作者：王旬果,孙福銮,刘曰芬
出版社：科学技术文献出版社
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恶性肿瘤非手术治疗常见并发症防治试读：
前言
癌症研究一直集中于对癌症发病机制的探讨以及现在肿瘤病人的治疗，随着医学技术的不断进步，肿瘤病人治疗后长期生存者的数量逐年增加，已发展成为一个特定人群。根据世界卫生组织的统计，1996年全世界共有1 790万癌症病人达到5年生存率。美国1998年生存5年以上病人有700万，该年新发癌症140万，估计其中60%能获5年以上生存率。但是，癌症治疗通常对病人机体伤害较大，长期生存者是否仍在遭受并发症折磨，如果有如何在治疗的开始阶段即有意识地予以防治，并对出现的远期并发症给予积极治疗。目前，在肿瘤的综合治疗中，除外科手术外，肿瘤的放射治疗及化学治疗仍是主要治疗手段。然而，不管是放射治疗还是化学治疗既对恶性肿瘤细胞有杀灭作用，同时又对正常组织细胞有一定的损伤作用，并且有时，如果适应证掌握不确切或治疗适度掌握不够，会带来严重并发症，严重影响病人的生活质量，因此，在肿瘤非手术综合治疗中如何有效地防止并发症的发生显得尤为重要，目前很少见到系统介绍肿瘤非手术治疗并发症防治方面的书籍，为此，我们系统地复习了大量相关资料，结合作者的工作经验，全面阐述了肿瘤放射治疗、化疗、生物治疗、热疗、介入治疗及微创治疗常见并发症的防治，期望对同道有所帮助，能够在治疗肿瘤的同时，尽最大限度地减少并发症的发生，以期提高病人的生活质量。
在化疗并发症防治章节中，重点介绍了细胞毒性药物化疗不良反应的概况、分类，抗癌药物安全应用的基本原则，以及常用抗癌药物的基本特点，其中对每个抗癌药物遵循“作用机制、主要适应证、用法、不良反应及注意事项”这样一个顺序编写，突出简易、明晰、容易掌握的特点。对各系统毒性的发生机制、临床特点、相关因素、防治措施等进行详细系统的阐述，具有全面、翔实、实用的特点。
在放射治疗并发症防治相关章节中，阐述了正常组织的耐受剂量，早反应组织及晚反应组织的特点，并按放射治疗部位的不同，系统论述了放射治疗的常见并发症及防治，并特别强调了放疗的并发症关键在预防，因为一旦产生并发症，通常没有好的治疗办法，而且有些并发症往往产生灾难性的结果，严重影响病人的生活质量。
在本书的第三篇中介绍了肿瘤非手术治疗其他手段的常见并发症及防治，反映了该书的系统性及全面性，是本书的特点。
在多学科参与肿瘤治疗的综合治疗方案中，放射治疗、化疗及外科手术，都对病人的生活质量产生不同的影响，因而在记录与处理晚期反应时，仍应由各学科分析与记录，讨论处理方法。在治疗恶性肿瘤时，治愈率和局部控制率与治疗方法产生的晚期反应、损伤形成强烈的矛盾，这就要求临床医务工作者权衡利弊，采用综合治疗的方法，尽可能减少晚期反应、损伤，同时提高局部控制率和生存率。如果能达到既有较高的生存率，又有较好的生活质量，那么这将是肿瘤治疗的最高、最完美的境界，面对这个挑战，肿瘤专业各学科都应尽力而为。
在本书出版之际，我们向给予热情支持的编者所在单位的领导和同仁们表示衷心的感谢。山东大学、齐鲁医院著名肿瘤学专家程玉峰教授在百忙中亲自审阅并撰写序言，这对我们是极大的鼓舞和鞭策。另外，有本科室的许多同志对书的整理做了大量的工作，付出了辛勤的劳动，在此一并致谢。
当我们把本书奉献在读者面前的时候，轻松之余惶恐之情又生，由于时间仓促，水平有限，错误和缺点在所难免，恳请同仁们在阅读本书后不吝赐教，使本书日后更臻完美。第一篇 化学治疗的常见并发症防治第1章 常用化疗药物的基本特点及注意事项第一节 烷化剂
一、氮芥（氯甲）
[别名]恩比兴，氮芥末，霉臬，简称HN 2。
1.作用机制
氮芥是第一个烷化剂。氮芥在体内迅速转变成缺电子，具有高度活性的中间产物乙撑亚胺离子，后者能与生物大分子中含有丰富电子的基团（如巯基、氨基、羟基等）共价结合发生烷化反应，与脱氧核糖核酸的双链结构发生交叉联接，改变脱氧核糖核酸的双螺旋结构及功能。另外，RNA和蛋白质的结构及功能的加工能力受到明显影响。氮芥对G期和M期杀伤作用最强，对G期也有杀伤作用，属细胞周期12非特异性药物，对增殖期细胞和非增殖期细胞都有杀伤作用。
2.主要适应证
恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、精原细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌和前列腺癌、癌性胸、腹腔积液、心包积液，另外恶性肿瘤所致上腔静脉压迫综合征常可迅速缓解。
3.用法2
静脉注射每次3～6 mg/m第1天、第8天应用，每四周重复；腔内给药5～10 mg溶于生理盐水20 mL，每周1次，可根据需要重复；局部皮肤涂抹5 mg溶于生理盐水50 mL，每日1次，治疗蕈样真菌病，1～2日1次。
4.不良反应（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退及腹泻，常见用药后3小时内发生，可持续4～8小时。（2）骨髓抑制：白细胞及血小板减少，严重时全血细胞减少。（3）局部反应：药物一旦外渗可导致严重的疼痛、炎症及导致组织坏死。（4）影响生殖功能：长时间使用可导致睾丸萎缩、精子减少、活动能力降低、不育，妇女可月经紊乱、闭经。（5）致畸、致癌作用：早孕妇女应用可致畸，长期使用可致癌。（6）栓塞性静脉炎。
5.注意事项（1）药物溶解后应在10分钟内注入体内。（2）必须避免血管外渗漏。（3）胸、腹腔和心包腔内给药，务必确定注入腔内，不能注入组织间，否则导致局部组织坏死。（4）配制药品及应用时要戴好手套及防护眼镜，以免受到意外伤害。（5）禁止口服、皮下及肌肉注射。（6）禁止用同一注射器与其他任何药物混合。
二、环磷酰胺（Cyclophosphamide）
[别名]癌得星，环磷氮芥，安道生，简称CTX。
1.作用机制
在体内经肝脏微粒体混合功能氧化酶活化后产生具有烷化活性的磷酸胺氮芥，发挥其细胞毒作用。环磷酰胺为细胞周期非特异性药物，在体外无抗癌作用，口服易吸收，约1小时后达血浆峰浓度，血浆半衰期4～6.5小时，48小时内经肾脏排除50%～70%。
2.主要适应证
恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌、骨和软组织肉瘤、神经母细胞瘤、卵巢上皮癌，对头颈部癌及前列腺癌等也有较好疗效。
3.用法2
联合化疗1次用500～600 mg/m加生理盐水30 mL，每周1次，连用2次，休息1～2周重复，单药1次用20 mg/kg加15～40 mL生理盐水，也可加5%葡萄糖200 mL静滴，口服每日24 mg/kg，分次服用，连用10～14天，2～3周后重复。
4.不良反应（1）骨髓抑制：白细胞、血小板减少，严重时全血细胞减少，为剂量限制性毒性。（2）恶心、呕吐、食欲减退。（3）出血性膀胱炎：大剂量静注缺乏有效预防措施时，可致膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，长期严重刺激可致膀胱纤维化。（4）大剂量应用可导致心肌炎，长期使用可导致无月经、无精子和不育。（5）皮肤黏膜：常见可逆性脱发，通常在用药后2～3周发生，皮肤和指甲可变黑，黏膜炎少见。（6）中毒性肝炎。
5.注意事项（1）肝肾功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂如巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等对本品的代谢、活性及毒性均有影响，用时应注意。（2）CTX水溶液仅能稳定2～3小时，最好现用现配。（3）宜上午给药。（4）大剂量应用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂美司钠，以预防出血性膀胱炎。
三、异环磷酰胺（Ifosfamide）
[别名]匹服平，和乐生，简称IFO。
1.作用机制
本品为CTX的同分异构体，与环磷酰胺比较，仅是一个氯乙基的位置不同，也是一种潜伏化药物，需要在进入体内经肝脏活化后才有作用，IFO抑瘤活性高于CTX，对人体多种肿瘤有良好的效果。
2.主要适应证
骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌。
3.用法
每次1.2～2.0 g溶于生理盐水1 000 mL静滴3～4小时，每日1次，连用3～5日。用上述剂量时必须同时给予尿路保护剂（美司钠），一日量应为IFO一日量的60%，于0、4、8小时各静脉冲入1次。
4.不良反应（1）出血性膀胱炎：是剂量限制性毒性，除非用美司钠进行膀胱保护，否则很常见。（2）恶心、呕吐常见，用药后2～10小时发生，可持续数日。（3）骨髓抑制：白细胞、血小板减少。（4）中枢神经系统毒性：精神错乱、嗜睡、昏睡、表情淡漠，偶有短暂性癫□发作，停用药物可消失。（5）皮肤及黏膜反应：脱发常见，常规剂量罕见黏膜和皮炎。
5.注意事项（1）水化、利尿，同时应用美司钠，是减轻或消除出血性膀胱炎的有效措施。（2）IFO缓慢静注，至少30分钟。（3）肝、肾功能障碍者慎用。（4）尽可能减少镇静药、镇痛药、抗组胺药及麻醉药，与IFO同时使用，可减少中枢神经系统毒性。
四、苯丙氨酸氮芥（Melphalan）
[别名]美法仑，米尔法兰，左旋苯丙氨酸氮芥，溶肉瘤素，爱克兰，简称L-PAM。
1.作用机制
与其他烷化剂相同，直接与脱氧核糖核酸结合，导致细胞死亡。耐药机制为谷胱甘肽水平提高，药物运转缓慢，脱氧核糖核酸修复增强。谷胱甘肽-S-转氨酶抑制剂可加强本品的抗肿瘤作用。口服吸收个体差异较大，约20%～50%由粪便排出。药物在血浆中呈双向消除，t1/2α70分钟，t1/2β160分钟，约50%剂量以代谢产物随尿排出，10%～15%以原形排出。药物与血浆蛋白结合率约60%。
2.主要适应证
多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤，动脉灌注治疗肢体恶性黑色素瘤、软组织肉瘤及骨肉瘤疗效较好。
3.用法
口服0.25 mg/kg，连用4日，或0.1 mg/kg，每日1次，连用7日，每3～6周重复。静脉或动脉注射，1次20～40 mg加生理盐水30 mL。
4.不良反应（1）骨髓抑制：为剂量限制性毒性，时间较长。（2）长期应用可导致脱发、皮炎及肺纤维化。（3）恶心、呕吐较轻。（4）静脉大剂量使用可导致腹泻及口腔黏膜炎。
5.注意事项（1）肾功能障碍病人慎用。（2）严重贫血、早孕者禁用。（3）可出现迟发性骨髓抑制，持续4～6周。
五、塞替哌（Thiotepa）
[别名]三胺硫磷，简称TSP。
1.作用机制
本品作用原理类似氮芥，活性烷化基团为在体内产生的乙烯亚胺基，为细胞周期非特异性药。进入人体后在各组织中均有分布，静注后3～4小时药物浓度明显下降，24小时内大部分随尿排出。
2.主要适应证
主要治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。
3.用法
目前主要有三种用法：2（1）治疗乳腺癌时与ADM、VLB联用：1.2 mg/m，静注，每3周重复。（2）膀胱内灌注：30～60 mg加生理盐水40～50 mL，维持1小时，每周1次，共3～6周，然后改为每3周1次，共5次。2（3）腔内应用：25～30 mg/m加生理盐水50～100 mL中。只要血细胞计数正常，可重复应用。
4.不良反应（1）骨髓抑制：白细胞及血小板减少，有的病人在疗程结束后下降，多数停药后可自行恢复。（2）胃肠道反应：一般较轻，可有食欲减退、恶心、呕吐，个别有腹泻。（3）皮肤及黏膜：属发疱剂，皮肤黏膜毒性少见。（4）常引起闭经或精子缺乏。
5.注意事项
该药主要经尿排泄，肾功能不良者应减量。
六、卡莫司汀（Carmustine）
[别名]卡氮芥，氯乙亚硝脲，简称BCNU。
1.作用机制
在体内能与DNA起烷化作用，阻止DNA修复，改变RNA和蛋白质结构，对增殖细胞各期均有作用，为周期非特异性药物。脂溶性高，易通过血脑屏障进入脑组织。本品注射后在血中的半衰期为1.5小时，注射后48小时有60%以降解产物的形式由尿中排出。
2.主要适应证
脑胶质瘤，有效率约25%；霍奇金淋巴瘤，有效率为47%；小细胞肺癌，单药有效率26%；恶性黑色素瘤，尤其配合干细胞移植部分病人有疗效；脑转移瘤和脑膜白血病，部分病人有效。
3.用法22
常用剂量为每日100 mg/m，连用2～3天，或50～60 mg/m，每周1次，连用8周。使用时与生理盐水或5%葡萄糖液200 mL混合，静脉滴注。
4.不良反应（1）BCNU标准剂量给药时的剂量限制性毒性是对造血系统的迟发性毒性，在给药1～3周开始出现，很长时间才能恢复。（2）BCNU造成的肺纤维化可能是致命的，与长期应用有关。（3）在大剂量给药时，BCNU剂量限制性毒性是肝毒性和肺毒性。（4）有5%～20%的病人可发生静脉栓塞性疾病。
5.注意事项
勿与皮肤接触，以免引起皮炎及色素沉着；肝、肾功能不全者慎用；本药有延迟性骨髓抑制，应注意6周给药1次。
七、尼莫司汀（Nimustine）
[别名]嘧啶亚硝脲，尼氮芥，宁得朗，简称ACNU。
1.作用机制
ACNU具有抗肿瘤烷化作用，能抑制脱氧核糖核酸和RNA合成。ACNU在体内变成适度的脂溶性游离碱，可通过血-脑脊液屏障。脑肿瘤病人静注ACNU 100～150 mg，给药于30分钟后脑脊液内浓度达高峰，约为血中浓度的30%。
2.主要适应证
治疗脑瘤有效率为56%，肺癌、恶性淋巴瘤为12%；对恶性黑色素瘤也有一定疗效。
3.用法
静脉或动脉注射，每次2 mg/kg，根据第1次用药后血液变化情况决定第2次、第3次的用药。
4.不良反应（1）食欲不振、恶心、呕吐。（2）乏力、发热、脱发和皮疹。（3）对肝功有一定影响，用药后1～3周转氨酶可升高，2～3周恢复。（4）迟发性骨髓抑制，包括白细胞和血小板减少，于4～6周达最低值，2～3周后恢复，治疗中应根据血象变化决定剂量。
5.注意事项（1）肝肾功能不全者慎用，儿童、老人慎用。（2）水痘患者禁用。（3）禁止肌肉注射或皮下用药。（4）避免血管外渗漏。
八、洛莫司汀（Lomustine）
[别名]环己亚硝脲，罗氮芥，氯乙环己亚硝脲，简称CCNU。
1.作用机制
它在体内降解的产物能部分阻断胸腺嘧啶类核苷渗入脱氧核糖核酸，抑制核酸及蛋白质合成。细胞动力学研究表明它类似一般烷化剂，作用于增殖细胞各期及非增殖细胞。处于G-S期边界或S期的细胞对1之最敏感，对G期抑制作用强于BCNU。该药虽有烷化作用但与一般2烷化剂无交叉耐药性。本药脂溶性较强，口服可迅速通过血-脑脊液屏障进入脑脊液，数分钟后脑脊液中药物浓度为血药浓度的50%。CCNU口服后迅速吸收，血浆半衰期为15分钟，经生物转运后，药物主要经肾脏排泄。
2.主要适应证
脑胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌，对脑转移瘤、坏死性肉芽肿及恶性黑色素瘤亦有一定疗效。
3.用法2
每6～8周口服100～130 mg/m（骨髓功能低下者剂量应适当减2少）。累积量不应超过1 000 mg/m，以避免肺及肾毒性。
4.不良反应（1）骨髓抑制：一般服药后4～6周出现白细胞和血小板减少。（2）胃肠道反应：服药后3～8小时出现恶心、呕吐、食欲不振，可持续2～3日。（3）肝功轻度损害，表现为转氨酶和碱性磷酸酶轻度升高。（4）皮肤黏膜：口炎及脱发罕见。
5.注意事项
病人宜空腹服药，用药当天不能饮酒，骨髓抑制为迟发性，因此，用药时间应间隔6周以上。第二节 抗代谢药
一、甲氨蝶呤（Methotrexate）
[别名]氨甲蝶呤，简称MTX。
1.作用机制
抑制二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，从而抑制胸腺嘧啶和嘌呤的形成，妨碍脱氧核糖核酸、RNA和蛋白质的合成。
2.主要适应证
