉴于教材编写的连续性，本次修订的《药用高分子材料学》延续了上版教材的基本结构，全书由五章组成，第一章是绪论，主要介绍了药用高分子材料学的性质和任务，高分子材料在（中药）制剂中的作用、发展状况和相关的药用辅料法规；第二章是高分子材料概述，主要介绍高分子的概念、结构、性能以及高分子的合成及其化学反应；第三、四章分别是药用天然高分子材料及其衍生物和药用合成高分子材料，重点介绍了《中国药典》（2015年版）收载的药用高分子材料和常见的药用高分子材料的来源、性质及在制剂中的应用；第五章是药用高分子包装材料。
教材修订过程中，我们力求将本部教材编写为同类教材中第一部“应用型”本科人才培养的教材范本，但限于编者水平有限，书中难免存在不足之处，恳请广大读者提出宝贵意见，以便再版时修订提高。《药用高分子材料学》编委会2017年4月第一章 绪 论
药用高分子材料学是高分子材料学与药剂学的边缘交叉学科。20世纪90年代以前，有关药用高分子材料的知识，都是在高分子材料学、药剂学和药用辅料等书籍中涉及，内容分散，信息量少，学生难以获得系统、全面的知识。90年代以后，我国先后出版了一些药用高分子材料的专著和教材，将高分子材料的结构、制备、性质等相关知识与药剂学融为一体，对药剂学的发展，尤其是对新制剂、新剂型的发展起到重要的推动作用。近年来，药用高分子材料学进一步吸取借鉴了基础医学、临床医学、物理学、化学等学科的新理论，逐渐形成一门既有自身特色，又能反映当代药用高分子材料发展水平的新学科。第一节 药用高分子材料学的性质和任务一、药用高分子材料学的性质
药用高分子材料是一类具有高分子特性，经过安全评价后应用于药物制备和药品包装的高分子化合物。作为药用辅料，它广泛用于各类药物制剂的生产，尤其在新型给药系统的研究中起到了重要作用。
药用高分子材料学是以材料为核心，以应用为目的，融合相关学科知识，研究可用于药物制剂的各类高分子材料的来源、结构特点、性质和应用等内容的综合性学科。
20世纪60年代以来，发达国家的制药工业发展迅速，先后开发出透皮给药制剂、缓控释制剂、靶向制剂、智能化给药制剂等多种新剂型和新制剂，实现了药物定时、定位、定量的传递，这些具有新技术内涵、功能多样化的新剂型、新制剂被称为药物传递系统（drug delivery system，DDS）。国家药典委员会专家指出：“DDS的出现是药剂学领域中现代科学技术进步的结晶。”而这一结晶的出现很大程度上依赖于高分子材料。高分子材料在结构上的多重性（近程结构、远程结构、聚集态结构）、理化性质（机械强度、渗透性、吸附性、溶胀性、黏性、弹性、凝胶化等）上的多样性，以及化学反应（天然与合成高分子材料的改性、降解等）上的特殊性，使其成为药物在渗透、释放、传递以及智能化给药过程中不可缺少的组成部分，对药品的安全性、有效性和质量稳定性产生重要影响。二、药用高分子材料学的任务
掌握药用高分子材料学的基本概念，并将其用于药物制剂的实践过程，是药剂学、制药工程学、药学、中药学等药类专业学生必备的知识和技能。开设本课程的目的是通过课堂讲授，使学生在熟悉高分子的概念、结构、性质、高分子材料的合成和高分子的化学反应的基础上，掌握常见的35种药用天然高分子材料及其衍生物和19种（类）药用合成高分子材料的来源、结构特点、基本性质以及应用，尤其需掌握列入《中国药典》（2015年版）四部中的药用高分子材料，了解常用的高分子包装材料及其测试和评价方法。
药用高分子材料学是为适应现代药学发展而产生的一门新学科，当前的主要任务表现在两个方面：
1.充分吸收高分子科学及相关学科的研究成果，促进新制剂、新剂型的发展。近10年来，高分子科学中许多成熟理论和研究成果在药物制剂中都得到广泛应用，如可生物降解聚合物的表面降解理论、本体降解理论等广泛应用于固体制剂释放模型的建立，聚合物的链结构理论、玻璃化转变温度、结晶性对药物制剂的加工及成型起到的重要指导作用，通过高分子聚合反应制备的两亲性嵌段共聚物在靶向纳米材料中有十分重要的意义，高分子科学理论在药物制剂从常规制剂向现代制剂转型中起到了重要的推动作用，随着相关学科的进一步渗透，高分子材料在药物制剂领域将有更广阔的发展空间。
2.积极研究开发新型药用高分子材料，满足药物制剂发展需要。材料的发展推动了新制剂的发展，随着科技的进步，人们对药物制剂的功能有了更新的需求，因此对高分子材料的性能也提出了更高的要求。目前，药用高分子材料研究的热点领域就是功能高分子。功能高分子是在高分子的主链或支链上键接上带有某种功能的官能团，从而使高分子具有某些特殊的功能，如化学活性、光敏感、pH敏感、温敏感、生物相容性、药理活性等，从而满足剂型开发的需要。此外，生物黏附材料、生物降解材料、分子印迹聚合物也是高分子材料研究的重点。因此，高分子材料只有不断推出新产品，开发新功能，才能满足市场需要，缩短我国与发达国家之间的差距，提高药物制剂的整体水平。第二节 药用高分子材料在制剂中的作用
常规制剂中，药用辅料主要起载药、填充、润滑、崩解、包衣、增溶等作用，随着一系列给药系统的出现，人们对药物有效成分从制剂中释放的过程有了新的认识，高分子材料在相对分子质量及其分布、结构、性能、生物相容性等方面表现出的特殊性能，使其应用范围非常广泛，几乎涉及所有的剂型，除了具有传统辅料的作用外，更多侧重在药物的缓控释、靶向和智能化给药方面。一、作为常规制剂辅料，起填充、润滑、黏合等作用
