作者：翁习生
出版社：人民卫生出版社
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血友病性骨关节病外科治疗试读：
前言
血友病是一种遗传性凝血因子缺乏导致的全身多处自发性或轻度外伤出血性疾病。血友病性骨关节病是因凝血因子缺乏导致的骨关节腔、肌肉等部位长期反复多次出血引起的骨关节破坏性病变。临床上主要表现为滑膜炎症、软组织挛缩、关节软骨及周围骨质破坏等，肌肉或腔隙内的反复出血还会表现为血友病性假瘤。随着病情发展，最终将导致关节畸形及肢体功能障碍，严重影响患者的生活质量。大多数的血友病患者最终都会出现不同程度的骨关节病变，其中相当一部分患者由于关节功能明显受损不得不在中青年时期就需要手术干预。因此血友病性骨关节病已经越来越受到骨科医生的重视。但由于其特殊性，其治疗方式的选择、围术期处理、并发症的预防及处理等问题仍然面临巨大的挑战。
血友病性骨关节病外科治疗的围术期出血问题很长一段时间内没有得到很好的解决，国内这方面治疗病例数相对较少、治疗方法相对有限。因此，至今相关文献少之又少，更不用说专业论著。为此，笔者等根据近20年来北京协和医院骨科收治的各种血友病性骨关节病的临床资料和随访结果，并结合国内外相关文献报道，编纂成本书，重点介绍血友病性骨关节病的发病机制、临床特点、放射学表现、围术期处理、治疗方法和时机的选择、并发症的防治等内容。本书以指导临床工作为目的，紧紧围绕血友病性骨关节病的外科处理展开描述，希望本书能为广大骨科医师的临床工作提供参考。
由于对该疾病的认识所限，本书编纂过程必定存在不足和错误之处，且内容有待补充，错漏之处还望不吝指正。2016年1月20日第一章 概述
血友病是由遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病，包括甲型、乙型及丙型三种类型，分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ缺乏所引起。甲型和乙型血友病均为X染色体连锁隐性遗传性疾病，女性为携带者，男性发病，而丙型血友病则为常染色体隐性遗传性疾病。丙型血友病极为少见，临床上常见的为甲型和乙型血友病。其中，甲型血友病约占血友病人数的85%。截止到2015年12月，北京协和医院骨科共收治血友病患者167例患者，A型血友病149例，占89.2%，B型血友病18例，占10.8%，目前尚无丙型血友病。根据血友病骨关节病的发病部位，最常见的为膝关节，占41.4%，其次为踝关节、髋关节等（图1-1）。图1-1 血友病性骨关节病发病部位
血友病的主要临床表现为出血倾向，其特点是延迟、持续而缓慢的渗血，也可出现急性大出血，但甚为少见。关节、肌肉/软组织出血为其主要症状，常为自发性出血，无明确外伤史。关节腔内反复出血可导致慢性滑膜炎和关节软骨破坏，表现为滑膜增生、关节间隙变窄、软骨下骨囊变和不规则骨缺损，最终引起血友病性关节炎而导致关节畸形和功能障碍。骨骼生长发育期的患者因关节长期出血可使骨骺早期闭合，骨骺、干骺端增宽变方、骨干髓腔狭小。此外，患者由于疼痛常常不敢活动，受累关节常处于某种固定位置（多为屈曲位），从而导致关节挛缩畸形。除关节内出血，关节外也常常发生出血，包括肌肉、皮肤黏膜及泌尿系统出血等。肌肉内反复出血可形成进行性增大的瘤样肿物，称为血友病性假瘤，常见部位是大腿、骨盆和髂腰肌，表现为无痛性、进行性增大的肿块，肿块处皮肤变薄、呈紫褐色，严重时可压迫神经、血管和破坏骨组织引起病理性骨折，进一步加重关节畸形和功能障碍等。