治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎；大剂量时对骨肉瘤有效；急性淋巴细胞白血病及脑膜白血病；对乳腺癌及消化道肿瘤有效。
3.用法2
实体瘤：肌肉注射，加生理盐水3～5 mL，每次10～20 mg/m，2每周2次，或每次20～30 mg/m。或加葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，每周1次，连续2周，休息1周为一周期；儿童剂量减半。白血病：成人口服2.5～10 mg/d，总量为50～150 mg，儿童1.25～5mg/d。鞘内注射：10～15 mg/次，每周1次，儿童按年龄用6～12 mg/次。绒毛膜2上皮癌：口服或肌肉注射，成人每次0.4 mg/m，每日1次，连用5日，隔10～14天重复用药。或静脉滴注，每次10～15 mg，滴注4小时，每日1次，连用5日为1疗程，间隔4周重复给药。骨肉瘤：超过10 g/2m，以CF解救（HD-MTX）。该用法危险性大，应慎重。
4.不良反应（1）可引起严重的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎，甚至肠穿孔而死亡。（2）骨髓抑制：粒细胞减少、血小板减少、贫血等，这与所用的剂量和给药方案有关。（3）反复应用低剂量MTX可以引起脂肪肝和肝硬化，大剂量的MTX也可引起脂肪肝和肝硬化。（4）大剂量MTX可致肾毒性。（5）可致生殖细胞发生缺陷而致畸胎。（6）鞘内注射MTX的毒性可表现为急性化学性蛛网膜炎，15天内消失。（7）皮肤反应可见荨麻疹、色素沉着、脱发、瘀斑等症状。（8）中枢系统有头痛、恍惚、视物模糊、失语、轻瘫等表现。
5.注意事项（1）采用大剂量甲氨蝶呤给药时，在每次治疗前、治疗中和结束后必须监测血清肌酐等肾功能指标，注意观察和处理骨髓抑制及黏膜反应，必须在有经验的医师指导下使用本品，解救方法必须得当。（2）妊娠和哺乳妇女、肾功能损害者禁用。（3）心功能不全、水肿、肝功能损害者慎用，损害肝功能的药物、利尿剂、皮质激素、维甲酸类等慎与本品合用。（4）MTX可促进口服抗凝剂华法令的功效，因此，两者同时应用时应严格监测凝血酶原时间。
二、培美曲塞（Pemetrexed）
[别名]Alimta，简称MTA。
1.作用机制
MTA为合成的新型多靶位叶酸类抗肿瘤药物，能在叶酸盐通道中阻断癌细胞在分裂和生长过程中所需要的多种酶，抑制癌细胞的生长繁殖，作用时间长。
2.主要适应证
治疗恶性胸膜间皮瘤，对乳腺癌、肺癌、结、直肠癌、胰腺癌、头颈部癌和膀胱癌也有效。
3.用法2
单药或与顺铂合用，每次500 mg/m，用生理盐水溶解后进一步稀释100 mL生理盐水中，静脉输注10分钟以上，每3周给药1次。
4.不良反应
骨髓抑制，皮疹，发热，感染，胃肠道反应。
5.注意事项（1）对MTA过敏者，妊娠期妇女，儿童禁用。（2）服用MTA期间应停止哺乳。（3）用本品治疗的前日、当日和随后1日，给予地塞米松每次4 mg，每日2次，可降低MTA的皮肤反应程度和发生率。（4）肾功能不全者慎用。（5）MTA只能用生理盐水溶解和稀释，不得与其他任何药物配伍使用。（6）MTA溶解后应于24小时内使用。（7）氨基苷类有肾毒性药物会延缓本品的消除，导致毒性增加。（8）MTA给予前5日起和化疗后的3周内，每日连续口服低剂量叶酸（350～1 000μg）和给当日肌注维生素B（1 000μg），可减轻12MTA的胃肠道反应和骨髓抑制。
三、巯嘌呤（Mercaptopurine）
[别名]6-巯基嘌呤，乐疾宁，简称6-MP。
1.作用机制
为嘌呤抗代谢药，能够抑制合成脱氧核糖核酸和RNA所需要的核苷酸形成。
2.主要适应证
用以治疗白血病，起效较慢，有时需要服药3周后才出现疗效，大剂量6-MP对绒癌有较好疗效，常与其他药物合用治疗白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤。也可以作为免疫抑制剂，用于肾病综合征、器官移植、红斑狼疮。
3.用法2
单药应用时，每日口服100 mg/m；与MTX联用时，每日口服502～900 mg/m。
4.不良反应（1）骨髓抑制和高尿酸血症。（2）胃肠道反应为腹泻、恶心、呕吐、口腔炎，可因胆汁淤积而出现黄疸。（3）可见皮疹及间质性肺炎。
5.注意事项（1）与别嘌呤醇同时应用时应减量25%。（2）妊娠和哺乳期妇女禁用。（3）肝肾功能不全及严重感染者慎用。（4）本品与多柔比星合用可增加肝毒性，与复方新诺明合用可加重骨髓抑制。（5）饮酒可加重本品的不良反应。
四、阿糖胞苷（Cytarabine）
[别名]阿糖胞嘧啶核苷，爱立生，赛德隆，简称ARA-C。
1.作用机制
阿糖胞苷是抗嘧啶类抗代谢物，可特异性作用于细胞S期。通过抑制脱氧核糖核酸合成，干扰肿瘤细胞增殖，对单纯疱疹病毒也有抑制作用。用药后6～8小时再用6-巯基嘌呤可加强对粒细胞白血病的疗效。口服吸收不良，主要静脉注射，一次静脉注射后，快相的生物半衰期为12分钟，慢相为2小时，其血浆浓度与所用剂量成正比。12～24小时内仅10%以原形由尿中排出，86%左右为无活性的阿糖尿苷。Ara-C易通过血脑屏障，一般脑脊液中药物浓度为血中40%～60%，持续静脉滴注时脑脊液浓度较快，速静注者为高。
2.主要适应证（1）治疗急性粒细胞白血病和恶性淋巴瘤最有效，单用10～30 22mg/m时，完全缓解率10%～15%，当剂量增到100～200 mg/m时，完全缓解率为30%，如与蒽环类抗生素合用，则可达75%～85%。（2）对急性淋巴细胞白血病亦有一定疗效。
3.用法
静注1～3 mg/kg，用生理盐水溶解，每日1次，连用8～15日，或每4～6 mg/kg，每周2次。静脉滴注：每日5～7.5 mg/kg，用5%葡萄糖注射液稀释后输注8～12小时。皮下注射：每次1～2 mg/kg，每周1～2次，用于维持治疗。
4.不良反应（1）骨髓抑制：剂量限制性毒性，在治疗后7～10天白细胞降至最低点，之后约需2周时间恢复正常。（2）恶心、呕吐常见，尤其是静注及快速滴注时易发生。（3）高尿酸血症、发热、脱发、口腔溃疡、肌痛、皮疹和肝功能损害。
5.注意事项（1）妊娠和哺乳妇女禁用。（2）骨髓抑制、肝肾功能不全、痛风、尿酸结石、近期化疗或放疗者慎用。老年人剂量酌减。（3）注射速度较快可引起恶心、呕吐，但骨髓抑制较轻。（4）用药期间适当增加液体摄入，定期检查血象、骨髓涂片和肝肾功能。
五、健择（Gemcitabine）
[别名]双氟脱氧胞苷，双氟胞苷，吉西他滨，择菲，简称宝石。
1.作用机制
为Ara-C同类物，可为脱氧核糖核酸链末端结合一个核苷酸，然后使脱氧核糖核酸链停止延长，抑制脱氧核糖核酸多聚过程，称为掩盖性脱氧核糖核酸链中断；且可抑制核苷酸还原酶，抑制脱氧核糖核酸合成，有自我加强作用，属于细胞周期特异性药物。
2.主要适应证（1）非小细胞肺癌。（2）胰腺癌。（3）对膀胱癌、乳腺癌及小细胞肺癌也有一定疗效。
3.用法2
非小细胞肺癌及其他肿瘤：每次剂量为1 000 mg/m，溶于生理盐水250 mL，静滴30分钟，每周1次，连用2周休1周（3周方案）或连用3周休1周（4周方案）。
4.不良反应（1）骨髓抑制：为剂量限制性毒性，尤其是血小板下降为其特点之一。（2）恶心、呕吐常见，但不严重。（3）皮肤黏膜：偶见脱发及可逆性皮炎。（4）肝功能损害：一过性转氨酶升高，可自行恢复，胆红素升高少见。（5）肾功能损害：常见轻度蛋白尿及血尿，偶见类似溶血尿毒症综合征临床表现。（6）其他：流感样综合征（22%）、呼吸困难（18%）、极少数（0.05%）出现成人呼吸窘迫综合征、过敏反应（5%）、周围性及面部水肿（35%）、乏力（32%）、嗜睡（11%）。
5.注意事项（1）妊娠及哺育期妇女禁用。（2）肝功能异常、骨髓造血功能异常者慎用或不用。（3）高龄病人不需特别调整剂量。（4）用不含防腐剂的0.9%氯化钠溶解该药。吉西他滨配制的最大浓度为40 mg/mL，超过该浓度可能不完全溶解。
六、氟尿嘧啶（Fluorouracil）
[别名]5-氟尿嘧啶，简称5-FU。
1.作用机制
为嘧啶类抗代谢药，在体内转化成具有活性的核苷酸，抑制胸腺嘧啶合成酶，阻断脱氧核糖核酸的合成。
2.主要适应证
胃癌、大肠癌、乳腺癌、消化系统的其他癌、妇科肿瘤、肺腺癌、头颈部鳞癌及皮肤癌等。
3.用法2
静脉滴注：350～500 mg/m，输注4～8小时，每日1次，连用5日。静注：每次500 mg，隔日1次，总量5.0 g为1疗程。胸腹腔注射：每次500～750 mg，每周1次。肿瘤内注射：每次250～500 mg。口服：每次100 mg，每日3次，10～15 g为1疗程。局部外用：治疗皮肤癌或癌性溃疡，5%～10%软膏外用，每日1次。儿童的用量约为成人1/3～1/2。
4.不良反应（1）消化道反应：如食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻、腹痛等。（2）局部作用：注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着，多见于面部、双手皮肤皱襞、指甲等。（3）骨髓抑制：表现为白细胞及血小板减少，停药后2～3周可恢复。（4）肝功损害：因在肝内代谢，故可有肝脏功能可逆性损害。（5）小脑病变：如出现共济失调等症状。（6）脱发、皮炎等。
5.注意事项（1）妊娠、水痘及带状疱疹病人禁用。（2）肝功能损害者应减量应用。（3）用药期间应严密观察5-FU毒性反应，如果出现严重消化道反应及骨髓抑制，即停药。5-FU可致腹泻，凡每日腹泻5次以上或血性腹泻者，均应停药治疗。
七、替加氟（Tegafur）
[别名]喃氟啶，呋氟啶，呋喃氟尿嘧啶，四氢呋喃氟尿嘧啶，简称FT-207。
1.作用机制
该药是5-FU的衍生物，在体外无抗肿瘤作用，不抑制核酸合成。当进入体内后，在肝内经微粒体酶P450催化，脱去四氢呋喃环，放出5-FU，入血而起细胞毒作用。其作用机制与5-FU相同，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，从而干扰脱氧核糖核酸的合成，此外，也抑制RNA的合成。FT-207与5-FU均属于时间依赖性细胞抑制，即药物与肿瘤细胞接触的时间越长，杀伤瘤细胞越多，因之口服后药物在体内保持较长时间的浓度，有利于提高疗效，其道理同5-FU，静滴优于静脉一次性推注。FT-207的半衰期为5～18.6小时，远比5-FU（半小时）的长，因而其化疗指数为5-FU的2倍。该药物要随尿排出，少量为原型，其余为转化物如5-FU、氟尿嘧啶核苷、氟尿嘧啶核苷酸等。
2.主要适应证
抗瘤谱与5-FU相同，但毒性较轻，临床使用方便。
3.用法
口服：成人每日800～1 200 mg，分4次服，总量20～40 g为1个疗程。静脉滴注：每日1次15～20 mg/kg，溶于5%葡萄糖注射液500 mL中；或每次60～120 mg/kg，每周2次。小儿和肝肾功能不全者用量酌减。
4.不良反应
本品的骨髓抑制作用较轻，常见头疼、眩晕、共济失调等神经毒性，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。局部注射部位可出现静脉炎、肿胀和疼痛，偶见发热、瘙痒、色素沉着。
5.注意事项99（1）注意观察血象，如白细胞＜3.5×10/L或血小板＜80×10/L，应停药。（2）肝、肾功能异常者不用或慎用。（3）注意消化道症状，如有恶心、呕吐、腹泻等，应给予对症处理。（4）本药能透过血-脑脊液屏障，尤其是注射剂，故应注意神经系统症状，如出现头晕、目眩、共济失调等症状，应立即停药。（5）用注射剂应避免与含钙、镁离子及酸性较强的药物合用。（6）妊娠及哺育期妇女禁用。
八、卡莫氟（Carmofur）
[别名]嘧福禄，Mifurol，简称HCFU。
1.作用机制
为前体药物，口服吸收后在体内缓慢释放出氟尿嘧啶，干扰或阻断脱氧核糖核酸、RNA和蛋白质合成。本品的抗肿瘤谱比氟尿嘧啶和呋脲嘧啶广。在肝肾和胃壁的浓度较高，有肝外代谢，以肾脏排泄为主，可部分通过血脑屏障。
2.主要适应证
HCFU的抗瘤谱与5-FU及FT-207类似，适用于消化系统癌，如胃癌、大肠癌、肝癌等，亦适用于乳腺癌和肺腺癌。
3.用法
单药化疗，成人每日12～18 mg/kg，分2～4次口服，连用4～6周为1个疗程。联合化疗，成人每次200 mg，每日3～4次口服，用药2周，休息1周，3周为1周期。
4.不良反应（1）消化道反应：恶心、呕吐及腹泻等。（2）白细胞及血小板减少。（3）肝肾功能损害均较轻。（4）热感及尿频为该药所特有的症状。
5.注意事项（1）HCFU为亲脂性，可进入神经系统，在用药中可出现神经精神症状，如热感、尿频、便急等，可有眩晕及站立不稳、语言障碍等表现，严重者应及时停药，可望恢复。（2）肝肾功能不全者慎用。（3）有消化道出血及溃疡者慎用。（4）用药期间不宜饮酒，以免出现深度醉酒现象。（5）孕妇禁用。
九、卡培他滨（Capecitabine）
[别名]希罗达，Xeloda。
1.作用机制
它是对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，属于细胞周期特异性药物，本身无细胞毒性，通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶，从而降低了氟尿嘧啶对正常细胞的损害。本品口服后，肿瘤组织中的5-FU浓度是周围正常组织的3倍以上，是血浆5-FU浓度的21倍。给药后，70%经尿排出。希罗达与其他药物相互作用可能性很小，这是因为希罗达及其代谢产物并不与血浆蛋白广泛结合，也不诱导或抑制细胞色素P450酶的活性。
2.主要适应证
用于晚期结直肠癌的一线治疗，也用于对紫杉醇和蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期乳腺癌。
3.用法2
每日2 500 mg/m，分早、晚2次等量服用，餐后半小时温水送服，连用2周，休息1周，3周为1周期。
4.不良反应
有腹泻、恶心、呕吐、腹痛，半数病人发生手足综合征，表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感、皮炎、脱发、黏膜炎、发热、乏力、嗜睡、头痛、下肢水肿、中性粒细胞减少等。
5.注意事项
对希罗达及其代谢产物有过敏史者禁用。第三节 抗肿瘤抗生素
一、放线菌素D（Dactinomycin）
[别名]更生霉素，放射菌素D，简称ACD。
1.作用机制
与脱氧核糖核酸联接，抑制脱氧核糖核酸依赖型RNA合成，抑制拓扑异构酶Ⅱ。细胞周期中的各期细胞均对ACD敏感，尤以G1期的前半段更敏感。本药对多种动物肿瘤有抑制作用。静注后药物迅速从血浆中清除。静注后2分钟内85%药物即自血中消失，10分钟即可在主要器官中出现，肝、肾、颌下腺中浓度较高，难以透过血-脑脊液屏障。
2.主要适应证（1）对霍奇金病和神经母细胞瘤有较突出的疗效，尤其是控制发热。（2）对绒毛膜癌疗效较好，对睾丸绒毛膜癌也有效，但疗效较差。（3）与放射治疗合并应用治疗儿童肾母细胞瘤，可提高生存率；对尤文肉瘤和横纹肌肉瘤也有效。
3.用法
静脉滴注：每日剂量6～8μg/kg（成人300～400μg），用生理盐水或5%葡萄糖注射液溶解后稀释至500 mL，10日为1个疗程，2个疗程间隔2周，血象或肝功受损恢复较慢者，需待恢复后再进行下一疗程。
4.不良反应（1）骨髓抑制：剂量限制性毒性，严重。在第一周内发生，有时可持续21天。（2）恶心、呕吐：常在用药后数小时后出现严重呕吐，可持续24小时。（3）皮肤及黏膜：皮肤红斑、皮肤色素沉着和脱屑，以往或同时放疗者尤为常见；以往或同时放疗可促进口咽黏膜炎；常见脱发；如果外渗，可出现中、重度组织损伤。
5.注意事项（1）避免外渗，否则可导致严重的软组织损伤。（2）如果在有水痘或带状疱疹时应用更生霉素，可能发生严重的全身性疾病，致死。
二、丝裂霉素（Mitomycin C）
[别名]自力霉素，简称MMC。