药用高分子材料作为药物辅料的条件，首先，要有适宜的载药和释药能力；其次，固体制剂中的药用高分子材料还必须具备一定的机械强度以利于药物制剂的成型；再者，要有良好的生物相容性，无毒、无抗原性。用途不同对药用高分子材料的要求也不尽相同。
固体制剂在所有药物剂型中所占比例最大，制备过程中常加入以下几类高分子材料充当辅料：填充剂，如糊精、淀粉等；润滑剂，如聚乙二醇等；黏合剂，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素等；崩解剂，如低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠等；包衣材料，如明胶、水溶性纤维素衍生物等。
液体、半固体制剂制备过程中常要加入纤维素衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等药用高分子材料，充当基质、助悬剂、乳化剂、分散剂、增溶剂等。二、作为缓控释制剂材料，调节释药速率
利用高分子材料的多重链结构和表面特性，将药物包裹或吸附于聚合物中，通过扩散、溶解、溶胀、溶蚀、降解、渗透、离子交换和高分子挂接等实现对药物释放过程的控制。
1.骨架缓控释材料 药物与一种或多种骨架材料混合，通过一定的成型工艺可以制成骨架型缓释颗粒、缓释片、缓释丸等固体剂型，骨架材料常由药用高分子材料充当，既可载药，又可控制药物的释放，最常见的骨架材料有3种类型，即亲水凝胶型、溶蚀或可生物降解型、不溶型。骨架材料的种类、组成与结构对药物的释放性能有显著的影响。
亲水凝胶骨架材料遇水或消化液后骨架膨胀，形成的凝胶屏障可以控制药物的溶出和释放，是目前使用最多最广泛的缓控释材料之一，主要包括羟丙甲纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆等。
溶蚀或可生物降解型骨架材料在水中不溶解，但可在胃肠液中溶蚀或降解，释药速率与溶蚀-分散-溶出过程或骨架降解的快慢有关。这类材料有聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酯、聚氨基酸、聚磷腈、聚酐等。
不溶型骨架材料难溶于水，药物的释放通过胃肠液穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架中扩散出来。这类材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡胶等。
2.包衣缓控释材料 利用渗透压原理制成的渗透泵片能均匀恒速地释放药物，其原理是将水溶性药物与具有高渗透压的物质压制成片剂，外包一层高分子半渗透膜，并在衣膜表面开一个释药孔，渗透泵片口服进入胃肠道后，水分可通过高分子半渗透膜进入片芯，溶解药物后形成饱和溶液，并在衣膜内形成高渗透压，因膜内外渗透压差的作用，药物溶液由小孔持续泵出，以此达到恒速释药的效果。高分子半渗透膜是渗透泵片的重要组成部分，通过调节高分子半渗透膜的组成、厚度、表面积，可以获得所需的释药速率。制备高分子半渗透膜的常见材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、渗透型丙烯酸树脂等。
微孔膜包衣片（丸）是在片剂（丸剂）的表面包衣，衣膜由渗透性较低、胃肠道不溶的药用高分子材料组成，同时在膜材里加入少量致孔剂，如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、盐、糖等水溶性物质，或直接将水溶性药物加在衣膜内，既做致孔剂又做药物的速释部分。微孔膜包衣片（丸）口服进入胃肠道后，致孔剂溶解于胃肠液中，包衣膜表面形成无数个微孔通道，药物从通道释放出来，微孔包衣膜的组成、交联度、厚度、致孔剂的数量影响释药速率。制备微孔包衣膜的常见材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。
3.生物黏附材料 生物黏附是指天然或合成的药用高分子材料所具有的能黏附到腔道黏膜或上皮细胞表面的能力，将具有生物黏附性的药用高分子材料与药物混合可以制成生物黏附制剂，这类制剂能显著增强药物与黏膜接触的紧密性和持久性，因而有利于吸收，容易控制药物的释放速率和吸收量，目前人们已成功地将生物黏附材料应用到眼睛、口腔、胃、直肠、子宫及阴道等器官。常见的生物黏附材料有明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、羟丙甲纤维素、卡波姆等。
4.离子交换树脂 离子交换树脂由聚电解质交联而成，可控制离子药物的释放，根据其可解离的反离子的电性将其分为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂。控制药物释放的原理是将阳离子药物或阴离子药物分别交换于离子交换树脂上，形成药物-树脂复合物，复合物口服后，依靠胃肠道中存在的钠、钾、氢或氯离子等将复合物中的药物置换出来，药物释放到胃肠液中而发挥药效。通常，简单的药物-树脂复合物还不能达到满意的缓释效果，需要在这种复合物微粒之外采用适当的阻滞材料包衣，进一步控制药物的释放速率。离子交换树脂的组成、交联度、酸碱度、孔隙率和溶胀度对药物释放速率有显著影响。