一旦确诊为血友病，患者应注意避免外伤和剧烈活动，以防止或减少出血。对于早期急性关节内出血的患者，适当补充凝血因子，并采取相应的急救措施，如冰敷患处、关节制动、局部加压包扎、抬高患肢等，尽量减少关节内出血，延缓甚至终止血友病性关节炎的进展。在非出血期，积极适当的物理治疗与康复训练对改善血友病患者的关节功能，保持身体平衡以及预防再次出血有着极其重要的作用。对于软组织挛缩引起的轻中度关节畸形，则需行石膏或矫形支具等进行治疗。
当软组织挛缩引起的关节畸形加重，且石膏或矫形支具效果较差时，可考虑手术松解或行Ilizarov牵张器牵张等治疗。这些方法创伤小、恢复快、使用凝血因子剂量小，可减少输注凝血因子所引起的相关并发症。当患者出现骨结构异常引起下肢内外翻畸形时，还可行内翻或外翻截骨术，从而推迟关节置换术的时间。对终末期血友病性关节病变，关节置换术能有效缓解疼痛、改善关节功能、重建肢体力线，并可以降低再出血的发生率，但同时存在诸多挑战，包括骨结构异常、软组织挛缩和骨质疏松等。围术期患者可能出现两大类并发症，即手术和凝血因子相关并发症，前者包括感染、假体松动、假体周围骨折、神经损伤、出血/血肿形成、伤口愈合不良等，后者包括静脉炎、深静脉血栓及凝血因子抑制物形成等。关节置换术还需重视术后康复，做到循序渐进、分类分阶段进行，而且康复锻炼最好在输入凝血因子后短期内进行。对于血友病性假瘤患者，应尽量完整切除假瘤，如果需要内固定则尽量避免采用金属内固定，以降低感染率及内植物相关并发症，有条件时应用可吸收内固定材料，辅以外固定。对于踝关节血友病终末期改变患者，关节融合术是最理想的治疗方法。此外，关节融合术可作为关节置换术失败后的补救措施。
精湛的手术技术和丰富的操作经验是血友病性骨关节病手术成功的关键，但做好围术期凝血因子替代是其基础，而良好的康复及细致的护理是其保障。因此，血友病性骨关节病的外科治疗，需要骨科、血液科、康复理疗及护理人员等紧密配合参与。（翁习生 翟吉良）参考文献
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凝血因子是人体内引起血液凝固、具有止血功能的生物活性蛋白，主要的凝血因子有13种，以罗马数字表示为：Ⅰ、Ⅱ……ⅩⅢ。根据血浆中缺乏的凝血因子不同，血友病可分为甲型、乙型及丙型三种类型。甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ缺乏引起，亦称作血友病A，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的85%；乙型血友病是由于凝血因子Ⅸ缺乏引起，亦称作血友病B，约占血友病人数的15%；丙型血友病是由于凝血因子Ⅺ缺乏引起，在我国极为少见，且多为轻度出血，关节和肌肉出血甚少。
甲型和乙型血友病均为性染色体连锁隐性遗传性疾病，而丙型血友病则为常染色体隐性遗传性疾病。其中最常见的为甲型血友病，其致病基因位于X染色体上，也就是女性携带基因，导致下一代男性发病，而下一代女性均为正常人，也称隔代遗传。
甲型和乙型血友病由于缺乏凝血因子Ⅷ和Ⅸ，可影响内源性凝血系统中的凝血酶原转变为凝血酶，使纤维蛋白原无法形成纤维蛋白而致出血，而且由于正常关节的滑膜组织中缺乏组织因子，不能通过外源性凝血系统止血。因此，血友病患者的突出特征为关节和肌肉出血，并且由于反复出血导致骨质破坏和关节畸形，并最终导致关节功能丧失。第二节 血友病性骨关节病的病理生理
血友病性骨关节病是关节腔内反复出血的结果，它具有两个主要特征：慢性滑膜炎和关节软骨破坏。