1.作用机制
通过丝裂霉素的代谢产物的烷化作用和交叉联接作用干扰脱氧核糖核酸的结构和功能。
2.主要适应证（1）消化道癌：如胃癌、食道癌、肠癌、肝癌及胰腺癌等疗效较好。（2）对非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌、子宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜癌也有效。（3）对癌性胸腹腔积液有较好效果。
3.用法
静脉注射：成人每次4～6 mg，每周1～2次，40～60 mg为1疗程，或每次10～20 mg，每个人3～4周1次。腔内注射：尽量抽出积液后注入每次4～6 mg，每5～7日1次，4～6次为1疗程。也可膀胱内注射。
4.不良反应（1）骨髓抑制：为主要副作用，包括血小板及白细胞下降，前者尤其显著，个别病人有出血倾向。通过3～4周间断给药方法及限2制单次剂量在10～20 mg/m以下，可减少骨髓抑制的发生率。（2）胃肠道反应：有的病人有食欲减退、恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻。（3）注射局部可有静脉炎，如漏出血管外，可引起组织坏死。（4）皮肤及附件：皮肤瘙痒、蚁走感、脱皮、变硬及脱发。（5）肺毒性：表现为肺限制性换气不足，应用皮质类固醇激素治疗有效。肺泡炎及肺纤维化是更严重的后期副作用。（6）膀胱内注射可引起膀胱炎及血尿。（7）肝、肾功能损害少见。（8）文献报道，MMC可增加心脏毒性。（9）有致畸作用。（10）其他副作用尚有头痛、眩晕、嗜睡、乏力等。
5.注意事项（1）妊娠及哺育期妇女禁用。（2）长期应用可影响生育功能。（3）渗出血管外可造成组织坏死，因此，不可肌内或皮下注射。（4）与阿霉素合用可增加心脏毒性。（5）密切随访血常规、血尿素氮、肌酐。（6）总量超过60mg者易发生溶血性贫血，较大剂量时2个疗程间间隔至少6周。
三、平阳霉素（Bleomycin A 5）
[别名]平阳星，简称PYM。
1.作用机制
它是博莱霉素多种组分中的一个单一组分A 5，它对原核和真核细胞的增殖有抑制作用，可抑制DNA的合成。用药后在体内广泛分布，以很高的浓度积聚在皮肤、黏膜的鳞状上皮和肺内，而不积聚在骨髓内，这可能与药物的选择性治疗和毒性作用有关。本品可部分通过血脑屏障，主要经肾排出，不能被透析清除。
2.主要适应证（1）头颈部鳞癌。（2）皮肤癌、外阴癌、阴茎癌、阴囊癌。（3）食管癌。（4）肺鳞癌。（5）子宫颈癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌及乳腺癌等。（6）癌性胸腔积液。
3.用法
肌注、静滴：每次10 mg，每周2～3次；1个疗程总量200～300 mg。亦可胸腹腔内注射。
4.不良反应
恶心、呕吐等胃肠道反应，发热、脱发、口腔炎、肢端麻木、皮肤反应、色素沉着、皮疹等。可见肺纤维化和化学性肺炎。偶见过敏性休克。
5.注意事项（1）为预防发热，可于用药前1小时口服氯苯那敏、吲朵美辛和地塞米松，仍有高热者应停用此药。（2）肺功能差或作肺部放疗的病人不用此药。（3）此药副作用虽小，亦不宜长期滥用，以免引起不良后果。
四、柔红霉素（Daunorubicin）
[别名]柔毛霉素，红比霉素，正定霉素，简称DNR。
1.作用机制
通过对拓扑异构酶 Ⅱ的蒽环化作用，引起DNA双链断裂。静脉注射后可广泛分布于各组织，以骨髓和肠道的浓度较高。本品在肝脏中氧化还原水解，有肝肠循环，消除半衰期约30～50小时，大部分从胆汁中排出，约15%的药物经肾排出。
2.主要适应证
主要用于急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。也可用于其他类型的白血病。
3.用法2
诱导治疗：60 mg/m，静冲，第1～3天，每2周重复，用1～2周2期。巩固治疗（与其他药联用）：45 mg/m，静冲，第1～2天，每4周重复，用1～2周期。
4.不良反应（1）骨髓抑制：较严重，故不应用药过久。如出现口腔溃疡应即停药。（2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、口腔溃疡。（3）心脏毒性：可引起心电图异常、心动过速、心率失常；严重者可有心力衰竭，故总量不应超过25 mg/kg，滴注太快时也可出现心律失常。（4）可致脱发。（5）漏出血管外时导致局部坏死。（6）可有蛋白尿、皮疹及肝功能损害等。
5.注意事项（1）对妊娠和哺乳者，心肌损害者，机体免疫力下降和骨髓抑制者应禁用。（2）对肝肾功能不全者慎用。（3）滴注速度过快可引发心律失常，渗出血管外可引起静脉炎及组织坏死。（4）用药期间大量饮水，保证足够每日排尿量；定期检查血象、心脏功能和肝肾功能，停药6个月内不得接种病毒疫苗。
五、多柔比星（Doxorubicin）
[别名]阿霉素，Adriamycin，简称ADM。
1.作用机制
ADM为糖苷类抗生素抗肿瘤药，抗瘤谱广。可直接插入DNA双螺旋结构，改变DNA模板，抑制DNA和RNA的合成。还具有形成超氧化基自由基的功能，并有特殊的破坏细胞膜结构的作用，对各期细胞均有作用。
2.主要适应证（1）乳腺癌、膀胱癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌。（2）骨和软组织肿瘤。（3）恶性淋巴瘤。（4）急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴性白血病。（5）神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤。
3.用法
单药：用5%葡萄糖注射液溶解后静脉冲入或滴注，每次50～60 222mg/m。联合用药：每次40 mg/m，3周为1周期；或每次20 mg/m，2每周1次，连用2次，3周为1周期。总量不超过450～550 mg/m，以免发生严重心脏毒性。
4.不良反应（1）骨髓抑制：为ADM的主要副作用，发生率为60%～80%，表现白细胞减少，于用药后10～14天下降至最低点，在第21天恢复。血小板及红细胞也会减少，但一般不严重。（2）心脏毒性：6%～30%病人可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，与剂量及给药方案无关，一般不影响治疗；1%可出现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累积剂量密切相关，大多发生于总量2的病人，与原先存在的心脏疾病无关。所出现的心脏病变多出现在停药后1～6个月。（3）消化道反应：表现为恶心及呕吐，一般在24～48小时内发生。有的病人可有口腔黏膜炎及食管炎等。（4）脱发：100%的病人有不同程度的毛发脱落，且多可致全秃，但停药后1～2个月可恢复生长。（5）少数病人可有发热、出血性红斑、肝功能异常及蛋白尿。外渗引起组织溃疡及坏死。
5.注意事项（1）外渗可引起局部组织坏死，故必须确定静脉通畅后才能给药。2（2）总量不应超过450～550 mg/m，以免发生严重心脏毒性。（3）在进行纵隔或胸腔放疗期间不宜应用本品，以往接受过胸部放疗者应减量。（4）肝功能损害时应减量。（5）可腔内及膀胱内注射，但不能鞘内注射。（6）长期应用可影响生殖功能。
六、表柔比星（Epirubicin）
[别名]表阿霉素，法玛新，简称EPI、E-ADM。
1.作用机制
通过对拓扑异构酶 Ⅱ的蒽环化作用而使DNA双链断裂。
2.主要适应证
EPI的适应证与ADM基本相同。
3.用法2
单药：每次50～60 mg/m，每3周给药1次，用5%葡萄糖注射液2溶解后静脉滴注或冲入；联合用药：每次50～60 mg/m，每3周12次；或每次25～30 mg/m，每周1次，连用2次，3周为1周期。
4.不良反应
EPI可引起消化道反应、骨髓抑制、脱发及心脏毒性，但都要低于ADM。
5.注意事项
本品口服无效，不能肌注或鞘内注射，妊娠和哺育期妇女、水痘或疱疹病人禁用。老年人和肝功能不全者适当减量，渗出血管外者可致局部坏死、溃疡。用药前应查心脏功能，做心电图。
七、吡柔比星（Pirarubicin）
[别名]吡喃阿霉素，简称THP-ADM。
1.作用机制
它是第二代蒽环类药物，是ADM氨基糖部分第4位OH基上的一个异构体。它可直接嵌入DNA的双螺旋结构并抑制DNA聚合酶，抑制DNA复制和转录，终止细胞周期的DNA合成后期。静脉注射后分布较快，原型药物及代谢物经胆汁从粪便排出。
2.主要适应证
对恶性淋巴瘤、急性白血病有明显疗效，对乳腺癌、泌尿道上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌有较好的疗效，对头颈部癌和胃癌也有一定疗效。
3.用法2
实体瘤：成人每次15～20 mg/m，静脉冲入，每周1次，连用22周，3周为1周期；或每次30～40 mg/m，静脉冲入，3周为1周期。亦可动脉给药。膀胱内灌注，每次15～30 mg，溶成0.5 mg/mL的溶液，灌注后保留1～2小时，每周3次，用2～3周。白血病：每日1次10～30 mg，连用5日，待骨髓抑制反应恢复后进行下一疗程。
4.不良反应
吡喃阿霉素常见的副作用是骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性。其他副作用还有乏力，脱发，发热，肝、肾功能异常。偶见静脉炎、皮疹及出血。
5.注意事项（1）吡喃阿霉素难溶于生理盐水，不宜以生理盐水作为溶剂。（2）不能皮下和肌肉注射，动、静脉给药勿漏于血管外。（3）溶解后宜尽快使用，室温保存不超过6小时。第四节 抗肿瘤植物类药
一、长春瑞宾（Vinorelbine）
[别名]诺维本，去甲长春花碱，失碳长春花碱，简称NVB。
1.作用机制
作用于微管和纺锤体收缩蛋白，抑制细胞的有丝分裂，使癌细胞的有丝分裂停止于中期。
2.主要适应证
是现有药物中治疗乳腺癌及非小细胞肺癌最有效的药物之一，对卵巢癌、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、小细胞肺癌、食管癌也有较好疗效，目前也试用于黑色素瘤、肾癌等。
3.用法2
NVB只能静脉给药。单药化疗常用剂量为25～30 mg/m；联合化2疗通常每次为25 mg/m，每周1次，连用2次，3周为1周期。每次用药时需用生理盐水50～100 mL稀释，并在短时间内（6～10分钟）静滴，随后静脉冲入地塞米松5 mg，再给生理盐水200 mL静滴，以减轻对血管的刺激。
4.不良反应（1）血液系统毒性：剂量限制性毒性为粒细胞减少，中度贫血，血小板下降少见。（2）神经毒性：周围神经毒性一般限于腱反射消失，感觉异常少见，长期用药后可发生下肢短暂性感觉异常。可见胃肠自主神经麻痹所致的便秘，麻痹性肠梗阻罕见。（3）胃肠道毒性：轻微恶心及呕吐，便秘少见。（4）支气管肺毒性：偶可引起呼吸困难及支气管痉挛，可于注药后数分钟内出现，也可于几小时后发生。（5）中度脱发，注射部位的局部反应、静脉炎、谷丙转氨酶升高，下颌痛偶见。
5.注意事项（1）静脉用药时药液外渗可导致局部坏死，应避免任何意外的眼球污染，偶然药液进入眼内，应立即进行清水冲洗。（2）过量主要引起粒细胞减少及引起的感染，严重者威胁病人生命。（3）怀孕期、哺育期及严重肝功能不全者禁用。
二、长春碱（Vinblastine）
[别名]长春花碱，威保啶，简称VLB。
1.作用机制
作用于微管和纺锤体收缩蛋白，抑制细胞的有丝分裂，使癌细胞的有丝分裂停止于中期。
2.主要适应证
用于恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效好，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞瘤和单核细胞白血病也有一定疗效。
3.用法2
单药应用：4～18 mg/m，每周静注。与ADM、BLM、DTIC联用2治疗淋巴瘤：6 mg/m，静注，第1、15天。
4.不良反应（1）血液学毒性：为剂量限制性毒性，骨髓抑制作用强于VCR，停药后迅速恢复。（2）消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎等。（3）周围神经毒性：指尖麻木、四肢痛、肌肉震颤、腱反射消失。（4）局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏出血管外可引起局部组织坏死。（5）少数病人可出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛。
5.注意事项
本药静脉用药，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理，否则可发生局部组织坏死。
三、长春新碱（Vincristine）
[别名]硫酸醛基长春新碱，硫酸醛基长春碱，简称VCR。
1.作用机制
VCR为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分，抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期，为作用于M期的周期特异性药物；还可以干扰蛋白质的代谢及抑制RNA聚合酶的活性，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。
2.主要适应证（1）急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞性白血病疗效显著。（2）恶性淋巴瘤。（3）生殖细胞肿瘤。（4）小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等。（5）亦用于治疗乳腺癌、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病及消化道癌和黑色素瘤等。
3.用法2
一般用法：1～2 mg/m，每周静注。
4.不良反应（1）剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎。腹痛、便秘、麻痹性肠梗阻偶见。神经毒性多于用药6～8周出现，与累积剂量有关。（2）骨髓抑制和消化道反应较轻。（3）有局部组织刺激作用，药液外渗可引起组织坏死。（4）可见脱发，偶见血压的改变。
5.注意事项（1）缓慢静注，避免外渗。（2）由于神经毒性呈累积性，因此每次用药前应进行神经系统检查，如果出现严重的感觉异常、运动无力等症状，需及时停药观察。（3）有明显肝功能损害病人易减量应用。（4）粪便软化剂、高纤维素食物有助于减轻便秘症状。
四、长春地辛（Vindesine）
[别名]长春花碱酰胺，西艾克，简称VDS。
1.作用机制
VDS是一种细胞周期特异性药物，在组织培养中作用于细胞有丝分裂的中期（M期）。在人血中半衰期短于VCR。VDS主要经肝胆系统排出。
2.主要适应证（1）结直肠癌、乳腺癌、肺癌、食管癌。（2）恶性淋巴瘤。（3）急性淋巴细胞白血病及慢性粒细胞白血病的白血病危象。（4）恶性胶质瘤、恶性黑色素瘤。
3.用法2
诱导治疗每周给2～3 mg/m静脉注射，然后每2周1次。
4.不良反应
主要表现为神经和造血系统，按常规法给药绝大多数病人均能耐受，骨髓抑制是限制剂量提高的主要因素，表现为白细胞及多核粒细胞总数下降，停药后7～10天恢复，对血小板及血红蛋白也有影响。神经毒性有感觉异常、深腱反射消失或降低、肌肉酸痛、肌无力，停药后可逐渐恢复。恶心、呕吐、便秘、脱发及静脉炎。
5.注意事项（1）不要与VCR及VLB同时使用，因可产生累积性神经毒性。（2）病人肝功能损害或最近用过中等量的长春碱应减少VDS的使用剂量及次数。
五、依托泊苷（Etoposide）
[别名]鬼臼乙叉苷，足叶乙苷，足叶乙苷表鬼臼毒苷，简称VP-16.