此外，通过化学键与高分子挂接或接枝也可实现药物的缓控释。三、作为靶向和定位制剂的材料，增强靶向性和定位性
1.靶向制剂材料 将药物制成靶向制剂后能使药物有选择性地分布于作用部位，从而增强疗效、减少毒副作用及剂量等。靶向制剂是目前药物制剂研究的重点和热点。
药用高分子材料是制备靶向制剂的重要物质基础。许多天然及合成高分子材料可作为制备微囊、微球的材料，被微囊、微球包裹后的药物进入人体，经过体内转运至肝、脾等网状内皮系统丰富的部位，并被巨噬细胞作为异物吞噬，形成天然的富集效应，即被动靶向。制备微囊、微球的常见材料有海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、乙基纤维素、聚氰基丙烯酸甲酯等。
一些药物载体经修饰可将疏水性表面转变为亲水性表面，从而降低或避免被单核巨噬细胞识别、摄取，有利于在肝脾以外的组织和器官形成较高的药物浓度，即主动靶向，如普通的脂质体、纳米粒、纳米乳经亲水性药用高分子材料修饰后变成长循环的脂质体、纳米粒、纳米乳，延长了药物在体内循环的时间和半衰期，提高了生物利用度。常见的亲水性高分子修饰材料有聚乙二醇、泊洛沙姆等。
利用物理化学的方法，如温度、pH、外周磁场、栓塞等方法也可实现靶向目的。如体内发生病变的部位，常因代谢异常导致温度发生变化，肿瘤部位与炎症部位的温度明显高于正常组织，可利用温敏性药用高分子材料载药进行定位释放。常见的温敏材料有聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚-N，N-二乙基丙烯酰胺、泊洛沙姆及聚乙二醇-聚（丙交酯乙交酯）-聚乙二醇嵌段共聚物等。
2.定位制剂材料 口服定位制剂指在胃肠道特定部位释放的制剂。其制备原理是利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部pH、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等特性选择合适的药用高分子材料作辅料，以达到药物定位释放的目的。目前研究较多的是胃定位制剂、结肠定位制剂和小肠定位制剂。
胃定位制剂的原理是黏附、漂浮或膨胀，这三种方式均可延长制剂在胃中的滞留时间，药用高分子材料有助于上述过程的实现。常见的材料有卡波姆、聚乙烯醇、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、海藻酸钠等。
结肠定位制剂能避免药物在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，直接运送药物到人体回盲部后释放，发挥局部或全身治疗作用。实现结肠靶向的方法很多，最有效、最常见的方法之一就是采用pH敏感材料包衣的方法来实现。丙烯酸树脂（Eudragit S100）的溶解特性是pH＜6.0时不溶解，pH＜6.5时不膨胀，在pH＞7.0的环境中溶解，以Eudragit S100为结肠包衣材料，可使药物有效地在结肠病患部位释放。
小肠定位制剂的主要实现途径也是包衣（即肠溶衣），常见的小肠定位包衣材料有肠溶型丙烯酸树脂、虫胶、纤维醋法酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、肠溶型欧巴代等。四、作为脉冲式、自调式给药制剂材料，实现智能化给药
脉冲式释药技术是通过外部因素的变化而脉冲式释药，外部因素有温度、磁性、超声、电的变化等；自调式技术是通过体内自身信息反馈机制达到自动控制药物释放的目的，不需要任何外界干涉。智能化材料可以对温度、pH、体内葡萄糖浓度变化等感应并应答，通过改变高分子链的结构单元、序列分布、相对分子质量及其分布、支化、立体结构、聚集态结构控制药物的释放，实现脉冲式、自调式给药，目前在药物制剂中使用最多、最成熟的智能化材料是温度敏感材料和pH敏感材料。
热敏水凝胶可随温度的变化发生可逆性的膨胀和收缩，膨胀和收缩的程度、速率、转变的温度对药物的释放都有重要影响。目前，国外已将聚-N-异丙基丙烯酰胺作为抗青光眼药物的载体材料，在低温时，药物被夹入缠结的聚-N-异丙基丙烯酰胺分子链中或被封闭在交联的聚合物凝胶内，此时，聚-N-异丙基丙烯酰胺凝胶在水中溶胀，大分子链因氢键及水合而伸展，当温度从室温升到32℃时，氢键被破坏，凝胶发生急剧的脱水，大分子链聚集而收缩，澄明的聚异丙基丙烯酰胺溶液出现浑浊，此时发生了相转变，药物缓慢释放。
胰岛素的自调式给药系统是一种能够响应体内葡萄糖浓度变化的葡萄糖敏感型体系。该给药系统应用了pH敏感型材——聚酸酯，将胰岛素混合在该材料中做成制剂，外层再包裹葡萄糖氧化酶，即可制成自调式释药系统。该制剂进入人体后，葡萄糖氧化酶会与体内葡萄糖作用产生葡萄糖酸，引起pH值的下降，葡萄糖浓度越高，pH越低，当下降到聚酸酯敏感的pH值时，制剂表面聚酸酯开始逐渐溶解释放部分胰岛素以调节血糖，当葡萄糖水平下降至正常后，体内pH值升高，剩余制剂将不再溶蚀释放药物。通过这种方式可以达到自动调节血糖的目的，减少了胰岛素依赖性患者的用药次数，实现了智能化给药。