血友病性滑膜炎是滑膜组织的增生性病变，在血液渗至关节的数小时内，关节囊会扩张，其后发生滑膜组织急性反应，表现为多形核细胞及单核细胞和淋巴细胞浸润。急性发作约1周后缓解，关节腔内的血液逐渐被滑膜内衬细胞和侵入的巨噬细胞清除。但是在反复发作关节内出血后，出血量超过了巨噬细胞的清除能力，残余的血液积存在关节腔内。反复出血后，滑膜组织内含铁血黄素沉积。铁与滑膜细胞增生及滑膜下层的血管细胞增生有关，被认为是引起慢性滑膜炎的主要因素。正常的滑膜组织很薄且大部分无血管分布，但滑膜增生和滑膜下层的新血管化导致形成具有绒毛、质脆、高度血管化的炎性滑膜组织（图2-1），后者很容易在出血和微小应力下受损，从而形成一个恶性循环。滑膜过度增生还可导致关节疼痛和功能障碍。图2-1 甲型血友病患者男性，26岁。左膝血友病性关节炎，人工膝关节置换术中见滑膜明显增生肥厚，滑膜内出血，富含血管及含铁血黄素，增生的滑膜呈绒毛结节样，充满关节腔
关节软骨破坏是浸润至滑膜的炎症细胞产生的酶和细胞因子介导的。此外，关节内积血导致的关节囊机械性扩张和关节间隙压力增加会引起软骨细胞凋亡和蛋白多糖合成受抑制，后者也可引起关节软骨破坏（图2-2），关节软骨因此无法恢复软骨基质，从而导致永久性的关节破坏。图2-2 血友病踝关节病变MRIT相（A）见胫骨远端信号增高，局部可见缺损；T相（B）见胫骨远端信号降低，提21示胫骨远端软骨水肿、局部发生骨侵蚀
综上所述，血友病性骨关节病同时具有炎性和退变性骨关节病的特征，类似于类风湿关节炎，但二者又有不同之处，血友病性关节病的炎症状态呈局限性而非系统性。此外，应用电子显微镜检查发现，血友病性滑膜炎患者75%的滑膜细胞具有铁沉积（图2-1），而类风湿关节患者只有25%的滑膜细胞具有铁沉积（图2-3）。骨关节炎滑膜炎症较轻，滑膜较薄，急性期滑膜充血，静止期则接近透明（图2-4）。图2-3 类风湿关节炎人工膝关节置换术中所见，股骨髁前方滑膜增生伴充血及含铁血黄素沉着。图A滑膜增生较图B更明显，但病变程度较血友病性关节炎患者明显减轻图2-4 骨关节炎人工膝关节置换术中所见，股骨前方滑膜轻度增生，无含铁血黄素沉着第三节 血友病性骨关节病的发病机制一、关节内出血和铁的作用
研究证实，血友病患者关节内反复出血会导致严重的关节破坏。很多作者报道了慢性关节积血状态下滑膜和软骨改变，但此状态下发生的关节早期改变尚不清楚。关节积血的短期效应或直接表现为疼痛、肿胀、皮温升高和肌肉痉挛，而反复关节内出血会引起关节破坏并最终导致关节畸形。关节内出血和关节损伤之间的延迟，使得很难明确血友病性关节病的确切发病机制。
很多关节疾病，如退变性的骨关节炎、炎症介导的类风湿关节炎、出血引起的血友病性关节病均可导致软骨破坏和滑膜组织的改变。一些介质被认为参与了上述改变，例如酶、细胞因子、氧化代谢产物和铁。
目前主要基于体外研究和临床试验，认为滑膜分解代谢活跃是因为过多的与血液成分接触，继而引发软骨破坏。最新研究显示，铁会诱导细胞增生相关基因的表达。磁共振显像显示滑膜组织中有铁沉积，这可反映血友病性关节病的严重程度。其他研究显示，关节软骨接触血液后会出现软骨细胞活性和软骨基质完整性的改变。然而以上观点仅来源于有限的研究，目前对血友病性关节病的软骨损害机制知之甚少，可能其确切的病理生理机制是多种因素导致的，包括退变性软骨介导和炎性滑膜介导等双重作用。