1.作用机制
与拓扑异构酶 Ⅱ相互作用，使DNA单链断裂，细胞停止在G2期或S期末。
2.主要适应证
主要用于治疗小细胞肺癌、生殖细胞癌、恶性淋巴瘤、白血病，对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌也有一定疗效。
3.用法2
每次60～100 mg/m，一般为100 mg，加生理盐水500 mL，静滴，2连用4～5日，3周为1周期；亦可每次120 mg/m，连用3日，3周为1周期。
4.不良反应（1）剂量限制性毒性为骨髓抑制，Ⅳ度白细胞下降3%～17%，Ⅲ、Ⅳ度血小板下降1%～20%。（2）胃肠道反应：恶心、呕吐占31%～43%，食欲不振、腹泻及腹痛。（3）脱发常见。（4）过敏反应，周围神经毒性、低血压和肝功能损害少见。
5.注意事项（1）静滴速度不易过快，至少半小时以上，否则易引起低血压。（2）用药前观察药物是否透明，如有混浊则不能使用。（3）不用于胸、腹腔和鞘内注射。（4）药液静滴时不能外渗。（5）不能与葡萄糖液混合，在5%的葡萄糖中不稳定，可形成细微沉淀。因此，应用生理盐水稀释。
六、替尼泊苷（Teniposide）
[别名]鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷，威猛，卫萌，邦莱，简称VM-26。
1.作用机制
通过对拓扑异构酶 Ⅱ的作用，使得DNA双链断裂。
2.主要适应证
对急性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、膀胱癌有较好疗效；对神经母细胞瘤和儿童其他实体瘤有效；对乳腺癌、卵巢癌、大肠癌等也有一定疗效。其特点是对颅内恶性肿瘤，包括原发瘤和转移瘤有较好疗效。
3.用法2
单药治疗每次剂量为60 mg/m，连用4～5日，3周重复。联合用药的常用量为每日100 mg加生理盐水500 mL静滴，一般连用3日，根据病人体表面积适当增减剂量，年老体弱者可给每次100 mg，连用2日或每次50 mg，连用4～5日。不应静脉推注或快速输注。
4.不良反应（1）血液学毒性：为剂量限制性毒性，7～14天时可以发生白细胞和血小板减少，且常见并较严重。（2）胃肠道毒性：可发生恶心、呕吐，腹泻和腹痛少见。（3）脱发：较常见，特别见于多周期治疗者。（4）过敏反应：用药期间和用药后即可发生过敏反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难、低血压、面部潮红、出汗、高血压、水肿、荨麻疹等。（5）口腔炎、头痛和精神障碍罕见。（6）偶见ALT升高，也有与VCR发生相互作用导致严重神经病变的报道，亦可引静脉炎。
5.注意事项（1）一般停止输注VM-26后过敏反应可自行消失，并且提前应用苯海拉明和氢化可的松可有效预防。（2）延长输注时间可减少低血压的发生。（3）可能是一种发疱剂，应避免外渗。
七、羟基喜树碱（Hydroxycamptothecine）
[别名]10-羟喜树碱，拓僖，简称HCPT。
1.作用机制
抑制DNA聚合酶而影响DNA的合成，也可直接破坏DNA或与DNA结合而使DNA易受内切酶的攻击。
2.主要适应证
消化道癌、肝癌、头颈部癌。
3.用法2
一般用法：4～6 mg/m加入生理盐水250 mL中静脉滴注，每日2或隔日应用，连用5～15次；或10～12 mg/m加入生理盐水500 mL静脉滴注，连用5次。
4.不良反应
对白细胞及血小板抑制较轻。对肝肾功能无明显影响。有轻度的消化道反应。血尿＜5%。少数人有嗜睡、乏力、头痛。
5.注意事项（1）鼓励饮水，维持足够的尿量，以减少尿路刺激症状。（2）不可与葡萄糖混合，否则易发生沉淀。
八、伊立替康（Irinotecan）
[别名]开普拓，艾力，简称CPT-11。
1.作用机制
为喜树碱11位联代吡啶甲酸酯，抑制拓扑异构酶Ⅰ。
2.主要适应证
肺癌、恶性淋巴瘤、消化道癌、宫颈癌。
3.用法2
100～150 mg/m静脉滴注，每1～2周1次，常与5-FU或DDP联合应用。
4.不良反应（1）胆碱能综合征：表现为多汗、多泪、唾液分泌物增多、视物模糊、痉挛性腹痛、“早期”腹泻等。在用药24小时内出现，轻度可自行缓解，严重者给予阿托品0.25 mg皮下注射。（2）延迟性腹泻：为剂量限制性毒性，在用药后24小时出现，发生率为80%～90%，其中严重者占30%，中位发生时间为用药后第5天，平均持续4天。大剂量易蒙停治疗有效（首剂4 mg口服，以后2 mg，2小时1次，直至末次水样便后继续用药12小时，用药最长时间不超过48小时）。（3）中性粒细胞减少：为剂量限制性毒性，严重中性粒细胞减少（3～4度）占39.6%。（4）胃肠道反应：恶心、呕吐常见。（5）脱发、口腔炎、皮肤毒性等。
5.注意事项（1）用药期间病人避免食用可能引起腹泻的食物和饮料，禁用增加肠蠕动的药物。（2）病人有下列情况之一者，应慎用CPT-11：①行为评分=2；②年龄＞65岁；③血胆红素1～1.5倍正常值上限；④有腹盆放疗史。（3）此药骨髓抑制较重，应根据病人具体情况掌握用药剂量，在治疗中需密切观察，并相应调整用药量。
九、拓扑替康（Topotecan）
[别名]托泊替康，和美新，金喜素，简称TPT。
1.作用机制
TPT是喜树碱的半合成衍生物，其作用靶点在拓扑异构酶Ⅰ。TPT发挥其细胞毒作用，不是通过直接抑制酶，而是催化单链DNA断裂、修复的拓扑异构酶Ⅰ，形成稳定共价DNA-酶复合物，阻止DNA修复。TPT的重要特性是可通过血-脑屏障，脑脊液浓度为血浆浓度的30%。本药于24小时内随尿液排出约53%，少部分经胆汁排出。
2.主要适应证
用于小细胞肺癌和卵巢癌的二线治疗。对非小细胞肺癌、乳腺癌、大肠癌和神经母细胞瘤可能有效。
3.用法2
单药剂量为1.2 mg/m，每日1次，连用5日，21日为1周期。联合化疗时酌情减量。TPT的口服制剂已上市，推荐剂量每日0.6 mg/2m，连服21天，28日重复。
4.不良反应
骨髓抑制为限制性毒性，表现为白细胞、血小板和血红蛋白减少，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少占39%～86%，血小板减少占13%～57%。其他有食欲不振、恶心、呕吐、乏力、脱发、口腔炎、腹泻、腹痛、头痛、发热、便秘，偶见呼吸困难、血尿和心电图异常。
5.注意事项（1）对TPT或其处方中的任何成分有过敏史者禁用。（2）严重骨髓抑制者禁用。（3）密切监测血象变化，积极予升血治疗并调整剂量。
十、紫杉醇（Paclitaxel）
[别名]泰素，紫素，特素，安素泰，Taxol，简称PTX。
1.作用机制
紫杉醇的作用机制有别于其他抗微管药物，紫杉醇能特异地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状并使其稳定，这些作用能抑制微管网的正常重组。体外试验表明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞增殖停止于对放射最敏感的G期和M期。2
2.主要适应证
用于卵巢癌和乳腺癌的一线或二线化疗，对肺癌、头颈部癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、精原细胞瘤、恶性黑色素瘤和复发性非霍奇金淋巴瘤等有效。
3.用法
为防止病人发生过敏反应，应在紫杉醇治疗前12小时口服地塞米松10 mg，治疗前3小时再口服地塞米松10 mg，治疗前30～60分钟给予苯海拉明肌注40 mg，静注西咪替丁300 mg。单药剂量一般为22135～200 mg/m，配合用G-CSF时，剂量可达250 mg/m，联合用药时剂量酌减。一般将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖液或5%葡萄糖盐水稀释至浓度为0.3～1.2 mg/mL后，静滴3小时。联合用药剂量为1352～175 mg/m，3～4周重复。
4.不良反应（1）过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应为2%。国内报告过敏反应发生率为11%～20%，多数为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后10分钟内，严重反应常发生在用紫杉醇后2～3分钟。（2）神经毒性：周围神经病变见于全部病例的62%，最常见的表现为轻度麻木及感觉异常，严重的神经症状发生率为4%。此外，2尚可发生以闪光暗点为特征的视神经障碍。紫杉醇剂量＞170 mg/m时，于用药第2～5天后会发生瞬间肌痛。（3）心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓，ECG异常见于30%的病例。（4）骨髓抑制：为主要治疗限制性毒性，表现中性粒细胞减少，血小板减少较少见，一般在用药后8～10日发生，15～21日恢复。应用G-CSF可降低骨髓抑制发生率。（5）胃肠道反应：可有恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎。一般为轻、中度。（6）关节痛及肌肉痛：见于55%病例，累及手臂腿的关节，其症状轻微，常出现于用药后的2～3日内，数日内恢复。（7）肝脏毒性：表现为胆红素、AKP、AST和ALT升高，与紫杉醇剂量有关。（8）脱发：可见于80%以上病例，且随着累积治疗，经常有全身体毛的脱落。（9）输注药物的周围和药物外渗局部，偶尔有局部炎症反应，既往照射也可能有炎症性皮肤反应。
5.注意事项（1）治疗前应先采用肾上腺皮质激素、苯海拉明和H受体拮抗2剂治疗。（2）未稀释的浓缩药液不应接触聚氯乙烯塑料器械或设备，且不能用于药物的滴注。（3）给药期间应注意有无过敏症状及生命体征的变化。
十一、泰索帝（Taxotere）
[别名]多西紫杉醇，紫杉特尔，简称TXT。
1.作用机制
泰索帝的作用机制与紫杉醇相同，稳定微管作用比紫杉醇大2倍，并能诱导微管束的装配，但不改变原丝数量。本品是周期特异性药物，将细胞阻断于M期，对增殖细胞作用大于非增殖细胞，一般不抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。临床研究表明，泰索帝与CTX、VP-16或5-FU联合应用有协同作用，但与DDP和ADM联合并未显示任何协同作用。与紫杉醇相似，泰索帝也有放射增敏作用。
2.主要适应证（1）对卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌疗效显著，有效率达30%以上。（2）对头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌等有效。
3.用法
预防用药：为了预防液体潴留综合征，在使用泰索帝前一日开始口服地塞米松每次8mg，每12小时1次，连用3日或5日。泰索帝应以所提供的溶液溶解，然后以生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，终浓222度为0.3～0.9 mg/m。单药化疗：100 mg/m，国内用75 mg/m。联2合化疗：每次60 mg/m，有效而病人易耐受。静滴1小时，每3周重复1次。
4.不良反应（1）骨髓抑制：主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，但与紫杉醇不同的是白细胞减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。可有轻度血小板减少，贫血很常见，但只有极少数病人发生 Ⅳ度贫血。（2）液体潴留：本药有两种独特的水肿综合征，一种是血管性水肿，一般在用药后很快出现，用皮质类固醇激素治疗后缓解；另一种是液体潴留综合征，特点是进行性外周水肿、胸腔积液、腹腔积液、心胞积液，多见于接受泰索帝多程治疗的病人。（3）皮肤毒性：红斑、皮疹、瘙痒、色素沉着、指甲异常。（4）过敏反应：轻度过敏反应表现为瘙痒，潮红，皮疹；严重过敏反应约为4%，表现为低血压，恶心，支气管痉挛，弥漫性荨麻疹和血管神经性水肿。（5）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、咽炎、厌食。（6）关节痛、脱发、乏力、感觉运动及视神经毒性，与药物相关的发热，心脏节律异常，低血压及肝脏酶类增高。
5.注意事项（1）如果出现严重过敏反应，应停药，并予相应的处理。（2）液体潴留是此药的独特的副作用，常见于4～5周期治疗后，可通过皮质类固醇减少其发生率。第五节 重金属及其他杂类
一、顺铂（Cisplatin）
[别名]顺氯氨铂，Platinol, Neoplatin，简称DDP。
1.作用机制
与DNA结合形成双链交叉连接。注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。在体内的处置符合二室模型，消除半衰期为58～73小时。若并用利尿剂半衰期可明显缩短。本品主要通过肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌。
2.主要适应证（1）对睾丸肿瘤和骨肉瘤的疗效较好，其次为卵巢癌和乳腺癌。（2）对肺癌包括SCLC和NSCLC、头颈部癌、膀胱癌和恶性淋巴瘤亦比较有效。（3）对食管癌、胃癌、子宫颈癌、子宫内膜癌和软组织肉瘤亦有一定疗效。（4）对其他一些难治性肿瘤亦在进行研究中。
3.用法2（1）一般剂量：每次30 mg/m，每日1次，连用3日为1周期，可2作适当水化利尿；每次20 mg/m，每日1次，连用5日为1周期，此剂量用生理盐水500 mL静滴即可。2（2）大剂量：每次80～120 mg/m，1次或分2次给药为1周期，2此剂量必须正规水化利尿，以免发生严重肾毒性，每次给50 mg/m以上时也应给水化利尿。2（3）动脉给药、介入化疗、联合用药，每次30～50 mg/m，3～4周1次；双路化疗：剂量同大剂量化疗。（4）胸、腹腔内给药：每次40～80 mg，1周1次，2～3次为1疗程。
4.不良反应
主要为肾脏损害、重度胃肠道反应、耳毒性及神经毒性，骨髓抑制，白细胞及血小板减少较轻，可引起血红蛋白减少。
5.注意事项（1）必须根据DDP的使用剂量给予相应地水化利尿，当日记出入量，避免肾毒性，每周期前均应作肾功能检查，此点不可忽视。（2）做好胃肠道反应的预防措施，并根据反应情况及时处理，使呕吐反应减少到最低程度。（3）应注意询问病人有无耳鸣，及时发现，停药观察。（4）既往有慢性肾病史者禁用。
二、卡铂（Carboplatin）
[别名]碳铂，伯尔定，简称CBP。
1.作用机制
CBP为第二代铂类化合物，抗癌活性与顺铂相似，可以引起DNA链内和链间交联，干扰DNA分子形成，抑制细胞DNA合成。为细胞周期非特异性药物，CBP在体内大部分不与血浆蛋白结合，稳定性较高。
2.主要适应证
用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞癌，亦可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、胸膜间皮瘤、子宫颈癌和子宫内膜癌等。
3.用法22
每次剂量：单药为400 mg/m，联合用药为300 mg/m。
4.不良反应
剂量限制性毒性为骨髓抑制，用药后14～21日可出现白细胞和血小板减少，停药后逐渐恢复。胃肠道反应、肾毒性、耳毒性均低于顺铂，还可能出现脱发、肝功能异常、皮疹、注射部位疼痛等。偶见过敏反应、视力模糊、黏膜炎等。