此外，药用高分子材料还可以作为包装材料。常见的药用包装材料以合成塑料为主，包括高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚偏二氯乙烯等；一些水不溶性的药用高分子材料可作为新型给药装置的组件，如高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、氯乙烯等。
特别要说明的是，很多药用高分子材料的作用不是单一的，而是“一材多用”，如羟丙甲纤维素既可以作为骨架缓控释材料，又可作为胃定位黏附材料；壳聚糖既可以作为水凝胶材料，又可作为靶向制剂材料。第三节 药用高分子材料发展概况一、药用高分子材料发展的历史沿革
药用高分子材料的发展可以分为三个阶段。
第一阶段 人类的远古时代至20世纪30年代 这一阶段是人类“无意识”地应用药用高分子材料的阶段。早在远古时期，天然高分子材料就作为药用辅料的重要组成部分被广泛应用，我国东汉著名医家张仲景在《伤寒论》和《金匮要略》中曾记载采用动物胶汁和淀粉糊等药用天然高分子材料作为中药制剂的赋形剂，千百年来，中药制剂及辅料的特点之一就是“药辅合一”，植物药中大量的纤维、淀粉，动物药中的蛋白质、胶汁，蜂蜜中的多糖等都是药用天然高分子材料，直到20世纪初，纤维素、淀粉、多糖、蛋白质、胶质和黏液汁依然是传统制剂中不可缺少的赋形剂、崩解剂、填充剂、黏合剂，虽然高分子的概念形成较晚，但药用高分子材料的出现和使用却伴随了整个药物制剂发展史。
第二阶段 20世纪30年代至20世纪60年代 这一阶段产生了一大批至今仍有重要意义的药用高分子材料，如聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等。1920年德国人史道丁格（Standinger）发表了具有划时代意义的论文“论聚合”，提出了“高分子”、“长链大分子”的概念，这一概念在法拉第学术会议上得到广泛认同，他所预言的“含有某些官能团的有机物可以通过官能团间的反应而聚合”（比如聚苯乙烯、聚甲醛等）后来都得到了证实。1930年，史道丁格发现了高聚物溶液的黏度与相对分子质量之间的关系，推动了当时塑料等工业的蓬勃发展。为了表彰史道丁格在高分子领域中的卓越贡献，瑞典皇家科学院于1953年授予他诺贝尔化学奖，史道丁格成为高分子科学的奠基人。
随着对高分子科学概念的认可，大批化学家投入到聚合物的合成和新材料的研发领域，20世纪30年代合成了聚维酮，40年代醋酸纤维素产生并应用于片剂的包衣，50年代亲水性水凝胶用于缓控释制剂，60年代以药用高分子材料为原料的微囊诞生，此后大批合成及天然改性药用高分子材料的出现为药物制剂的发展奠定了坚实的基础。
第三阶段 20世纪60年代至今 这一阶段是药用高分子材料学与药物制剂学有机融合并推动药物制剂快速向前发展的时代。随着高分子材料在缓控释、靶向制剂中的广泛应用，药用高分子材料所特有的某些属性如渗透性、吸附性、生物相容性、生物可降解性、生物黏附性等越来越多地被开发出来。不仅如此，高分子科学还从理论上解决了制剂发展中的许多问题，如从润湿理论、扩散理论、吸附理论和黏结理论等四个方面解释了高分子材料与人体组织黏膜间的相互作用，此理论不但使生物黏附材料在胃、眼、口腔、鼻等黏膜给药系统得到广泛应用，也为缓控释、靶向和智能化给药提供了更多的材料选择。
近10年来，药用高分子材料与药物制剂相互融合、相互促进的步伐明显加快，从常规制剂到药物传输系统，从普通水凝胶到智能化给药，药用高分子材料在蛋白质转运、纳米制剂、基因药物上的应用再次证明它存在的价值和不可代替性，美国、日本、欧洲每年有数十种新的药用高分子材料上市并应用于药物制剂，文献杂志上介绍的新材料、正在开发的新产品以及取得的专利更是不计其数。专家预言，21世纪新型高分子材料所具有的特殊性能将成为研发新制剂、新剂型的核心技术。二、我国药用高分子材料发展现状
国外药用高分子材料的发展起步于20世纪中期，经过半个多世纪的发展，逐渐形成了专业化的研发机构、规模化的生产能力以及较完善的质量标准体系。我国药用高分子材料的研究和开发起步较晚，与国外相比存在较大差距，主要表现在：观念落后，没有充分认识到药用高分子材料在药物制剂发展中的作用；专业的研发机构少，缺乏具有高分子化学、药学、临床医学等综合知识结构的复合型人才和专业队伍；药用高分子材料的品种、规格单一，尚未形成系列化产品；生产能力不能满足市场需求；专业化药用高分子材料生产企业少，很多企业在生产药用辅料的同时，又生产食品添加剂、化工产品。改革开放以后，特别是近20年，中国的经济发展速度逐渐加快，科技发展日新月异，药用高分子材料的发展也取得了一些成就，主要表现在以下几个方面。