血液反复渗至关节腔内是导致滑膜和软骨改变的主要因素，滑膜改变被认为早于软骨改变。持续关节内出血时，来源于红细胞的铁逐渐聚积于关节腔内，此时滑膜巨噬细胞无法及时清除，后者被认为是滑膜炎症的诱发因素。滑膜炎症最终会导致关节损伤，一般在初次出血发作的几年后较为明显。滑膜改变的一个重要特征是滑膜铁（含铁血黄素）沉积。关节积血实验模型导致的滑膜改变与人类血友病患者中所见相似。含铁血黄素沉积被认为会引发滑膜细胞肥大（形成绒毛）和滑膜下层新生血管形成、血管分布增多。含铁血黄素沉积还会引起滑膜组织淋巴细胞浸润，但此时看不到类风湿关节炎滑膜组织中的淋巴细胞滤泡。与炎性关节炎如类风湿关节炎相比，此时的炎症改变程度较轻。反复关节内出血导致的滑膜组织铁沉积也见于一些其他关节疾病，如色素沉着绒毛结节性滑膜炎、滑膜血管瘤和含铁血黄素性滑膜炎等。这些疾病均会导致类似于血友病性关节病的关节破坏，提示滑膜组织中铁沉积在血液导致软骨破坏的发病机制中确实扮演了重要的角色。铁作为血红蛋白的降解产物，其聚积可直接刺激滑膜细胞增生并引起炎症细胞的浸润，后者随之产生可导致关节软骨破坏的基质金属蛋白酶和细胞因子活化并释放。
通过观察血友病患者膝关节手术的滑膜可以发现，所有患者的滑膜组织在靠近正常外观处均可见含铁血黄素沉积样改变，这一发现为分析滑膜组织铁沉积的影响提供了一个模型。这种外观不仅与组织学的铁沉积，还与组织的炎症和分解代谢活性相符。这一结果显示滑膜组织局限性铁沉积与促炎症细胞因子的产生和抑制人软骨基质形成的能力相关。这一发现支持铁在引起滑膜改变和产生对关节软骨有害的分解代谢介质中起主要作用的假说。这一假说认为铁可能是通过诱导与滑膜细胞增生及细胞因子合成相关的基因表达而发挥作用的。体外实验中，铁以剂量依赖的方式增加原癌基因c-myc的表达和人滑膜细胞的增生。滑膜增生可以使用神经酰胺阻滞，后者可引起细胞凋亡。铁还可诱导mdm2基因的表达，后者是一种p53肿瘤抑制基因结合蛋白，可导致滑膜细胞停止凋亡。p53肿瘤抑制基因结合蛋白帮助细胞维持基因组的完整性并通过诱导细胞周期停滞或凋亡来协调细胞对DNA损伤的反应，p53失活是导致肿瘤性转化的最常见原因之一。
尚不清楚含铁血黄素是否直接参与刺激细胞因子的产生，更可能是由滑液细胞和关节内巨噬细胞的吞噬作用刺激了细胞因子的产生。然而，组织学上含铁血黄素性滑膜组织的炎症性改变，较炎性关节疾病如类风湿关节炎要轻。
除了诱发滑膜改变，关节内积血还可对软骨直接产生损害，这一作用早于滑膜改变且与后者无关。研究证明，导致软骨损伤的最初过程是软骨短时间接触血液的结果，滑膜炎症改变继发于软骨损伤过程。通过体外关节积血模型可以清楚地发现这一过程。生化和代谢分析显示，人软骨体外短时间接触血液后，软骨细胞代谢活性会发生微小但不可逆的改变。这些改变在临床上无法察觉，但可能在血液引起关节病的发病机制中起到一定作用。人关节软骨是由相对少量的软骨细胞包埋于大量的细胞外基质中组成的，这种细胞基质主要由胶原和蛋白多糖构成。这些基质成分不断更新，在合成和降解间维持精确的平衡。一些介质例如生长因子、酶、细胞因子和氧化代谢产物及其天然抑制剂参与维持这一平衡，当基质成分合成和降解间不平衡时，这些介质还参与软骨破坏。这些研究结果显示，人类关节软骨短时（4天，即预计自然条件下人类关节清除血液所需的时间）接触50%浓度的全血（关节内出血时的血液浓度预计可达100%）会引起持续的损伤效应，出现蛋白多糖合成显著抑制和释放增加，导致基质中蛋白多糖丢失。这些生化改变不伴有组织学或大体改变，然而这些研究显示，短时接触全血引起的软骨改变可导致蛋白多糖合成的持续抑制和蛋白多糖总量的持续减少。随着时间的延长，可能会发生组织学和大体改变。