5.注意事项（1）用药期间应密切观察血象和肝肾功能。（2）溶于5%GS内稳定，并在8小时内用完。（3）有明显骨髓抑制和肾功能不全者忌用。（4）孕妇禁用。（5）输注时应避免日光直射。
三、奥沙利铂（Oxaliplatin）
[别名]草酸铂，乐沙定，艾恒，奥铂，简称OXA, L-OHP。
1.作用机制
OXA为第三代铂类药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，与顺铂无交叉耐药性。
2.主要适应证
对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有效。临床研究对胃癌有效，其他消化道癌也在临床上应用。
3.用法22
单药治疗：每次130 mg/m，联合用药：每次100～130 mg/m。
4.不良反应（1）神经毒性：剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆转的外周神经毒性，主要表现为感觉迟钝和感觉异常，遇冷加重，发生率为82%，其中12%出现功能障碍，停药后症状缓解，偶见可逆性急性咽喉感觉障碍。（2）胃肠道毒性：恶心呕吐发生率为64.9%，其中3度或4度为10.7%；腹泻发生率为30%。（3）血液学毒性：多为轻、中度，严重者少见。（4）其他：轻度转氨酶升高。
5.注意事项（1）禁止用生理盐水稀释本药。（2）禁止用冰水漱口和冷食。（3）禁止与碱性药物或碱性溶液配伍输注。（4）在制备药液及输注时避免接触铝制品。
四、氮烯咪胺（Dacarbazine）
[别名]甲氮咪胺，简称DTIC
1.作用机制
不确定，可能于细胞大分子发生烷化作用。
2.主要适应证
恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤。
3.用法2（1）150～250 mg/m，快速静脉滴注，第1～5日，每3～4周重复。2（2）400～500 mg/m，快速静脉滴注，第1～2日，每3～4周重复。2（3）每日200 mg/m，持续输注96小时。
4.不良反应（1）骨髓抑制：轻、中度。（2）恶心、呕吐：常见，严重。用药后1～3小时内发生，可持续12小时，连续应用DTIC时恶心，呕吐的程度可减轻。（3）皮肤黏膜：外渗时可致中、重度组织损伤；脱发少见；红斑样或荨麻疹样皮疹少见。（4）其他：流感样综合征，可持续数日，发生率较低。
5.注意事项（1）避免外渗。（2）将DTIC溶于5%葡萄糖盐水100～200 mL中，输注时间在30分钟以上比快速静注时静脉疼痛程度轻，冰敷可减轻疼痛。（3）该药可增强阿霉素的心脏毒性，出现肝静脉闭塞症等副反应。第六节 激素类
一、泼尼松（Prednisone）
[别名]强的松，Meticorten，简称PDN。
1.作用机制
它是人工合成的肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素可使淋巴组织的淋巴细胞和嗜酸细胞减少，胸腺萎缩。对细胞膜通透性有抑制作用，减少浆液性渗出，故不利于腹水癌细胞的生长。大剂量时可杀灭肿瘤细胞，主要是抑制肿瘤细胞的有丝分裂，引起溶淋巴细胞作用，为一细胞周期非特异性药物，作用于S期及G，并对边界有延缓作用。中2剂量时作为辅助性治疗，多用于肿瘤并发症。小剂量时用于生理性补充。
2.主要适应证（1）急性和慢性淋巴细胞性白血病。（2）霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。（3）多发性骨髓瘤。（4）乳腺癌。（5）癌性发热。（6）恶性肿瘤并发症，缓解高钙血症；颅内高压；上腔静脉压迫综合征及脊髓压迫综合征。（7）与化疗合用可改善病人一般情况和食欲，并促进骨髓造血功能的恢复。（8）对放疗引起的放射性肺炎，全颅照射所致颅压增高有缓解作用。
3.用法
一般30～60mg晨起顿服或分3次口服，维持量为每日10 mg。
4.不良反应（1）水盐代谢方面：水钠潴留使血容量增加、血压升高、水肿等，又可引起排钾增加，导致乏力、腹胀等。（2）中间代谢方面：蛋白质异化作用加强引起肌萎缩，骨质疏松，加之脱钙可能引起自然性骨折，可使血糖升高，诱发糖尿病或使原有糖尿病加重。（3）感染：可使原有感染加重，也可能发生继发性感染。（4）消化性溃疡加剧：可使胃酸、蛋白酶分泌增多，消化性溃疡加剧，甚至出血、穿孔。（5）精神症状：长期应用易引起精神症状。（6）肾上腺皮质功能减退。
5.注意事项（1）应用时必须严格掌握适应证，防止滥用，避免产生不良反应和并发症。（2）大剂量长期应用可以引起严重不良反应，因此，应尽量避免长期和大剂量应用。（3）停药时应逐渐减量，不宜骤停，以免复发或出现肾上腺功能不足症状。（4）主张每日上午1次或隔日上午1次的给药法，此法不易发生库欣综合征等不良反应。（5）经肝脏代谢活化，严重肝功能不良者不宜用。
二、甲泼尼龙（Methylprednisolone）
[别名]甲基泼尼松龙，甲基强的松龙，简称MePDNL。
1.作用机制
抗炎作用较强，对钠潴留作用微弱，作用同泼尼松。
2.主要适应证
用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤联合化疗，对癌症化疗所致恶心呕吐有一定作用。
3.用法
口服：每次8～12 mg，1日2次，维持量为每次2～4 mg，1日2次。肌肉注射：每次10～80 mg。
4.不良反应
钠潴留、肌无力、骨质疏松、库欣综合征，可抑制免疫功能。
5.注意事项
糖尿病或胃肠溃疡病人慎用。
三、地塞米松（Dexamethasone）
[别名]氟美松，Dexasone, Decadron, Hexadrol，简称DXM。
1.作用机制
其抗肿瘤作用机制，动物抗癌效果同泼尼松，而水钠潴留和促进排钾作用较轻微，对垂体-肾上腺皮质的抑制作用较强。血浆蛋白结合率低，生物t 1/2约为190分钟，肌注地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯分别于1小时或8小时达血浆高峰浓度。
2.主要适应证（1）同强的松。（2）镇吐：与其他止吐药合用可提高止吐效果。本药抗炎作用和控制皮肤过敏的作用比泼尼松更显著。抗肿瘤适应证同泼尼松。但对恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗多用于解救方案中。另外，对于恶性肿瘤并发症治疗较泼尼松更常用，起效更快。如肿瘤合并感染，放、化疗中有严重并发症，与大剂量抗菌药物等配合使用，可有良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克及促进症状缓解的作用。与5-HT受体阻滞3剂联合使用，其止吐效果更好，且水钠潴留作用较泼尼松小，故近年来广泛应用于临床。
3.用法
一般多采用口服，每次0.75～1.5 mg，每日2～4次。亦可肌注或静注，每次5～10 mg。
4.不良反应
水钠潴留作用远较泼尼松小，其余不良反应与泼尼松相同。
5.注意事项
同泼尼松，几乎无盐皮质激素活性，不适用于肾上腺皮质功能减退症。
四、丙酸睾酮（Testosterone propionate）
[别名]丙酸睾丸酮，丙酸睾丸素。
1.作用机制
为人工合成的雄激素，作用机制尚不完全明了，能抑制腺垂体分泌FSH，使卵巢分泌雌激素减少，并可对抗雌激素的作用。此外，对晚期肿瘤病人可改善其一般状况，并可促使红细胞生成和血红蛋白合成，使贫血改善。
2.主要适应证（1）晚期乳腺癌。（2）子宫肌瘤、卵巢癌、肾癌和多发性骨髓瘤等。
3.用法
对晚期乳腺癌，每次50～100 mg深部肌注，每周2～3次，连用2～3个月，总量达4～6 g。
4.不良反应（1）长期大量服用可引起性功能紊乱，在男性可引起性欲亢进及粉刺等；在女性可引起男性化，产生闭经、性欲减退、乳腺退化、粉刺及声音低沉。（2）局部注射可引起刺激性痛，长期注射吸收不良，易形成硬块。（3）用药后偶见ALT上升，停药后可恢复正常。（4）长期应用可引起钠、钾、钙、磷及水潴留，引起水肿，心、肾疾病病人应慎用。（5）能抑制卵巢功能，抑制排卵，使月经推迟。
5.注意事项（1）针对如有结晶析出，可加温溶解后注射。（2）孕妇、前列腺癌禁用；心、肝、肾功能不良者，伴有水肿者和前列腺肥大者慎用。（3）不宜长期大量应用，用药前应全面检查，如有电解质紊乱者应不用或停用。
五、己烯雌酚（Diethylstllbestrol）
[别名]乙烯雌酚，人造求偶素，Stilbestrol。
1.作用机制
它是人工合成的非甾体雌激素，对垂体促性腺激素的分泌有抑制作用，从而改变体内激素平衡，破坏肿瘤组织赖以生长的条件。
2.主要适应证（1）前列腺癌：可使病人主观症状改善，骨转移性痛及尿道梗阻减轻，贫血改善，体重增加，骨及软组织转移灶缩小，血清酸性及碱性磷酸酶下降，生存期延长，其有效率与睾丸切除术相同，为50%～80%，中位缓解期为15个月。（2）乳腺癌：己烯雌酚治疗绝经后转移性乳腺癌的有效率为30%，中位缓解期为12～15个月。其对绝经前妇女常无效，而对绝经后5年以上者效果较好，对雌激素受体阳性者有效率可达50%～60%，而阴性者低于10%。对皮肤、软组织者有效率高，肺及骨转移次之，肝及中枢神经系统转移常无效。己烯雌酚治疗有效病例，如果肿瘤复发时停用，有30%的病例可以显效，此种反跳现象可作为再次选用内分泌治疗指标。
3.用法
口服每日5～15 mg，先从小剂量开始，分3～4次服。肌注每次1～5 mg，2～3日1次，连用2～3个月或较长期应用。
4.不良反应
常见的有恶心、呕吐、厌食等。长期大量服用可引起宫内膜过度增生及子宫出血。此外，亦可引起乳头、乳晕部分色素沉着，乳房肥大，皮肤松弛。长期应用亦可抑制软骨生长，刺激成骨细胞，少数病人会产生高钙血症、血栓性静脉炎。男性病人长期应用，可导致阳痿及女性化。有10%的病人应用后可造成肿瘤的发展。
5.注意事项（1）女性乳腺癌病人应用本品前需先作阴道涂片，雌激素水平低者可用。（2）绝经前期乳腺癌，用后可能促使其发展，应忌用。（3）停药时应逐渐减量，以免引起阴道出血。
六、甲羟孕酮（Medroxyprogesterone）
[别名]安宫黄体酮，甲孕酮，倍恩，简称MPA。
1.作用机制（1）对乳腺癌作用的机制包括，拮抗糖皮质激素受体；直接细胞毒作用；阻滞雌激素受体（ER）合成和重新利用而降低ER量；通过反馈机制而降低黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，从而影响性激素水平；抑制LH、ACTH及泌乳素的分泌；类固醇激素受体与细胞生长分化有关的其他调节蛋白间相互作用。（2）对子宫内膜癌的作用是通过对垂体的负反馈作用降低LH水平，也有人认为黄体激素可直接对子宫内膜癌起作用。（3）对前列腺癌的作用可能为：通过负反馈抑制垂体黄体生成素分泌，间接降低睾丸及肾上腺分泌雄激素；在前列腺癌细胞内5-α还原酶、阻止睾丸酮变成活性的二氢睾丸酮；在前列腺上竞争受体，阻断活性的二氢睾丸酮的作用；阻断肝药酶加速睾丸酮的代谢、失活。反复口服用药后，血药浓度升高较快，4～10日可达稳态水平，停药后药物从血中迅速消失，半衰期为60小时。
2.主要适应证（1）乳腺癌：对绝经后晚期乳腺癌的疗效为35%～40%，与三苯氧胺（TAM）疗效相仿或略高。对TAM治疗失败病人有效率为20%左右，而先用MPA治疗失败病人，再用TAM治疗的有效率低于10%。MPA与化疗合用，可提高疗效及延长缓解期。（2）子宫内膜癌：MPA对晚期子宫内膜癌的疗效为40%左右，对原位癌或Ⅰ期病人的治愈率为60%。放疗前及手术后用MPA可以提高治愈率。（3）前列腺癌：对前列腺癌的有效率为30%～35%，大多数病人给药3周，血中酸性磷酸酶（CPD）水平恢复正常，骨痛迅速缓解、食欲改进、体重增加。（4）肾癌：对晚期肾癌也有一定姑息作用。（5）本药还可改善病人的一般状况，增进食欲、增加体重，对化疗所致骨髓抑制有一定保护作用。
3.用法（1）乳腺癌：每次500 mg，口服，每日2～3次。（2）子宫体癌、前列腺癌：每次250 mg，每日1～2次。（3）肾癌：每次250 mg，每日1～2次，3～6个月为1疗程。（4）改善晚期肿瘤病人的恶液质，每次500 mg，每日口服1次，4～8周为1周期。
4.不良反应
甲孕酮可引起乳房痛、溢乳、阴道出血、闭经、月经失调、子宫糜烂、子宫颈分泌异常；也有肾上腺皮质作用，满月脸、类库欣综合征、体重改变和雄激素样作用、手颤、出汗、夜间小便疼痛、偶有阻塞性黄疸。
5.注意事项
对于血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病、严重的肝功能损害和因骨转移产生的高钙血症病人禁用；月经过多、妊娠和已知对甲孕酮过敏者忌用。另外，正在接受治疗的糖尿病及高血压病人，需要小心使用。
七、他莫昔芬（Tamoxifen）
[别名]三苯氧胺，诺瓦得士，Tamofen，简称TAM。
1.作用机制
是一种雌激素拮抗剂，能够与细胞浆中雌激素受体结合形成复合物，该复合物转移到细胞核内影响核酸的功能。另外，TAM对细胞生长因子、表皮生长因子及转移性生长因子也有一定的作用。
2.主要适应证（1）乳腺癌ER（+）病人，绝经前后均可使用。（2）卵巢癌：适于化疗无效的晚期病人。（3）子宫内膜癌：适于晚期、复发的病人。
3.用法
每次10 mg，每日2次。
4.不良反应（1）胃肠道反应：食欲不振、恶心、呕吐、腹泻。（2）生殖系统：月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒。（3）皮肤：颜面潮红、皮疹、脱发。（4）神经精神症状：头痛、眩晕、抑郁。（5）血象：偶有血细胞及血小板减少。（6）个别人有肝功异常。（7）长期大量使用可出现视力障碍。
5.注意事项
对胎儿有影响，妊娠、哺育期妇女禁用。
八、托瑞米芬（Toremifene）
[别名]法乐通，Farmas，简称TOR。
1.作用机制
TOR是新一代抗雌激素抗肿瘤新药，是非甾体类三苯乙烯的衍生物。其抗肿瘤作用机制除了与三苯氧胺一样可以竞争性地与乳腺癌细胞质内的雌激素受体（ER）相结合，进入细胞核内调节mRNA和蛋白质的合成，阻止癌细胞的增殖分化，能诱导转化具有肿瘤抑制作用的生长因子的产生和通过癌细胞基因的调节诱导癌细胞的程序性死亡。
2.主要适应证（1）乳腺癌：是绝经后受体阳性或不详的晚期乳腺癌一线治疗药物，疗效与TAM相当或略高。（2）子宫内膜癌：TOR的有效率为20%～30%，获CR及PR的病人的中位缓解分别为10个月和4个月。
3.用法
治疗乳腺癌每次剂量60 mg，口服，每日1次。
4.不良反应
不良反应轻微，主要为一过性可耐受的消化道反应，如恶心、呕吐、腹部疼痛不适、厌食、腹泻、便秘、食欲增加；抗雌激素反应，如面部潮红、阴道出血、眩晕、失眠等；偶发过敏、高钙血症、血栓栓塞、口腔痛、乳房痛、视力减弱、眼干、血小板减少、白细胞减少。
5.注意事项
TOR可引起高钙血症，因此避免与可引起高钙血症的药物，例如与噻嗪类利尿剂合用。
九、氨鲁米特（Aminoglutethimide）
[别名]氨苯哌酮，氨基导眠能，Aminoblastin，简称AG。
1.作用机制
本品是安眠药导眠能的氨基衍生物。为肾上腺皮质激素抑制药和抗肿瘤药，在肾上腺皮质中抑制皮质甾族化合物转化为孕烯醇酮，阻断肾上腺皮质分泌各种激素，起到肾上腺化学性切除作用；此外，还能通过阻断芳香酶而抑制激素的生成，从而减少雌激素对乳腺癌的促进，起到抑制肿瘤的生长。
2.主要适应证
适用于绝经后晚期乳腺癌，雌激素受体阳性效果更好；对乳腺癌骨转移有效。
3.用法
开始每次250 mg，口服，1日2次，1～2周后无明显不良反应，可增加剂量，每次250 mg，1日3～4次，但每日剂量不要超过1 000 mg。口服8周后改为维持量，每次250 mg，1日2次。