1.新材料不断涌现 近年来，我国自主研发、生产的药用高分子材料逐年增加，如微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、丙烯酸树脂、聚甲基氰基丙烯酸、乳酸-羟基乙酸共聚物等。对一些国际上需求量大、但还无法实现大批量生产的可生物降解材料，我国政府正加大投入，立项研发，力争通过实验室小试、中试，摸索生产放大工艺，在较短时间内生产出质量稳定的可生物降解材料，使我国的生产水平跻身世界先进行列。
2.生产能力不断提高 随着国内制药企业对药用高分子材料需求量的不断上升，很多产品的年产量已过万吨，药用淀粉系列产品、各类纤维素及丙烯酸树脂、聚乙二醇、卡波姆等常见的药用高分子材料国内已有多家企业生产，并且产量逐年增加。一些市场需求大、应用前景广、但国内尚不能生产或产量不能满足市场需要的品种，我国已投入巨资建设产业基地，扩大生产能力。
3.原有产品应用范围不断扩大 以聚维酮为例，从它诞生的那天起，就一直活跃在医药领域，聚维酮除作为血浆代用品外，还广泛用于片剂、颗粒剂、注射剂、口服液剂、膜剂等剂型中，充当黏合剂、包衣材料、致孔剂、助溶剂、稳定剂、成膜材料等，它与纤维素衍生物、聚丙烯酸类化合物是目前国际上公认的最重要的三大药用辅料。
4.对现有产品进行改性，拓宽应用领域 通过物理、化学和机械等方法使高分子材料原有性能得到改善称为高分子材料的改性。近年来，通过高分子改性提高药物制剂质量的例子数不胜数，淀粉通过预胶化处理，其崩解度大大提高，且不受崩解液pH的影响；纤维素通过改性，其溶解性、黏合性、可压性、包衣性能、药物的释放性能得到极大改善；聚乳酸的改性提高了水溶性；乙烯-醋酸乙烯共聚物的改性提高了对药物释放能力的控制；泊洛沙姆的改性有利于对亲水亲油性能的调节。高分子材料改性后，在材料原有性能的基础上，增加了新的功能。
5.部分药用高分子材料已制定国家标准 目前，药用高分子材料正处于快速发展阶段，《中国药典》（2015年版）四部中将多种高分子材料作为药用辅料列入正文，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、纤维醋法酯、玉米朊、泊洛沙姆、淀粉、预胶化淀粉、琼脂、聚乙二醇、聚维酮、糊精等，其性状（包括颜色、气味、相对密度等）、鉴别、检查（包括酸值、黏度、粒度、干燥失重、重金属、砷盐等）、微生物限度以及结构的稳定性和应用的安全性已有国家质量标准作保证。三、药用高分子材料的发展趋势
近年来，化学药物的开发越来越艰难，新药上市数量在逐年下降，常规剂型在国际市场上的销量停滞不前，但采用新材料制成的口腔速崩片、胃漂浮片、结肠靶向制剂和植入剂等新型产品的需求量逐年增加，专家认为，未来的国际医药市场将是新制剂、新剂型的天下，而新制剂、新剂型的开发除了与新技术、新设备密切相关外，很大程度依赖于新型高分子材料的应用。
1.符合临床需要和制剂发展需求的药用高分子材料将得到重点开发 这方面突出体现在智能高分子材料、可生物降解高分子材料和生物黏附性材料的开发和应用上。智能高分子材料通过系统协调材料内部的各种功能，对环境感知并应答，目前，高分子均聚物、接枝或嵌段共聚物、互穿聚合物网络等智能高分子载体材料均可作为pH值、温度、电场、光及葡萄糖浓度等的响应体系，智能高分子材料是实现自调式给药的重要载体和途径；可生物降解高分子材料具有良好的生物相容性、稳定的生物降解速率、优良的物化性能，尤其是在药物缓释体系中释放速率稳定，对药物性质的依赖较小（即缓释速率主要由高分子的降解速率决定），是癌症、心脏病、高血压等患者长期服用药物的理想载体；生物黏附性材料能明显提高药物的生物利用度，具有较强的缓控释及靶向功能。另外，两亲性高分子材料和离子型聚合物也有较好的开发和应用前景。
2.多学科融合，促进药用高分子材料的发展 促进学科发展的一个普遍规律是学科的相互渗透和融合。分子印迹技术是近年来集高分子合成、分子设计、分子识别、仿生生物工程等众多学科优势发展起来的一门边缘学科分支，以此为基础形成的分子印迹聚合物（molecularly imprinted polymers，MIPs）是在三维空间构象和结合位点上与某一特定分子（模板分子、印迹分子）完全互补的聚合物。可用于分子印迹的“分子”很广泛，如药物、氨基酸、糖类化合物、核酸、激素、辅酶等，制备MIPs时，先将模板分子和功能单体通过共价键或者非共价键作用形成复合物，然后加入交联剂使之与“模板分子-功能单体”复合物相互聚合形成聚合物，最后用物理或者化学方法除去聚合物网络中的模板分子和多余的功能单体，这样聚合物网络中便留下了与模板分子在体积和形状上完全匹配的空穴。
MIPs作为药用高分子材料已在缓控释给药系统、靶向给药系统、环境敏感型释药系统中应用，MIPs还可作为多肽和蛋白质载体、环糊精-MIPs药物载体。通过改变MIPs的组成可以调节制剂的释放速率。MIPs的特点是具有高度的选择性和亲和能力，虽然分子印迹技术在给药系统中的应用才刚起步，但MIPs已经在制备各种药物传递系统中显示出独特的优势，利用MIPs设计的具有生物识别功能的智能型药物传递系统将会在疾病治疗中发挥越来越重要的作用。