为了更好地认识血液引起软骨损伤的机制，了解何种血液成分导致软骨改变很关键。体外研究显示，单个核细胞显著抑制蛋白多糖合成，这种抑制作用在对类风湿关节炎患者血液的研究中曾有报道。可能的机制包括但不限于溶酶体酶以及分解代谢细胞因子例如IL-1和TNF-α的作用，然而这些作用被证实是暂时性的。体外研究显示，与单独血液成分相比，全血可引起蛋白多糖合成的持续抑制及黏多糖释放的持续增加。只有单个核细胞和红细胞组合才产生类似于全血的作用，对这一组合导致的不可逆改变的一种解释是，单个核细胞中的单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子如IL-1，诱发软骨细胞产生的氧化代谢产物经铁催化而转化为羟自由基。这些结果提示血液对软骨产生直接损害，滑膜在软骨损伤中也起重要作用。二、体内试验
除滑膜改变外，软骨损伤最初可能是由血液直接引起的。这种软骨损伤可能继而引起除含铁血黄素介导以外的其他炎症反应。犬体内研究结果显示，犬软骨在体内相对短时（4天）暴露于全血会发生软骨基质生化和组化、软骨细胞代谢活性以及滑膜的持续改变。最近的研究还显示，未成熟软骨较成熟的关节软骨对血液导致的损伤更敏感，这可进一步解释血友病关节病变患者年龄较轻而关节损伤却较重。从长远来看，这些生化改变预示不可逆的关节损伤。蛋白多糖丢失和总量减少持续至少16天。第16天时，尽管蛋白多糖的合成增加，但蛋白多糖的总量仍较低。从第4～16天，蛋白多糖的合成由受抑制变为受刺激，然而蛋白多糖总量仍较低，提示通过蛋白多糖合成增加来修复软骨是无效的。
软骨肿胀是骨关节炎软骨的早期表现和重要标志，由胶原网络破坏所引起。相互交联的三维胶原网络是产生软骨张力的结构，这一网络被蛋白溶解酶、过度机械负荷和氧化代谢产物破坏后会导致病理改变。在犬体内研究中，第4天时与对照组相比，注射血液的关节可发生轻微的胶原网络损伤，提示关节软骨短时暴露于血液内也能损害胶原网络。这些体内研究证实了体外研究的结果，即来自血红蛋白的铁与单核细胞/巨噬细胞释放的IL-1导致羟自由基形成增加，后者导致软骨细胞永久性损伤（凋亡）。这提示短时暴露于血液本身参与了这一胶原破坏过程，而不是16天时出现的明显的滑膜炎。
最新研究显示，关于血液对软骨长期作用的体外和体内试验结果存在差异。人或犬软骨体外短期（4天）暴露于全血，可抑制蛋白多糖的合成超过98%（第4天），这种抑制作用可持续至10周。体内软骨短期暴露于血液后不久即可引起软骨蛋白多糖更新发生改变，然而末次注射后10周，软骨基质恢复正常，未发生滑膜炎症和破坏。对犬体内试验关节出血后恢复的一种解释是，软骨改变仅仅使其易于发生急性损伤，但还需要其他因素（例如机械性）共同作用才能引起永久性关节损伤。犬体内研究的这些发现涉及血液对软骨蛋白多糖和胶原的作用，并且和Convery等的发现相一致。他发现14只杂种犬的关节积血4周后即已出现黏多糖容量显著减少，12周后胶原总量显著改变，16周后关节软骨出现形态学改变。8周后对关节表面进行生理分析显示，与对照软骨相比，其更易发生变形且对抗剪切力的能力减弱。此外，Parsons等在动物模型中发现，关节内积血持续10天会导致软骨顺应性显著增加。他将这种改变归因于蛋白多糖的丢失，关节内血液引起的胶原损害也参与其中，两种机制共同作用，而且这些改变发生于软骨短时暴露于关节内血液后。
上述研究显示，滑膜炎参与了关节内出血导致的关节损伤，但并不是唯一的机制，可能涉及数种病理过程，这些病理过程同时或顺序发生。三、病理生理