4.不良反应
头晕、嗜睡、乏力、皮疹、运动失调等，有的可引起胃肠道反应，偶可见白细胞或血小板减少、甲状腺功能减退等。
5.注意事项
妊娠或哺乳期妇女及儿童禁用；用药期间应检查血象和血浆电解质；双香豆素类、口服降糖药、地塞米松等可增加本品代谢，合用应注意调整剂量；三苯氧胺增加本品毒性却不增效，不宜与本品同用。
十、依西美坦（Exemestone）
[别名]Aromasin。
1.作用机制
本药为芳香化酶抑制剂。绝经后妇女的雌激素则主要来自肾上腺和卵巢的雄激素，在芳香化酶的作用下，使雄激素转化为雌激素。本品通过抑制芳香化酶来阻断这一环节，而起到治疗绝经后乳腺癌的作用。
2.主要适应证
治疗绝经后乳腺癌，尤其是对既往用TAM失败的病人或术后辅助使用TAM无效者。
3.用法
开始用量每次25 mg，饭后口服，每日1次，可服至病情进展。根据反应情况可以适当增加剂量，但每日不宜超过200 mg。
4.不良反应
少数出现疲乏、多汗、潮热、肌肉疼痛、感冒样症状、下肢水肿、高血压、精神抑郁、厌食、恶心、呕吐、腹痛、便秘、气短、咳嗽等，但一般较轻。
5.注意事项
不能单独应用于绝经前妇女，哺育期妇女不宜应用。
十一、阿那曲唑（Anastrozole）
[别名]瑞宁得，Arimidex。
1.作用机制
本药为第三代芳香化酶抑制剂。通过降低血雌二醇水平而起作用，能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的。绝经前妇女，雌激素主要来源于卵巢，而绝经后妇女则主要在性腺外组织中（如脂肪、肝脏和肌肉）由雄激素转变而成。雄烯二酮由芳香化酶复合物催化转变成雌酮，再在外周组织中经17-羟类固醇脱氢酶作用转变成雌二醇。乳腺癌细胞有芳香化酶活性。瑞宁得不影响皮质醇及醛固酮的合成。
2.主要适应证
用于绝经后妇女乳腺癌的治疗。
3.用法
口服，每次1 mg，每日1次。
4.不良反应
主要为胃肠道功能紊乱症状，如恶心、呕吐、腹泻等；10%～15%的病人出现虚弱、头痛、潮红及背部骨疼痛；还可能发生呼吸困难、外周组织浮肿、阴道出血、出汗、忧郁高血压和体重增加等；轻微提高血浆总胆固醇水平。
5.注意事项
孕妇、哺育期妇女、未绝经妇女及儿童禁用；严重肝、肾功能损伤的病人慎用；由于可出现无力和嗜睡，驾车或操作机器的病人慎用。
十二、来曲唑（Letrozole）
[别名]芙瑞弗隆，Femara。
1.作用机制
本品为芳香化酶强效抑制剂，对芳香化酶具有选择性和竞争性抑制作用，能减少雄性激素向雌性激素的转化，最终降低体内雌激素水平，从而对雌激素依赖性乳腺癌发挥治疗作用。实验结果表明，本品对皮质激素的醛固醇的影响较小。
2.主要适应证
绝经后晚期乳腺癌，对绝经后乳腺癌，雌激素受体阳性的病人可作为一线治疗，目前研究证明优于三苯氧胺。
3.用法
口服，每次2.5 mg，每日1次。
4.不良反应
主要为恶心、头痛、疲惫、外周水肿、潮红、皮疹、呕吐、便秘；偶见骨骼疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染等；少数病人出现肝生化指标异常。
5.注意事项
绝经前妇女及肝肾功能损伤者慎用，老年病人、轻重度肝功能损伤、肌酐清除率≥10 mL/min的病人无须调整剂量。
十三、戈舍瑞林（Goserelin）
[别名]诺雷德，Zoladex，高瑞林。
1.作用机制
本品为促进性腺激素释放激素的类似物，能促进促性腺激素的释放。
2.主要适应证
适用于内分泌疗法的晚期前列腺癌；可用于激素治疗的绝经前期及绝经期妇女乳腺癌；缓解子宫内膜异位症症状，使子宫内膜变薄，术前与补铁药合用改善有贫血的子宫肌瘤病人的贫血状况。
3.用法
皮下注射每次为3.6 mg，注射于腹部皮下，每4周1次，3～6次为1疗程。
4.不良反应
乏力、头晕、头痛、多汗、面部潮红、男性乳房肥大、性欲下降，少数病人有恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、多毛、耳鸣、水肿和体重增加。
5.注意事项
妊娠及哺育期妇女禁用。有尿道阻塞、脊髓压迫倾向和有代谢性骨病人慎用。此药用于绝经前晚期乳腺癌，有效率约为45%，能降低血中雌二醇水平，使血中雌二醇和孕激素水平在用药后3～4周下降，使之闭经。其作用相当于卵巢去势术，其有效率也相似，但无手术的危险性和心理的恐惧性。此药对晚期前列腺癌有效，阻止睾丸素的合成和分泌，可达到与去势相当的效果，且副作用较雌激素低。第七节 骨溶解抑制剂
一、氯屈膦酸二钠（Disodium clodronate）
[别名]骨膦，洛屈，Bonefos。
1.作用机制
本品主要作用于骨组织，在体内与磷灰石结晶结合，通过防止羟磷灰石结晶溶解和直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨的吸收。本品可导致破骨细胞产生形态学变化，也可抑制不同的中介物，如乳酸的生成减少、溶酶体活性降低，前列腺素的合成减少等，间接降低破骨细胞的活性。本药对钙及骨矿物具有极强的吸附性，所以主要分布在骨骼中发挥疗效。
2.主要适应证
用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症。延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移进展的辅助作用，减少肿瘤引致溶骨性骨转移的病理性骨折，治疗肿瘤病人的高血钙症，并可防治各类型骨质疏松症。
3.用法
第1～5日，静脉滴注，每日300 mg，加生理盐水500 mL稀释，静滴3～4小时；第6～19日：口服，每日1 600～2 400 mg，分3～4次服。
4.不良反应
个别有轻度胃肠道不适及头晕。开始服用时可能出现腹痛、腹胀、腹泻、头晕、乏力，常随治疗的继续而消失。大剂量静滴或静滴过快时可能发生肾功能损害。
5.注意事项
严重肾功能不全者禁用；妇女与儿童慎用；静脉给药，一定要稀释后缓慢滴注；肾功能不全者应减半使用；病人在治疗前后必须有足够的水分供应；用药期间应对血细胞计数及肝功能进行监测。本药可与二价金属阳离子物质构成复合物，与食物如牛奶等抗酸剂和含二价阳离子药物服用会降低它的活性。
二、帕米膦酸二钠（Pamidronate disodium）
[别名]帕屈膦酸二钠，阿可达，Aredia。
1.作用机制
本品为破骨细胞性骨溶解的有效抑制剂。在体内，可与骨矿物质结合，阻止破骨前体细胞吸附于骨及随后被转化成熟的破骨过程；抑制骨质吸收作用比氯屈膦酸二钠强10倍，比依屈膦酸二钠强100倍。对肿瘤性高钙血症的作用是通过降低血清钙水平及减少尿钙、尿磷酸盐及尿羟脯氨酸的排泄。
2.主要适应证
用于肿瘤引起的高钙血症；乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解；可延缓溶解性病变的发展，而对有关并发症无作用。
3.用法
治疗恶性高钙血症。推荐的静滴剂量为15～90 mg，取决于起始的血钙水平。
4.不良反应
常见的不良反应为暂时性、自限性和无症状性发热及低钙血症。典型的发热在给药开始后3天，发生率为10%～20%，这种发热常伴有暂时的白细胞和淋巴细胞减少。
5.注意事项
孕妇及哺育期的妇女禁用；肾功能损害者慎用；不应与其他二膦酸盐合用；与降钙素联合应用可产生协同作用，导致血清钙水平迅速下降。病人用药量超过推荐剂量时，应进行严密监测，如病人出现低钙血症症状时，可注射葡萄糖酸钙使其恢复正常。
三、唑来膦酸（Zoledronic acid）
[别名]Zometa。
1.作用机制
本品通过抑制破骨细胞的异常活性，使晚期癌症病人严重升高的血钙浓度正常化。随机对照实验证实：每月静注本品4 mg的疗效和安全性，与每月静注90 mg的帕米膦酸二钠相当。
2.主要适应证
用于由肿瘤引起的高钙血症。
3.用法
推荐剂量为4 mg，单次静脉输注15分钟。
4.不良反应
最常见的不良反应有发热，常见的有各类血细胞减少、精神错乱、疲劳、恶心、关节痛、味觉倒错、心动过缓、口渴、肌酐升高、低钙血症、低磷盐血症、潜在癌症恶化、便秘和呼吸困难等。
5.注意事项
孕妇和哺乳期的妇女禁用；儿童的安全性尚未确定；用药后应定期检测血清钙、磷酸盐和镁的水平；与氨基糖苷类合用须谨慎。
四、锝（Tc）亚甲基二膦酸盐（Technetium methyl-enediphosphonate）
[别名]云克。
1.作用机制
由于Tc-99半衰期极长而发射的β射线能量很小，可以看作是相对稳定的核素，毒性小。云克的主要成分之一是二膦酸盐，能被骨骼摄取，抑制羟基磷灰石溶解，降低破坏骨组织的胶原酶的活性，抑制骨吸收，因此对癌症骨转移引起的骨破坏有抑制和修复作用；同时，云克能抑制疼痛因子-前列腺素的合成。
2.主要适应证
用于治疗类风湿性关节炎、骨关节病和骨质疏松及肿瘤骨转移等骨科疾病。
3.用法
癌症骨转移：每日200 mg，加生理盐水250 mL稀释，静脉滴注2～3小时，连用5日；以后改为口服胶囊，每次300～600 mg，每日2次。饭后2小时服用，连服15日。
4.不良反应
个别病人发生一过性皮疹，轻微，不需停药，不影响治疗；但对过敏体质应注意严重过敏反应。
5.注意事项
严重过敏性体质，血压过低，严重肝、肾功能不良病人慎用；使用本品剂量小时，对肝、肾功能没有什么不良影响；但剂量大时，静滴速度不能太快，否则对肝、肾功能有一定可恢复性影响。第八节 分子靶向药物
一、甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）
[别名]STI571，格列卫。
1.作用机制
格列卫是选择性抑制酪氨酸激酶药物，其作用靶点是c-KIT的胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合点，阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移，抑制酪氨酸激酶活性及阻止相关信号转导；除c-KIT酪氨酸激酶外，还有血小板衍生的生长因子（PDGF），BCR-ABL的酪氨酸激酶。所以格列卫一种药可以治疗胃肠间质瘤（GIST）及慢性粒细胞白血病（CML）两种完全不同的恶性肿瘤，因酪氨酸激酶活性被抑制，使之不能与下游的效应分子发生作用，致使细胞增殖抑制及诱导凋亡。
2.主要适应证
用于治疗胃肠间质瘤及慢性粒细胞白血病。
3.用法
推荐剂量每日400 mg，在早餐时1次服用，以一大杯温开水送下，可减轻胃肠道反应，有效者应坚持连续服药至少2年；减量或间断服药不可取。停药指征是坚持治疗3个月病情进展或不良反应严重不能控制以及对本药过敏病人。
4.不良反应及注意事项
与传统化疗相比，格列卫的不良反应较轻，很少因毒性被迫停药，常见不良反应有恶心、呕吐、肌肉骨骼疼痛、面部浮肿、体液潴留、腹泻及血液学毒性有贫血、中性粒细胞减少、肝功能异常；其他不良反应仅有1%～3%，出现严重不良反应如出血、体液潴留、中性粒细胞减少、严重肝损害时应减量或停药。
二、吉非替尼（Gifitnib）
[别名]ZD1839，Iressa。
1.作用机制
吉非替尼主要是通过与三磷酸腺苷竞争性结合，抑制表皮生长因子受体的自磷酸化作用，阻断下游信号传导；同时也有抑制抗凋亡作用和抗血管生成作用。
2.主要适应证
主要用于非小细胞肺癌，尤其适用于腺癌及女性病人。在用于化疗后复发病人部分有好的临床效果。
3.用法
吉非替尼单药推荐剂量为250 mg/d。
4.不良反应及注意事项
副作用通常是轻微的和一过性的，常见副作用为Ⅰ级、Ⅱ级皮肤改变，如：皮疹、粉刺、皮肤发干和瘙痒，Ⅰ级、Ⅱ级腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应。在各种副反应中最引人重视的是间质性肺炎（ILD），发生率在0.4%～2%，日本报告一旦发生ILD40%可致死。
三、赫赛汀（Herceptin, trastuxumab）
[别名]何塞停。
1.作用机制
Her-2是一种跨膜的人表皮生长因子受体，在相当一部分恶性肿瘤细胞转化上起关键性作用；Her-2过度表达导致肿瘤的形成并使癌细胞具有强侵袭性和耐药性。赫赛汀与Her-2蛋白有高度亲和力，能部分对抗Her-2过度表达产生作用，由于赫赛汀阻断了Her-2循环到实体及胞浆膜的过程，加速了Her-2进入降解的旁路，达到抗肿瘤的作用；同时，其他的作用机制有拮抗整个Her-2网络的生长信号传递，加速Her-2蛋白受体的内化和降解，并增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞，下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子。
2.主要适应证
用于Her-2过度表达（++、+++）的乳腺癌病人。单药治疗，或与紫杉醇、泰索帝、蒽环类药物联合化疗。本品与抗肿瘤药物联合治疗转移性乳腺癌，可提高有效率，延长中位生存期。
3.用法
静脉滴注，初始剂量为4 mg/kg，用附带的溶剂溶解为22 mg/mL，再加生理盐水250 mL稀释后，缓慢静脉滴注，滴注时间超过90分钟；以后剂量为2 mg/kg，静脉滴注30分钟，每周1次；或每次100 mg，每周1次，4～8周为1疗程。
4.不良反应
赫赛汀的不良反应除初次应用有发热和寒战外，其他毒性反应较少，耐受性良好；该药无肝、肾功能损害。但最令临床关注的是，赫赛汀联合阿霉素时，可出现心脏功能的损害，表现为呼吸短促、肺水肿、外周水肿、心脏肥大及左心室排血量下降，这些反应被认为是赫赛汀可能增加阿霉素的毒性作用，而不是由赫赛汀单独引起的。
5.注意事项
对本品和其他药物过敏者慎用。本品与环磷酰胺和阿霉素合用时心脏功能障碍的发生率约27%，与紫杉醇合用时为13%，曾经出现过相关的输液反应，不可与其他药物混用，也不能用5%葡萄糖注射液稀释。
四、利妥昔单抗（Rituximab）
[别名]美罗华，Mabthera，贺普丁。
1.作用机制
为嵌合鼠/人的单克隆抗体。作用下前B细胞和成熟B淋巴细胞上纵贯细胞膜的CD 20抗原，特异性结合，并引起B细胞溶解的免疫反应；亦可使药物抵抗性人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性更敏感。CD 20抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤，但造血干细胞、后B细胞、正常血浆细胞或其他正常组织中则不存在。CD 20与抗体结合后，不被内在化或从细胞膜上脱落；不以游离型抗原形式在血浆中循环，不能与抗体竞争性结合。
2.主要适应证
对低度恶性B细胞非霍奇金淋巴瘤有效，可单药治疗或与化疗联合使用。
3.用法2
推荐剂量，每次为375 mg/m，加生理盐水500 mL，缓慢静脉滴注，每周1次，4～6周为1疗程。
4.不良反应（1）发热、寒战与滴注有关，多发生在首次滴注的2小时之内；随后出现恶心、荨麻疹、皮疹、乏力、头痛、瘙痒、鼻炎、呕吐、暂时性低血压、心率失常和肿瘤性疼痛等，随滴注的继续而减轻；偶见轻微、可逆转的出血反应。（2）可出现腹痛、腹胀、背痛、胸痛、颈部痛、注射部位疼痛、腹泻、消化不良、代谢和营养紊乱、关节痛、盗汗、排尿困难、血尿等。
5.注意事项
滴注过程中可能出现暂时性低血压，需考虑在给予本品前12小时及输入过程中停止抗高血压治疗；对有心脏病史的病人应密切监护。本品不应静脉推注或快速滴注，存在人抗鼠抗体或人抗嵌合抗体滴度的病人，可发生过敏反应。第2章 化疗药物的刺激性毒性第一节 化疗药物的血管外渗漏