3.生产专业化，产业规模化，产品系列化 到20世纪末为止，中国专门从事药用辅料生产的企业很少，这与我国10多亿人口的大国相比极不相称，美国Colorcon（卡乐康）公司、德国Meggle（美剂乐）集团、法国Roquette Freres（罗盖特）公司和瑞士Novartis（诺华）公司等一些发达国家的药用高分子材料的生产早已形成规模。我国药用高分子材料的生产要在全球同行业占有一席之地，就必须设置专门的研发机构，培养专业的研发队伍，朝着专业化的目标发展。在占领市场的同时，开发系列化产品，如丙烯酸树脂系列、乙基纤维素系列、羟丙甲纤维素系列、微晶纤维素系列、卡波姆系列、泊洛沙姆系列等，形成自己的特色，或形成某个专门用途的系列产品，如温敏系列药用高分子材料、pH敏系列药用高分子材料、结肠定位系列药用高分子材料、包衣系列药用高分子材料、腔道给药系列药用高分子材料等，以满足市场需要。
4.多组分复合材料的研究与开发 随着临床医学的发展，药物制剂对高分子材料提出了更高的要求，单一药用高分子材料所具有的性质和特点已经不能满足制备工艺的需要，而通过现有成熟的药用高分子材料制成共混聚合物、嵌段共聚物、接枝共聚物是解决问题的方法之一。药用高分子材料经过物理共混或化学反应后，其形态结构、界面性质、力学性能、膨胀性、黏性、渗透性、玻璃化转变温度等物理化学性质均会产生变化，从而使其更具精密性、功能性、智能性，可以充分满足不同剂型的特殊需要。以共混聚合物为例，目前报道较多的有乙基纤维素/N烯酸树脂共混聚合物、海藻酸钠/聚氨酯共混聚合物、聚丙交酯/丙交酯-聚乙二醇共混聚合物、聚乙烯醇/胶原共混聚合物等。在海藻酸钠/聚氨酯共混聚合物制备微球的过程中，随着聚氨酯在共混溶液中质量分数的改变，微球的含水量、圆整度和溶胀速率都会发生变化，通过调整两者的比例可以满足微球的成型需要及药物在体内的释放速率需求。第四节 药用辅料相关法规简介
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行合理评估，并且包含在药物制剂中的物质。在现代的制剂工业，从包装到复杂的药物传递系统，都离不开辅料。由于辅料在制剂中的比例较大，因而对药品的安全性、有效性和质量可控性都会产生重要影响，优良的辅料不仅能够调节药物的释放速率、提高稳定性，而且还能提高药物的生物利用度。
由于历史原因，辅料的生产和使用一直没有得到足够的重视。2006年中国齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液误投入二甘醇，导致多人死亡，在社会上引起强烈反响。其实，历史上的“二甘醇”事件在美国、印度、尼日利亚、孟加拉、海地都曾发生过，这些事件都折射出药用辅料在生产、流通领域中存在的诸多问题。纵观“齐二药”事件，是企业法律法规意识淡漠，执行力度不强，才最终导致这一悲剧发生，专家一致认为加强药用辅料相关法律法规建设、完善药用辅料标准体系迫在眉睫。一、《中华人民共和国药典》简介
2015年6月10日，国家药典委员会发布公告，《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2015年版自12月1日起实施。2015版《中国药典》共收载药用辅料270种，与2010版《中国药典》相比，2015版《中国药典》收载药用辅料数量提高了一倍。我国药品生产常用的药用辅料有近600余种，新版药典极大地解决了当前我国药用辅料标准短缺的问题，使得我国药用辅料标准在一定程度上满足了药品质量监管和制剂发展的需要。二、《中华人民共和国药品管理法》简介《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》），全面系统地规定了对药品及其有关材料的管理，《药品管理法》指出，“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”，“直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求”。药用高分子材料作为药用辅料或包装材料理应符合《药品管理法》的所有规定，作为药物制剂人员，不但要了解和遵守国家药品立法的重要意义，而且要懂得如何更好地去执行。三、《药用辅料注册申报资料要求》简介
为规范药用辅料注册申报，国家食品药品监督管理局注册司于2005年6月21日结合有关规定颁布了《药用辅料注册申报资料要求》。该《要求》包括六章内容，对新的药用辅料、进口药用辅料、已有国家标准的药用辅料、已有国家标准的药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶、药用辅料补充申请和药用辅料再注册申报资料要求做出了相关规定。
1.《药用辅料注册申报资料要求》的内容（1）新的药用辅料注册申报资料要求。（2）进口药用辅料注册申报资料要求。（3）已有国家标准的药用辅料注册申报资料要求。（4）已有国家标准的药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶注册申报资料要求。（5）药用辅料补充申请注册申报资料要求。（6）药用辅料再注册申报资料要求。
2.新的药用辅料注册申报资料要求 新的药用辅料指在我国首次生产并应用的药用辅料。（1）综述资料
①药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。