血友病性骨关节病的发病机制是多方面的，包括软骨退变和滑膜炎症。关节内血液首先直接作用于软骨，这是铁催化形成氧化代谢产物（导致软骨细胞凋亡）的结果，然后含铁血黄素诱发滑膜改变。两个过程同时或顺序进行，并最终导致纤维化和关节破坏，尽管他们可相互影响但并不相互依赖。图2-5是血友病性关节病的病理生理学示意图，铁诱导细胞增生相关基因的表达，炎症介质导致软骨细胞活性和软骨基质完整性的改变。图2-5 血友病性骨关节病的病理生理学（盛 林）参考文献
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根据患者出血的严重程度及血浆FⅧ活性（FⅧ：C）/FⅨ活性（FⅨ：C）的水平，国内将血友病A/B分为四型（表3-1）。北京协和医院骨科收治的167例血友病患者中，重型占51.3%，中型占38.5%，轻型占10.3%。表3-1 我国血友病分型标准
以上分型标准，虽然在各型之间存在某些重叠，但在国内仍被广泛使用，在指导临床诊断、治疗方面具有重要意义。国际上的血友病分型标准并不一致，Hougie分型将血友病分为三型，无亚临床型，临床特点与我国标准相似，但重型FⅧ：C水平小于1%，轻型FⅧ：C水平6%～30%。Wintrobe分型与我国标准相比，除亚临床型FⅧ：C水平为25%～50%外其余相同。还有其他几种分型，区别在于FⅧ：C水平的范围有差别。
重型血友病常发生于日常活动引起的出血。患儿学步前无关节出血，以软组织出血多见；开始走路后经常发生关节出血，如果没有有效的替代治疗，患者因反复关节出血常在成年前出现慢性血友病性关节病，这是重型血友病的特点。但是即便是重型血友病患者，其出血的发作也是间歇性的，数周、数月甚至多年不发生严重出血并不少见，也有成年后才诊断的重型病例。
中型血友病可有血肿和关节出血，且常由明确的创伤所引起。少数可有关节畸形，但很少在成年前出现。
轻型血友病极少有关节出血，更不发生关节畸形，也不易发生出血，许多患者可回忆起由明显创伤引起的轻微而易被忽略的出血病史，通常因手术引起的出血而最终确诊。第二节 血友病的临床表现
典型血友病患者常幼年发病，自发或轻度外伤后因凝血功能障碍致出血不能自发停止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血，特别是关节、肌肉等部位出血，长期发作可以影响骨关节的生长发育，导致关节畸形及肌肉萎缩，以致四肢（主要为下肢）活动困难，严重者不能行走。（一）病史
本病主要为男性发病，有阳性家族史者占50%左右。有家族史者符合X连锁隐性遗传的规律。女性纯合子型可发生，但极少见。典型患者自幼年发病，出血与生俱来、伴随终身。（二）出血及相关症状
1.关节出血
关节出血是本病最常见和最具特征性的表现，见于2/3以上的病例，也是血友病患者致残的主要原因。关节出血常发生在行走、创伤和运动后。关节出血的好发部位依次为膝、踝、肘、髋、肩和腕关节。关节出血与该关节的承重和活动强度有关，而铰链关节较杵臼关节的抗旋转应力差，因此膝、肘等关节更易出血。学步前儿童很少有关节出血。关节出血常来自该关节的滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺等部位。关节出血开始时有轻微的关节不适，历时数分钟到数小时，然后疼痛逐渐加剧。出血关节局部肿胀、发热，血液渗入皮肤或皮下时可有发红和淤斑、关节活动受限。有时患者可伴有低热，但持续发热常提示合并感染。由于关节自身结构的关系，其出血常呈自限性。当关节出血停止后，一些患者关节内血液在数天至数周内逐渐吸收、关节功能逐渐恢复。反复关节出血使关节形成慢性损伤滑膜炎、关节软骨破坏、骨质增生和萎缩，关节面唇样增生和骨赘形成、关节腔狭窄以及骨坏死和囊性变，最终导致各种关节畸形和功能障碍，严重者出现跛行。