静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，会引起严重的局部毒性反应。药物外渗后可表现为局部渗出区域的皮肤出现红斑、肿胀、皮下硬结及轻中度疼痛，有时可为剧烈地烧灼样疼痛，严重者可出现皮下组织坏死，形成经久难愈的溃疡，给病人带来痛苦。因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法。
一外渗药物的分类
1.发疱性
外渗后可引起组织坏死的药物。如长春新碱、长春碱、长春地辛、阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、光辉霉素、氮芥、胺苯吖啶、美登素等。
2.刺激性
外渗后可引起灼伤或轻度炎症而无坏死的药物。如：卡氮芥、氮烯咪胺、足叶乙甙、米托蒽醌、鬼臼噻吩甙、卡铂、顺铂、博莱霉素、泰索帝、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、紫杉醇、嘧啶亚硝脲等。
3.非发疱性
阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、替加氟、甲氨蝶呤等。
二、化疗药物外渗的常见原因
1.解剖因素
年老体弱病人由于血管硬化等原因，使血管的脆性增加、管腔变小或血流减慢，如果将药物注入这些静脉，则可使局部药物浓度升高，甚至发生外渗。
2.外界因素
气温较低时，表浅血管容易发生收缩，血管的脆性增高，因此宜先将所选择的局部血管温暖化，使血管扩张，血流速度加快后再行药物注射。
3.生理因素
静脉压升高时，如上腔静脉压迫综合征或静脉回流受阻，以及腋窝手术后上肢水肿，如果将药物经患肢静脉注入，则会增加药物外渗的可能性。
4.药理学因素
局部组织损伤与药物外渗量及接触时间有关。
5.注射的部位
这是一种可以由医护人员控制的因素。应避免在腋窝处注射，因该处发生药物外渗不易发现。手腕和手臂上的神经和肌腱较多，选择该处的静脉注射药物，可能损伤神经和肌腱。理论上最佳注射部位是前臂，该处静脉表浅，有足够的软组织，以防止损伤神经和肌腱。
6.放射线的影响
经放射治疗过的区域，血管弹性、密度均受到不同程度的影响，用药后有时可能发生渗漏。另外，抗癌药物也可激惹“放射回忆现象”，加重局部区域的损害。
7.医源性因素
少数医务人员缺乏注射抗肿瘤药物的经验，或者在发生药物外渗后没有采取适当措施。另外，熟练的静脉穿刺技术是至关重要，应避免在同一部位多次穿刺。
三、化疗药物外渗的预防（1）化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。（2）以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。（3）注射化疗药物的人员应经过专门的训练。（4）为保证外周静脉畅通，最好采取近心端静脉给药，避开手背和关节部位；对强刺激性和发疱性药物，一般采用前臂静脉给
药。（5）静注发疱性药物前，应抽回血来证实静脉是否通畅，并反复询问病人有无疼痛或烧灼感。（6）静注发疱性药物，如发现生理盐水或葡萄糖外渗明显，则应另选注射部位，避免使用同一静脉的远端。（7）如果需要用多种药物，应先注入非发疱性的；如果均为发疱性，则应先注入稀释量最少的那一种。两次给药之间以生理盐水或葡萄糖冲洗管道。（8）合并使用止吐剂时，因部分止吐剂有镇静作用，使病人不能诉说输注部位出现的任何感觉，此时应特别注意观察给药部位有无红肿等征象。（9）对腋窝手术后或有上腔静脉压迫综合征的病人，不应选择患肢静脉给药。（10）注射化疗药物后，以生理盐水或葡萄糖液冲洗管道和针头后再拔管。
四、化疗药物外渗的处理原则（1）如果疑有外渗，应立即停止输注化疗药物。（2）在静脉给药部位尽量抽吸，以清除残留针头及皮管内的药物，吸取皮下水泡液，以尽可能除去残留液体。（3）输注部位使用适量解毒剂。（4）如无解毒剂，可立即拔去针头，及时用生理盐水在漏药部位作皮下注射，以稀释药物，或再用0.25%～0.5%普鲁卡因作局部封闭，并作局部冷敷。（5）抬高患肢，多数学者建议注射部位宜用冷敷，一般冷敷时间为24小时左右。（6）必要时可用喜疗妥软膏外涂。（7）如有严重的局部组织损伤或坏死，可考虑局部切除和整形外科治疗。（8）对注射部位应观察若干天并做记录，包括发生的时间、静脉进针部位和针头大小、估算药物外渗量、处理外渗的方法、病人的主诉及局部体征。
五、常用药物外渗后的处理
1.蒽环类抗生素
最佳方法是冰敷或冷敷。其机制为：（1）使局部血管收缩，降低皮下组织对药物的吸收。（2）减弱药物对正常组织的破坏能力，限制损伤范围。（3）减弱炎症反应时所释放的白细胞的破坏力和酶反应性。冰敷时间在最初72小时内，每日冰敷4次，每次30分钟。皮质类固醇激素能加重皮肤的毒性，不宜使用。
2.丝裂霉素
与ADM一样，也与细胞的DNA结合，常常产生持续的进展性局部毒性，易形成经久难愈性溃疡。无论冷敷还是热敷，效果均不好。可局部皮下注射维生素B，机制可能是在组织中维生素B转化为吡哆66醛及磷酸吡哆醛，与MMC形成复合物，减少对皮肤的损害。
3.植物碱类
处理原则为稀释药物浓度，促进组织吸收。常用方法为：（1）透明质酸酶或生理盐水1 mL，局部皮下注射。透明质酸酶能够破坏组织中的透明质酸，使抗癌药物易于扩散吸收。（2）局部热敷能促使血管扩张，加速抗癌药物的吸收。冷敷和皮质类固醇激素能够增加皮肤毒性反应，不宜使用。
4.氮芥
首选硫代硫酸钠，可与氮芥发生化学性中和反应。一般用法为：10%的硫代硫酸钠4 mL与6 mL的蒸馏水混合，局部注射及静脉滴注，同时局部冰敷6～12小时。
六、护理防治
在应用具有发疱性质的抗癌药物之前，用药护士应仔细观察要注射部位的组织完整性及其状态，根据所用药物的不同，考虑最佳稀释浓度和应用方法，可先向血管内注入10～20 mL生理盐水，以确保静脉血管通畅及完整。静脉注射化疗期间，应注意观察注射部位有无红斑、水肿、不适或疼痛，必要时每注入2 mL，观察血回流情况，以确保针头在血管内。
总之，抗肿瘤药外渗是一种比较常见的并发症，医护人员必须意识到化疗给药的潜在危险性及静脉外渗后可能引起的严重后果，并重视其预防。一旦发生药物外渗，应立即采取有效措施，从而避免这些并发症引起的永久性组织损伤。第二节 药物性静脉炎
一、临床表现
静脉输入任何有刺激性的溶液，特别是刺激性大的抗癌药物，都可能在注射的静脉内膜上引起化学性损伤，造成较广泛的炎症改变，易并发血栓形成。病人常诉注射部位或整条静脉疼痛、肿胀，检查时可摸到条索状物，有压痛，周围皮肤可出现充血。局部急性炎症一般维持1～2周，而后逐渐消退，疼痛缓解，充血被色素沉着所代替，呈棕色，索状物的硬度增加，触之类似输精管，一般延续3～4周甚至更长时间才消退。
二、预防措施
1.正确选择注射部位
静脉注射一般由远端小静脉开始，左、右侧交替使用，不得在肿胀的肢体静脉注射有刺激性的药物。刺激性很强的化疗药物应取较粗的、血运良好的静脉注入。
2.药物浓度的调整
应用适当量的溶液稀释化疗药物，配成溶液后不可放置过久，有些药物如氮芥、阿糖胞苷、长春新碱等需在临用时稀释，并在短时间内注入体内。
3.严格把好操作关
先用生理盐水或葡萄糖水建立静脉通道，验明针头在血管内并滴注良好后再给药。注射完毕后拔针前，应再滴注一段时间生理盐水或葡萄糖液。直接拔出含有化疗药的针头，有可能将少量药液漏于皮下。
4.温度调整
如果室温较低，可将液体加温至30℃以减轻液体温度过低而引起的刺激性疼痛；给输注静脉局部热敷，可以缓解血管痉挛，加快血流速度，减少液体渗漏的可能性。
5.避免同时应用其他血管性刺激物
如氯化钾、红霉素、高剂量维生素。
三、治疗措施
1.冷敷
冰袋冷敷，防止药物扩散，可局部涂以激素软膏。
2.喜疗妥
是一种由动物器官中提取的黏多糖类而制成的药膏。局部涂后，可迅速渗入皮下，改善患处血循环，消除局部水肿，缓解疼痛，有效地控制炎症反应。
3.中药治疗
将活血化瘀中药外涂局部。
4.随诊检查
已发生静脉炎但没有明显不适的可不予处理，有疼痛者可用50%硫酸镁局部湿热敷，或用1%～3%普鲁卡因溶于500 mL生理盐水作受累侧浅静脉滴注，也可试用肠溶阿司匹林、潘生丁、复方丹参片等口服。第三节 其他血管并发症
化疗药能导致冠状动脉主支、脑血管或四肢的小血管发生动脉性缺血或血栓形成。据报道，顺铂和博莱霉素联合应用治疗年轻男性癌症病人，即使不存在引起脑血管意外的其他危险因素，也可发生脑血管意外和急性心肌梗死。持续输注5-FU的病人发生心肌缺血或梗死者占10%，且可发生猝死。病人并无冠状动脉疾病，可能是5-FU引起冠状动脉痉挛所致。心绞痛往往是发病的先兆，停用5-FU后可缓解。接受顺铂-博莱霉素联合化疗的睾丸癌病人中约有40%的发生慢性毒性反应——雷诺现象，吸烟可加重病情。单独使用博莱霉素也能引起雷诺现象，所以，雷诺现象很可能是由博莱霉素引起的。第3章 消化道毒性第一节 恶心、呕吐
一、问题的性质
化疗引起的恶心及呕吐是癌症治疗中困扰病人的最大问题之一。化疗病人恶心呕吐的发生率的严重程度与化疗类型、剂量、方案、联合用药和病人的个体差异有关。接受化疗的病人中，大约70%～80%出现恶心、呕吐，约10%～40%发生先期恶心和呕吐。
目前已有很多止吐药物用于治疗化疗引起的恶心及呕吐，这些药物虽然降低了化疗引起的恶心、呕吐的发生率和严重程度，但并没有完全阻止恶心、呕吐的发生，癌症治疗引起的恶心、呕吐得不到控制，将导致各种并发症，使病人不愿配合治疗及随防，使生活质量降低。
近半个世纪以来，医学界对防治恶性肿瘤化疗所致恶心、呕吐这一课题的认识和实践进步明显。从20世纪50年代的无知到60～70年代的束手无策，仅有鲁米那和爱茂尔可用；80年代初出现多巴胺受体拮抗剂，胃复安、吗丁啉用于临床；80年代后期及90年代陆续出现5-HT受体拮抗剂恩丹西酮、格拉司琼，以及后来产生的雷莫司琼；321世纪初NCCN（美国国家综合癌症网络）的专家小组在止吐治疗指南的变更中又推出两种强效新药，脑内NK-1神经受体拮抗剂阿瑞吡坦和又一种新的5-HT受体拮抗剂帕洛诺司琼。为此要求一名称职的3肿瘤化疗医生应做到：（1）不仅应该懂得化疗药物与化疗方案，还应该会很好处理各种化疗所致不良反应，尤其是能以最佳方式防治化疗最常见的也是病人和家属最担心的恶心、呕吐反应。（2）充分了解和熟悉各类止吐药物。（3）科学设计和实施防治恶心、呕吐的个体化方案。二、发病机制
传统的观点认为，呕吐系致吐因素包括化疗药物引起神经冲动，再通过迷走神经和交感神经的传入纤维，将冲动传入延髓的呕吐中枢，然后在呕吐中枢的协调下，消化系统和呼吸系统共同配合产生呕吐。但在动物实验中即使切断猫的胸脊髓、切除迷走神经及腹部交感神经，氮芥和环磷酰胺仍有致吐作用。这说明除呕吐中枢和消化道神经通路外，还有其他途径能引起呕吐。
1953年，Borison等提出呕吐中枢中有化学受体触发区（chem-oreceptor trigger zone, CTZ），以后又发现了多种神经递质及其受体与CTZ有关。CTZ位于中枢的后部，无血脑屏障的保护，因而比中枢的其他部位更易受血液及脑脊液中化学物质及毒素的影响，但CTZ本身并不直接产生呕吐，而是将神经冲动传至呕吐中枢引发呕吐。以往认为，CTZ内的受体主要是多巴胺受体，使用阻断多巴胺受体的胃复安治疗化疗引起的恶心呕吐（chemotherapy-in-duced nausea and vomiting, CINV），确实收到了良好的效果。
然而，胃复安不能使所有接受化疗的病人免于CINV。临床上还常有这样的现象：胃复安能防止和控制顺铂的CINV，对致吐作用比顺铂弱的环磷酰胺却不一定有效。在动物实验中，切除猫的CTZ，顺铂即不再引起呕吐，但不能阻止环磷酰胺的致吐作用。这些事实说明，CTZ中除多巴胺受体外，还可能有其他的神经介质在起作用。近年的研究发现，CTZ及肠壁的嗜铬细胞中含有大量的5-羟色胺（5-HT），顺铂可使这些组织中的5-HT水平明显升高，经迷走神经、交感神经的传入纤维和/或CTZ而作用呕吐中枢，进而发生呕吐。近年问世的枢复宁、康泉等能选择性地阻断5-HT受体，对CINV的预防和控制效3果优于胃复安。与呕吐有关的神经递质还有组胺A 1、毒蕈碱类物质。
恶心的机制与呕吐相似，且常与呕吐相互联系，但恶心不可由多种刺激如前庭刺激、咽喉部的机械性刺激、不愉快的回忆、厌恶的视觉和嗅觉、内脏痛等引起。有时则更多地与大脑皮质有关。
化疗病人中有相当一部分只有恶心、干呕而无呕吐，或者有强烈呕吐而不经过恶心、干呕。恶心可同时伴有呕吐，但未将胃内容物吐出称干呕，此时胃上部放松而窦部短暂收缩；呕吐是一种复杂的协调反射动作，系胃窦部持续收缩，贲门开放，胃内容物因腹腔内压力增高等一系列运动，使胃内容物逆流到食管经口腔而排出体外。
CINV的发生除神经生理机制外，显然还受心理因素的影响。预期性呕吐（anticipatory nausea and vomiting, ANV）是一种典型的条件反射，但它是由非条件反射促成的。典型的ANV病人常有化疗呕吐史，或看到过、听到过病友的CINV，病人可在化疗尚未开始前即已发生恶心、呕吐；此外，焦虑、认知、社会支持等也会影响呕吐的发生。
由于呕吐中枢存在于脑干的网状结构内，位于延脑，与呼吸中枢、血管运动中枢和其他自主神经功能中枢的位置很接近，所以呕吐常伴有多种多样的自主神经症状，如皮肤苍白、流涎、出汗。
总之，呕吐中枢、CTZ、胃肠道的神经受体和大脑皮质，都与CINV有关。任何药物只要能阻断其中任一环节，都有助于CINV的控制。到目前为止，尚无药物能同时作用这些部位，故控制CINV需要联合用药。
三、化疗引起恶心及呕吐的三种表现形式
1.立即呕吐
使用化疗药物后立即出现的呕吐，如氮芥及链脲霉素给药后30分钟即可发生。大多数药物则在给药后1～2小时发生。
2.延迟性呕吐
是指给化疗药物后24小时后出现的呕吐或化疗后持续性呕吐，它在程度上比急性呕吐轻，但可引起水分丢失和营养吸收困难、降低药物疗效。延迟性呕吐多见于使用大剂量顺铂的病人，呕吐多开始于化疗后48～72小时。
3.先期呕吐
先期呕吐是一种条件反射，实际上属于心身疾病的范畴，呕吐程度常与先前所用药物的致吐强度、持续时间成正比。
四、影响化疗引起恶心及呕吐发生的因素
1.不同药物的致吐强度不同
几乎所有的化疗药物都有致吐作用，但各种化疗药物的致吐效应、致吐机制、用药后呕吐的出现时间和持续时间并不相同。致吐强度高的药物CINV发生率自然高，如顺铂明显高于其他药物。
2.化疗药物的应用方式
即使是同一种药物，CINV也受其剂量、疗程、给药途径的影响。例如，把一定量的亚硝脲类药物分成5天服，呕吐者很少；若1次顿服则呕吐明显增加。足叶乙甙、鬼臼乙叉甙引起的呕吐，静脉注射反而比口服出现少。
3.药物的剂量
通常，药物的致吐效应与剂量成正比。致吐强度高的药物如果剂量不大，CINV的发生率完全可能小于致吐强度一般但剂量较大的药物。
4.化疗史
有化疗史的病人易发生CINV，且严重程度与以前的化疗次数、药物剂量及持续时间有明显的相关性。病人如果再使用原先的化疗方案，恶心、呕吐将更为严重，止吐药的效果更差，但亦有反而减轻者。
5.年龄与性别
65岁以下的病人比大于65岁的病人易发生呕吐，30岁以下的年轻人更易发生呕吐。女性比男性病人更易发生呕吐。
6.伴发症状或并发症
疼痛、便秘、肝肾功能障碍、电解质紊乱都可以诱发或加重呕吐。
五、呕吐综合征
为治疗癌症，接受化疗的病人常面临痛苦的副作用——恶心和呕吐。虽然自20世纪80年代中期以来出现了一系列止吐药物和各种各样的方案，但是这些问题尚未彻底解决。止吐治疗的目的是：（1）在任何情况下都能完全控制呕吐。（2）给病人和工作人员提供最大的便利。（3）消除药物潜在的副作用。（4）减少止吐制剂和治疗的花费。已知三种独特而相关的呕吐综合征如化疗引起的急性呕吐、迟发性呕吐、先期性呕吐。三种综合征中研究最广泛的是化疗引起的急性呕吐，常发生于病人接受化疗后1～2小时。应用一种或多种致吐药物的病人，止吐方案必须根据个体反应和药物的致吐潜力而制定，例如大剂量静脉联合应用环磷酰胺和阿霉素的病人，需要治疗阿霉素引起的先期呕吐和环磷酰胺给药后9～18小时才发生的呕吐。如果病人在首次治疗时就用理想的止吐方案，在以后化疗周期中发生先期呕吐的可能性大大减少，其他益处抱括病人对大剂量化疗的耐受性增加和这一特别艰难时期生活质量的提高。