②证明性文件。
③立题目的与依据。
④对主要研究结果的总结及评价。
⑤说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
⑥包装、标签设计样稿。（2）药学研究资料
①药学研究资料综述。
②生产工艺的研究资料及文献资料。
③确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料。
④质量研究工作的试验资料及文献资料。
⑤与药物相关的配伍试验资料及文献资料。
⑥标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。
⑦连续3批样品的检验报告书。
⑧稳定性研究的试验资料及文献资料。
⑨直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（3）药理毒理研究资料
①药理毒理研究资料综述。
②对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。
③一般药理研究的试验资料及文献资料。
④急性毒性试验资料及文献资料。
⑤长期毒性试验资料及文献资料。
⑥过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
⑦致突变试验资料及文献资料。
⑧生殖毒性试验资料及文献资料。
⑨致癌试验资料及文献资料。（4）临床研究资料
①国内外相关的临床研究资料综述。
②临床研究计划及研究方案。
③临床研究者手册。
④知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
⑤临床研究报告。
进口药用辅料、已有国家标准的药用辅料、已有国家标准的药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶、药用辅料补充申请和药用辅料再注册申报资料要求见本书附件。四、《药用辅料生产质量管理规范》简介
为加强药用辅料生产的质量管理，保证药用辅料质量，国家食品药品监督管理局在充分征求各方面意见的基础上，于2006年3月23日制定（颁布）了《药用辅料生产质量管理规范》，该规范包括13章，分别是：第一章总则；第二章机构、人员和职责；第三章厂房和设施；第四章设备；第五章物料；第六章卫生；第七章验证；第八章文件；第九章生产管理；第十章质量保证和质量控制；第十一章销售；第十二章自检和改进；第十三章附则。
这是我国第一次由国家行政部门颁布的药用辅料生产质量管理规范，该规范将对药用辅料的生产质量起到重要的保障作用。思考题1.试述药用高分子材料与高分子药物的区别。2.与低分子药用辅料相比，药用高分子材料有哪些突出的特点和作用？3.从药用高分子材料发展的历史沿革，谈谈我国药用高分子材料的发展有哪些特点。4.试述多学科融合对于药用高分子材料发展的重要性。5.结合国内外药用辅料在生产、流通等领域存在的突出问题，说明完善药用辅料相关法规的重要性。第二章 高分子材料概述
高分子化合物相对分子质量巨大，结构特殊，决定了其具有很多优良的性能。本章首先介绍高分子的基本概念和结构，包括近程结构、远程结构和聚集态结构；其次介绍高分子材料的物理化学性能，特别是关系到制剂加工处理的溶解、溶胀、凝胶化、玻璃化转变、黏弹性、力学强度和渗透性等性质；最后介绍高分子的合成及其主要化学性质，并探究高分子材料的老化机理。这些知识将为药用高分子材料在各类制剂中的应用奠定基础。第一节 高分子的基本概念一、高分子的概念
1.高分子的定义 高分子特指相对分子质量在几万、几十万，甚至上百万的大分子。本教材涉及的对象是有机高分子化合物，简称有机46高分子或高分子，其相对分子质量通常在10～10范围内。由于这类高分子的相对分子质量远远大于一般的有机化合物，二者相比，理化性质有本质上的区别。
在高分子化合物中，聚合物的数量最多，也是最常见的。聚合物（polymer）是指由多个重复单元以共价键连接而成的链状或网状大分子，其分子链中包含许多简单、重复的结构单元。需指明的是，高分子化合物不一定是聚合物，聚合物也不一定就是高分子。蛋白质的相对分子质量很大，但它是许多种不同的氨基酸按特定的生物密码排列并缩合的产物，没有聚合物特有的重复性，因此蛋白质是高分子化合物，而不是聚合物。另外，聚合物有高聚物与低聚物之分，例如，寡糖是10个以下单糖的缩聚物，属于低聚物；聚乙烯则是由许多—CH—CH—22重复连接而成的高聚物，式中符号代表碳链骨架，略去了端基。
2.高分子结构和化学组成 高分子的分子链很长，一般以缩写的结构式表达，比如聚乙烯的缩写式为：
在高分子化学中，称合成聚乙烯的原料乙烯为单体，括号内的—CH—CH—为结构单元，也叫重复结构单元（简称重复单元），或称22作链节（1ink）。n表示聚合度（degree of polymerization，DP），即聚合物分子所含重复单元的数目，是衡量高分子相对分子质量大小的一个指标。高分子的聚合度为一平均值，因为高分子化合物由许多长短不一的大分子组成，从组成上讲，是同系物的混合物，所以，高分子的相对分子质量也是一平均值，用表示。