根据关节出血的临床进程，一般可分为三期。（1）急性关节血肿：
自发性或轻微外伤引起的关节出血可引起急性关节血肿。重型血友病患儿典型的第1次关节出血常发生在2岁以前，但也可发生在2岁以后。出血的原发灶是滑膜，它非常脆弱、血管丰富、有润滑关节腔的功能。关节出血早期患者会有麻痒刺痛感和关节紧绷感，这种表现很快发展为关节急性出血的临床特征：疼痛、肿胀、活动受限。一旦血液充满关节腔，关节就会出现肿胀、发热、触痛，关节被迫采取舒适的弯曲体位，只要体位稍有变化就会引起疼痛。因此，很多患者为减轻疼痛而采用一些特殊的姿势，久而久之，不仅限制了出血肢体的活动，而且由于长期活动受限、保持被动体位或姿势会引起继发性肌肉挛缩和关节畸形。如未及时治疗，随着出血关节内压力逐渐增大，疼痛逐渐难以忍受，直至关节腔内压力升高和关节内血液激活凝血机制使出血停止而终止。关节疼痛和肿胀以及伴随的皮肤青紫在几周后逐渐消退。值得注意的是，再次出血易发生在此前曾出血的同一关节，由此导致靶关节反复出血，形成慢性关节血肿，直至关节弥漫性病变。（2）慢性滑膜炎：
关节反复出血时，滑膜出现慢性炎症并增生，导致滑膜持续肥厚、关节中度肿胀，但疼痛并不剧烈。虽然受累关节保存一定的活动范围，但常存在肌肉萎缩和韧带松弛，后两者会进一步加大关节机械应力，且滑膜因脆弱充血而更易出血，从而导致出血-滑膜炎-再出血的恶性循环。（3）慢性血友病关节病变：
由于出血时间长，陈旧性关节积血、血肿机化、滑膜逐渐增厚并使关节软骨破坏、骨质受损，以至于关节僵硬、强直及畸形，最终发展为骨性融合并造成永久性残疾。
为准确评估血友病关节病变的病情，1981年世界血友病联合会（World Federation of Hemophilia）提出了综合临床和影像学评估的评分系统，具体包括出血频率分级、关节疼痛评分、临床评估和影像学评估4个方面（表3-2～5）。表3-2 血友病患者关节出血频率分级注：任一年内出血次数：少量出血：疼痛、肿胀和关节功能受限较轻，治疗24小时内出血停止；大量出血：严重的疼痛、关节积液和活动受限，治疗24小时内不能控制出血表3-3 关节疼痛评分表3-4 血友病关节病变临床评分（除外疼痛，0～12分）表3-5 血友病关节病变影像学评分（0～13分）
按照上述四个表格分别评分，血友病终末期关节病变评分表示为3∶3∶12∶13。
2.肌肉出血
肌肉出血和血肿是血友病的特征表现之一，少见于其他出血性疾病。肌肉出血常在创伤或活动后发生，也可在无明显创伤的情况下发生；肌肉出血可发生在任何部位，但用力肌群更易发生。约75%患者发生过肌肉出血和血肿，其出血的好发部位依次为小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。
肌肉出血通常涉及一组肌肉，而不是单块肌肉。出血时，可感觉肌肉僵硬、疼痛，并出现肿胀发热，在活动或触摸时疼痛加剧。肿胀可压迫神经、阻断血液和氧气供应，引起刺痛和麻木感或针刺感，若不迅速处理，可造成永久性神经损伤、肌肉坏死和畸形。如果出血部位贴近皮肤，皮肤可出现青紫。反复出血会导致肌肉产生瘢痕组织伴肌无力或形成假性肿瘤。出血和肌无力使患者活动减少，可致肌萎缩，进一步加剧肌无力。萎缩和力量减退的肌肉无法保护关节，引起或加剧关节出血。