多数情况下，单体与聚合物之间的关系很简单，除了乙烯聚合得到聚乙烯外，情形相似的还有丙烯聚合得到聚丙烯，苯乙烯聚合得到聚苯乙烯等，这些聚合物的重复结构单元化学组成与单体一致。但是，有些聚合物重复结构单元的化学组成与单体并不一致，比如，尼龙-66（聚己二酰己二胺）的单体分别为己二酸［HOOC（CH）2COOH］和己二胺［HN（CH）NH］，重复单元由—CO（CH）CO4226224—和—NH（CH）NH—两种结构单元组成，结构单元与单体的化学组26成不同，与重复结构单元也不相同，见下式：
由一种单体聚合而成的聚合物称为均聚物（homopolymer），如聚乙烯。由两种以上单体共聚而成的聚合物称为共聚物（copolymer），如乙丙共聚物（即乙烯-丙烯共聚物）等，共聚物分子中的单体单元可以存在多种排列方式（详见第二节结构单元的序列结构）。
3.高分子材料的一般性能 以高分子化合物为基础的实用材料称为高分子材料，如橡胶、塑料、纤维等。在高分子化合物中加入一些添加剂，可改善高分子材料的实用性能和成型加工性能，这种添加剂可以是低分子的，例如填料、增塑剂、稳定剂、阻燃剂等，也可以是另外的聚合物，例如橡胶-塑料共混体系。
高分子合成材料具有许多优良特性，例如，质轻并具有较高的力学强度。力学性质是弹性与黏性的综合体现，在一定条件下可以发生相当大的可逆力学形变；在溶剂中，表现出溶胀特性，形成介于固态与液态的中间态，如果在溶剂中溶解，其溶液具有较高的黏度，在适当条件下可以加工成纤维和薄膜材料；高分子材料还有抗腐蚀、耐磨及对射线有抵抗力等特点。二、高分子的命名
这里介绍的是高分子中聚合物的命名。聚合物的命名方法很多，往往一种聚合物有几个名称，1972年国际纯化学和应用化学联合会（IUPAC）提出了以化学结构为基础的IUPAC命名法，此法系统、严谨、直观，可有效改善命名领域曾经混乱的状态。但是，目前普及面有待提高，尤其在高分子材料的应用领域。以下介绍几种常见的命名方法。
1.习惯命名法 天然高分子化合物都有俗名，如淀粉、纤维素、天然橡胶、蛋白质等。多数天然高分子的习惯名称与其最初或主要来源有关，如甲壳素、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和海藻酸等；改性天然高分子的命名与其衍生化的官能团有关，一般是在原天然产物名称前加上引入基团的名称作前缀，如羧甲基淀粉、羟丙纤维素和甲基纤维素等。
合成高分子化合物的命名来源于单体名称，这种命名在一定程度上反映了高分子的化学结构特征，比较简便，也最常用。
由一种单体合成的高分子可在单体名称前冠以“聚”字而命名，如聚乳酸、聚丙烯等，由两种单体通过缩聚反应合成的高分子可在两种单体形成的重复单元名称前冠以“聚”字，如对苯二甲酸和乙二醇的缩聚产物叫“聚对苯二甲酸乙二（醇）酯”，己二酸和己二胺的缩聚产物叫“聚己二酰己二胺”。由两种单体通过链式聚合反应合成的共聚物则习惯在两单体名称后加“共聚物”作后缀，如乙烯和乙酸乙烯酯的共聚产物叫“乙烯-乙酸乙烯酯共聚物”。还可以根据聚合物结构中特征基团按类别命名，如聚酯、聚酰胺、聚醚、环氧树脂、聚氨酯、聚有机硅氧烷，其具体品种有更详细的名称。
2.系统命名法 IUPAC提倡在学术交流中尽量使用系统命名法。系统命名由以下几部分组成：①前缀“聚”字；②取代基的位置和名称；③重复单元基本结构的名称。即聚+取代基位次+取代基名称+单体对应的重复结构单元名称，如：
某些由结构简单的单体合成的聚合物，不需要标出取代基位次，所以与习惯名称相同，如聚氯乙烯、聚苯乙烯既是习惯命名也是系统命名。值得注意的是，我国的系统命名法与IUPAC命名法之间稍有区别。
3.商品名称 常用聚合物一般都有商品名称，因为商品名都很简洁，使用方便，有的还能反映聚合物的结构特征，有的是根据应用领域来命名，有的则是根据外来语来命名。大多数纤维和橡胶采用商品名称。
如“涤纶”是聚对苯二甲酸乙二醇酯的商品名，另外，从聚己二酰己二胺的商品名“尼龙-66”中，很容易让人记忆其组成特点，同类产品还有尼龙-1010等。同一高聚物产品，不同国家或厂商可能有不同的商品名称，如我国把涤纶（英国叫法）叫做的确良，把尼龙（美、英叫法）叫做锦纶等。我国习惯以“纶”字作为合成纤维的后缀，例如维尼纶是聚乙烯醇缩甲醛、腈纶是聚丙烯腈、氯纶是聚氯乙烯、丙纶是聚丙烯、锦纶是尼龙-6等。
对专业人员来说，以英文缩写字母来表示聚合物更方便，例如用PVC表示聚氯乙烯，用PE表示聚乙烯，用PMMA表示聚甲基丙烯酸甲酯等。三、高分子的分类
高分子的种类繁多，其分类有多种方法。
1.按来源分类 高分子按其来源可分为三类：①天然高分子化合物，如淀粉、蛋白质、纤维素等；②半合成高分子化合物，是天然高分子化合物的分子结构经化学改造后的产物，如由纤维素和硝酸反应得到的硝化纤维素，由纤维素和乙酸反应得到的乙酸纤维素等；③合成高分子化合物，如乙烯聚合得到的聚乙烯，由苯乙烯聚合得到的聚苯乙烯等。
2.按性能和用途分类 高分子化合物主要用作材料，根据其性能和用途，将高分子化合物分成塑料、纤维和橡胶三大类。此外还有与
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