肌肉血肿根据部位可分为四类。（1）出血进入筋膜紧密的肌肉时，引起筋膜室压力升高，容易导致骨筋膜室综合征，引起肌肉（如小腿前外侧间室）、肌腱（如前臂或手掌的Volkmann挛缩）或血管神经束损伤。临床表现为局部肿胀、疼痛并逐渐出现肢体远端麻木、瘫痪、动脉搏动消失，最终导致广泛坏死。多数血友病患者会出现跟腱挛缩、马蹄足畸形，大多是由腓肠肌内出血所致。（2）颈部肌肉血肿则可能阻塞气道，危及生命。（3）血肿位于筋膜松弛的肌肉内时，很少引起血管神经损伤，但可能出现危及生命的失血，在儿童尤应警惕。（4）其他部位的血肿引起的并发症较轻，多与治疗不当有关，包括肌肉或肌腱的挛缩、感染、假瘤等。
3.皮肤和黏膜出血
皮肤和黏膜出血并非血友病的特征性表现，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜出血。血友病皮肤出血的特点不表现为出血点，而呈片状淤斑并常伴有皮下硬结，此系真皮层以下部位出血形成的小血肿，常因轻微创伤引起。皮肤有较大伤口时常出血不止。黏膜出血亦常见，齿龈、舌和其他口腔黏膜部位的小伤口常出血持续不止，若不进行替代治疗，可导致严重失血。消化道出血不少见，出血常较严重，可因食物损伤上消化道黏膜或消化性溃疡引起。
4.血友病性假瘤
血友病性假瘤又称血友病囊肿，是一种罕见和严重的血友病并发症。首先由Starker提出并描述，是指在血友病基础上形成的一种累及骨组织、进行性增大的球形瘤样肿物，是由于软组织出血，常是临近骨骼的肌肉出血治疗不充分造成的。
血友病中假瘤的发生率为1%～2%。常见部位是大腿、骨盆和髂腰肌，也可发生在臀部、小腿、足、前臂和手。血友病患者局部创伤出血后在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血肿，若血肿内血液不吸收则血液破坏降解，造成局部渗透压增高。囊内反复出血常在数年内体积逐渐增大，从而压迫破坏和腐蚀周围组织形成假肿瘤。临床上以无痛性、渐进性增大的肿块为特征，可见肿块处皮肤变薄、呈紫褐色，累及关节者可表现为关节功能进行性受损。如果不进行治疗，血友病性假瘤可以形成巨大的肿块，压迫神经、血管和引起病理性骨折，通过皮肤可以形成瘘管，并可出现关节畸形和功能障碍。
根据血友病性假瘤的部位可将其分为三型：肌间型、骨膜下型、骨内型。肌间型：位于肌肉内，除非发生钙化，普通X线很难发现；骨膜下型：位于骨膜下，可以导致骨侵蚀和骨膜反应；骨内型：发生于骨内，常见于股骨、骨盆、胫骨和手的小骨，可以为髓内或偏心，导致骨膨胀和骨皮质变薄、破坏并取代正常骨结构，持续发展最终可导致畸形和病理性骨折。
5.泌尿系统出血
重型血友病患者常见。尿色可呈棕红色或鲜红色，由出血量多少而定。出血部位一般在肾实质，多为单侧，出血量一般不大。
6.手术后出血
没有进行替代治疗的血友病患者手术时常导致严重的出血。出血不仅发生在手术中；尽管已充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血亦很常见；手术切口常不愈合或愈合不良。因此无论是大手术或小手术，均需进行替代治疗直至伤口愈合。此外，拔牙后出血、肌内注射引起注射部位的巨大血肿也很常见，常需凝血因子替代治疗才能止血。（三）血肿压迫症状
1.血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩。
2.压迫血管、输尿管引起症状。
3.压迫胸腹腔等脏器，影响内脏功能（图3-1）。
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