六、抗呕吐治疗的原则（1）预防性应用，即在呕吐发生之前应用抗呕吐药物，防止恶心、呕吐的发生，而一旦发生呕吐，则作为治疗应用的抗恶心、呕吐的药物作用效果欠佳。（2）对与呕吐发生的因素综合考虑，选择恰当的抗呕吐药物及剂量，例如：化疗药的致吐能力及剂量、病人的一般情况、年龄及经济承受能力等。（3）恰当的选择不同作用机制的抗呕吐药物联合应用，但要避免盲目地多个药物联用，以防止毒性加重，并非药物用的越多越好。（4）对抗呕吐药物的毒副作用，应预先进行充分估计，以利于及时处理。（5）对抗呕吐方案的应用进行严密、科学的观察研究，以便获得最佳治疗效果。
七、抗呕吐药物
1.高效药物
5-羟色胺3（5-HT）受体拮抗剂，本类药物为选择性的5-HT受33体拮抗剂，是一种新型的强效镇吐剂，其作用机制为：化疗可使5-HT从消化道的嗜铬细胞中游离出来，与存在于消化道黏膜的迷走神3经传入末梢中的5-HT受体结合，继而刺激呕吐中枢导致呕吐，阻断3此处的5-HT受体则可发挥止吐作用。本类药物具有高度选择性，所3以基本没有其他大多数止吐药物的中枢神经系统不良反应及锥体外系反应。因为没有促进肠蠕动作用，可能使肠蠕动减慢，所以用药后可以发生便秘，但也有腹泻的不良反应，雷莫司琼便秘者少，便秘的发生与给药剂量似乎无关，口服药较注射剂发生率高。因可能对胃的排空有增加作用，有望成为一种治疗胃动力障碍的药物。（1）昂丹司琼（枢复宁、枢丹）：口服吸收迅速，生物利度60%，老年人达65%，肝功能不全甚至达100%；口服与注射均经肝脏代谢，清除半衰期为3小时，老年人达5小时，严重肝功能不全者可延长至15～32小时；直肠给药生物利用度75%以上；单一剂量提供药效动力学约8小时。临床上不使用肌肉注射，中至重度肝功能损坏者每日用量≤8 mg，镇吐有效率60%～80%。预防高度致吐时：8 mg/次，化疗前15～30分钟，化疗后4小时、8小时，静脉注射或口服各1次，然后每8小时1次，8 mg/次，口服共5～7日；预防一般致吐时：8 mg/次，化疗前15～30分钟，静注或口服，以后每8小时1次，口服。（2）格拉司琼（凯特瑞、枢星）：消除半衰期8～11小时以上，老年人及癌症病人可延长11小时，单一剂量提供药效动力学约24小时以上，故一日给药只1次或2次即可。该药口服吸收迅速且完全，效果可能优于静脉注射，口服推荐剂量低于注射剂量。有报道一例病人服用10倍推荐剂量时，仅轻微头痛而无其他不良反应，药物过量时予以对症治疗，一般每日≤9 mg。镇吐有效率60%～90%。预防化疗致吐：1～2 mg/次，口服，化疗前1～12小时后再服1 mg，以后每日2 mg，分1次或2次口服，每疗程可持续使用5～7日，或静注，3 mg/次，溶于20～50 mL溶液中，于化疗前30分钟静注；每日用1～2次，每疗程可持续5日。（3）托烷司琼（呕必停）：具有双重作用，除选择性的阻断周围神经元中的5-HT受体外，还可直接阻断中枢5-HT受体而抑制极后区33迷走神经的刺激。该药口服后吸收迅速，生物利用度随给药剂量增加，每次5 mg时约60%。代谢正常者静脉注射给药消除半衰期7.3小时，口服8.6小时，一般范围8～12小时，单一药物提供药效24小时以上。镇吐有效率60%～90%。预防化疗致吐：5 mg/次，化疗前15～30分钟静滴，每疗程至多有6～7日，第2日开始口服。（4）雷莫司琼（奈西雅）：为雷莫司琼纯R体，对其进行三维立体结构分析，发现与其咪唑环、吲哚、羟基共轭平面相对应的是立体的弯曲结构，这是药物活性必须具有的结构，雷莫司琼R体活性部位的结构较其他药物更加稳定，其呕吐抑制作用分别是其外消旋体及光学异构体的1.6倍及8.1倍，拮抗5-HT受体的作用较昂丹司琼与格拉3司琼强，与5-HT受体的亲合力较昂丹司琼强50倍。临床上不良反应3较轻微，药物消除半衰期10小时以上，单一剂量提供药效24小时以上，有效率70%～90%。口服剂0.1 mg/次，1日1次，化疗前1小时用药，每个疗程≤5日，必要时根据年龄、症状酌情增减；奈西雅静脉注射0.3 mg/次，化疗前15～30分钟静脉注射，根据年龄、症状不同可适当增减用量，效果不明显时可以追加相同剂量，但每日量≤0.6 mg。（5）阿扎司琼（苏罗同）：作用迅速并可持续24小时，较昂丹司琼强2～4倍，与格拉司琼相当，成人一般用量10 mg，每日1次静脉注射。该药有引起过敏性休克的可能，应注意观察。（6）帕洛诺司琼（Palonosetron, Alonxi）：是一种新5-HT受体拮3抗剂，与其他同类药物相比，半衰期更长，受体亲和力更高，Ⅲ期临床试验表明，比昂丹司琼及格拉司琼单药治疗效果好，一项大规模且组织良好的临床试验显示其疗效优于其他同类药物，特别是对接受中度致吐化疗方案者。用法为化疗前单次静脉给药。（7）NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦（Aprepitant, Emend）是一种脑内NK-1神经受体拮抗剂，每日口服1次，连续服用3日。控制迟发性呕吐的效果比安慰剂组高30%。一般情况下大多数止吐药在女性病人中常难以收到和男性病人相同的疗效，但Emend的特殊机制使其在男性与女性病人中疗效相当。
2.较低效的止吐药
酚噻嗪、丁酰苯和大麻类等有一定的止吐功能，其止吐功能低于5-羟色胺拮抗剂，而且副作用较大。静脉应用酚噻嗪类较其他途径给药效力更强，但易引起严重的低血压，因此并不积极推广使用这类药物。这3种药物的口服剂型仅有轻度活性，疗效均低。（1）胃复安：是目前应用较广泛的止吐药。近年来的研究表明，胃复安除了阻断多巴胺D 2受体外，还是一种弱的5-HT受体拮抗3剂，是止吐效果优于其他传统药物的主要原因；另外，还可促进胃蠕动，加速胃内容物的排出，改善胃功能。
作用特点是有明显的量效关系，应用剂量越大，效果越好；血药浓度超过850 ng/mL时，对顺铂等高致吐力的抗癌药物效果明显，小剂量口服一般无效。近年来的研究表明，每次口服1～3 mg/kg的效果与静脉应用类似，毒副反应相对减低，要求在化疗前1～12小时即开始应用，一般提前0.5～1小时。不良反应的总发生率为30%左右，通常较轻，主要剂量限制性毒性为锥体外系反应。（2）丁酰苯类：主要包括氟哌啶醇和氟哌啶，尤以前者常用，用药剂量越高，用药次数越频繁，效果越好。主要毒副作用为轻度困倦、镇静、锥体外系反应和激动不安，偶有低血压。（3）噻嗪类：这类药物可以通过拮抗D 2受体，选择性地抑制中枢化学受体激发区，也可直接降低延髓呕吐中枢的兴奋性。临床常用药物有甲哌氯丙嗪、氯丙嗪、吐来抗、奋乃静等，其中以甲哌氯丙嗪的抗呕吐活性最强。（4）皮质类固醇类：主要为地塞米松和甲基强的松龙，尤以前者常用。目前，皮质类固醇类的抗呕吐机制尚不清楚，有人推测可能与稳定CTZ受体膜、抑制前列腺素的合成有关。地塞米松一般不单独应用，而是常与其他抗呕吐药联用，可明显提高抗呕吐效果，且不降低化疗药物的抗癌能力，单次用药剂量4～20 mg，通常在化疗前10～30分钟静脉注射5～10 mg。
八、迟发性呕吐的处理
迟发性呕吐指在化疗24小时后发生的呕吐，通常48～72小时，有时长达120小时。在接受大剂量顺铂化疗的病人中，虽然治疗后开始24小时控制呕吐效果较好，但迟发性呕吐较难控制，其病理生理尚不明了，80%的病人发生迟发性呕吐，典型者发生于应用大剂量顺铂后24～72小时；许多病人应用小剂量顺铂或环磷酰胺和蒽环类联合化疗时亦可出现迟发性呕吐。虽然迟发性呕吐不如急性呕吐严重，但也影响营养与水化，延长住院时间。最初研究表明，给予胃复安和地塞米松能控制迟发呕吐，因为胃复安有锥体外系的副作用，如：焦虑、静坐不能、烦躁、斜颈或眼球转动障碍等，病人应常规给予苯海拉明，一出现锥体外系症状即给药；对较年轻的病人应预防性地给予苯海拉明。
单用5-羟色胺拮抗剂恩丹西酮治疗迟发呕吐，初始试验结果令人失望，其效力低，化疗所致的迟发性呕吐与急性呕吐的机制不同。其他有助于治疗迟发呕吐的制剂有苯并二氮□类，如阿普唑仑、H
2阻滞剂西米替丁及雷尼替丁及奥美拉唑。九、预期性呕吐的治疗
由于预期性呕吐的发生机制与急性或迟发性呕吐不同，其处理措施也不一样。传统抗呕吐药及5-HT受体拮抗剂无效，主要选择情绪3放松等心理护理措施。需要掌握的原则及常用方法为：（1）预防预期性呕吐的发生是最好的方法，因而必须重视对首次化疗病人采用最有效的抗呕吐药物的重要性。（2）自身催眠疗法，降低病人的焦虑情绪，也可采用镇静剂，通常催眠能有效地缓解病人的恶心感觉。（3）改善生活环境，调节饮食结构，避免令人不愉快的味觉、视觉的事物发生。（4）舒缓优美的音乐有利于防止恶心、呕吐的发生。
十、有效的护理
治疗环境应避免强烈的阳光、嘈杂的声音以及强烈的气味。有时护士使用的特别香水可成为病人日后预期性呕吐的重要诱因，应予注意。如体力允许，应鼓励病人作室外活动，呼吸新鲜空气，做适宜的运动，如气功等；饮食要清淡、温热适中，过分甜腻或脂肪过多的食物易引起呕吐，热食比温热食物易引起呕吐；注意化疗期间不要盲目地改变食谱，因为不常用的食品比日常的食品容易招致厌食；偏酸性的水果、硬糖及酸泡菜可缓解恶心。发生恶心或预感恶心、呕吐要发生时，应作短暂休息，呕吐严重时需禁食4～24小时，每次呕吐后用病人感兴趣的液体漱口，呕吐停止后从饮料开始逐步恢复饮食。
十一、心理治疗
心理治疗在控制CINV中有相当重要的作用，常用的技术有心理咨询、行为治疗和催眠疗法，前两者一般的医护人员都可进行。
1.心理咨询
鼓励病人积极想象。对有顾虑的病人，需要给予耐心解释，同病室治疗成功的病人往往是最有说服力的例子。对有过CINV的病人要给予保证：这一次医生会修改方案，不会再使你出现上一次的情况。让病人对自己的主治医生、护士抱有信任感常能避免或减轻CINV，在与病人的谈话中，不应过分渲染CINV，以免加重病人的心理压力。
2.行为治疗（1）放松技术：听音乐、看电视等可以分散注意力，使病人精神放松。（2）脱敏疗法：对已经出现先期性呕吐的病人可能有较好效果，基本步骤是：教会病人收缩及放松技术，放松部位由易到难依次为：手、前臂、下肢、前额、眼、口、舌、上背部、肩部、胸部、腹部，一般先让病人收缩然后放松这些部位的肌肉；等病人掌握了放松技术后，即让病人由轻到重想象化疗中的恶心、呕吐，尽可能逼真地再现以往化疗中的场景，并注意让病人想象这些事情已经一去不复返了；如果能不再发生恶心、呕吐，且能够保持身体松弛，说明脱敏疗法已告成功。第二节 食欲不振
任何化疗药物均可有不同程度地引起食欲不振，其发生率近100%，且往往是最早出现的化疗副作用之一，多发生在用药后1～2日，可以伴有或不伴有恶心、呕吐；以往有慢性胃炎等消化系统疾病的病人更易发生。
食欲不振为不可避免的化疗副反应，所带来的危害性不大，停药后可很快恢复，一般无需特殊处理，有时临床可用一些助消化的药物，如：多酶片、胃酶合剂、乳酸菌素片等。孕酮类药物如甲孕酮、甲地孕酮等虽然主要作用为治疗乳腺癌内分泌药物应用，但临床研究发现这类药物对保护病人的骨髓免受化疗药物的伤害、改善食欲也有一定的帮助。因此对食欲低下的癌症病人可以每天给以低剂量的孕酮类药物如甲孕酮500 mg或甲地孕酮160 mg，但应注意长期应用有水钠潴留，增加心血管负担的不良反应，高血压病人宜慎用。另外，化疗前向病人做好解释工作，解除可能产生的紧张情绪，也有一定益处。第三节 口腔并发症
口腔内环境处于非平衡状态，严重威胁化疗的顺利完成。化疗中的细菌感染是引起黏膜炎的重要原因。口腔黏膜炎是化疗病人的突出问题。在癌症治疗过程中，接受标准化疗的病人约40%、骨髓移植病人约76%发生口腔炎。黏膜炎不仅引起疼痛，也限制营养的足够摄入，削弱病人坚持治疗的决心。黏膜炎很严重时常伴有广泛的溃疡形成，需用胃肠外营养、镇痛药住院治疗，费用升高，生活质量降低，还可引起严重的临床并发症。健康的口腔黏膜可以清除微生物，充当化学屏障，限制多种化合物穿透上皮。黏膜表面损伤增加继发感染的机会，并可能成为全身感染的原发灶。由于黏膜炎，可能需要减少以后化疗周期的药物剂量或推迟放疗而影响病人的治疗效果。
一、口腔并发症的相关因素
1.化疗药物
化疗药物通过直接作用于口腔黏膜细胞和/或抑制骨髓的造血功能而引起口腔炎。（1）直接破坏口腔黏膜细胞：化疗药物通过非特异性地暂时抑制干细胞的分裂增殖，干扰脱落上皮的正常替代，导致黏膜萎缩，发生炎症反应。直接口腔炎一般在用药后5～7日发生，无骨髓抑制的病人通常在2～3周内愈合。药物剂量越大，持续时间越长，口腔炎的发生率越高，程度越重。（2）抑制骨髓造血功能：任何细胞毒化疗药物，由于抑制骨髓造血功能，导致血小板和白细胞下降，机体免疫力减弱，使口腔的细菌、病毒或真菌发生过度分裂增殖而引起感染。
2.病人因素
病人的年龄、化疗前及化疗期间的营养状态、口腔健康状况、所患肿瘤类型等因素与口腔炎的发生有一定关系。
二、口腔并发症的分类
1.直接性口腔炎
直接口腔炎一般发生在化疗后5～7日。非骨髓抑制病人口腔损伤2～3周内愈合。受影响最大的是非角质化黏膜以及口腔底部和舌的腹、侧面。黏膜炎有多种复杂的临床表现，早期表现为无症状的红斑，然后进展为弧立白色略高起的脱屑斑，按压时有轻微疼痛，继而发展为大面积、急性疼痛性的假膜性损害，导致吞咽困难和摄食减少。组织病理学发现钉网状水肿，血管内膜增厚，血管腔变小，血管壁弹性纤维、肌纤维破坏，基底膜表皮细胞脱失，结缔组织基质及其支配神经暴露，随着黏膜损伤扩大，后者引起的疼痛加剧。患严重黏膜炎同时合并血小板减少的病人，可能发生口腔出血，且往往难以控制。
2.间接性口腔炎
化疗药物通过抑制骨髓造血功能，引起白细胞及血小板下降，机体的免疫能力低下，凝血机制障碍，使病人口腔发生感染及出血，这种口腔毒性的表现是药物全身性毒性反应的一部分，并非抗癌药物对口腔黏膜细胞的直接抑制而引起。间接性口腔毒性通常在化疗后12～14日出现，此时一般白细胞下降到最低点。间接性口腔毒性主要表现为感染和出血，口腔是粒细胞减少的癌症病人最易发生感染的部位，细菌性感染最常见，其次为霉菌感染和病毒感染。一般而言，粒细胞下降的程度及持续时间决定感染的发生率和严重性。
三、口腔并发症的预防
1.一般措施（1）在应用引起口腔炎的药物时，事先宜向病人介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天进行仔细的口腔状态观察，注意口腔内感觉及味觉方面有无变化。（2）经常漱口，尤其在进食后30分钟，选用复方硼酸液、3%重碳酸钠或3%的双氧水漱口，有利于口腔清洁。（3）减少对黏膜不利影响的因素，如禁烟、酒，避免食用过热、过凉或过硬的食物。（4）摄入足量液体，每天至少3 000 mL。
2.口腔降温
目前最有效的预防措施为进行口腔内降温，可使口腔黏膜炎的发生率降低50%左右。掌握的原则为：（1）应考虑所用药物的药代动力学，最适用于一次性静脉注射且半衰期较短的药物，在化疗药物注射前开始降温，并持续到药物血浆高峰浓度之后。（2）对于口腔黏膜存在转移灶的病人，口腔降温能够降低抗癌药物的疗效，因此，对于白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及某些实体瘤等口腔黏膜转移率较高的恶性肿瘤不宜使用。
3.直接性细胞保护剂
硫糖铝是一种硫酸蔗糖的铝盐，曾成功地应用治疗胃肠道溃疡，现已证实可作为预防和治疗黏膜炎的漱口液。
4.别嘌呤醇含漱
有作者采用别嘌呤醇含漱的方法预防5-FU的口腔炎。
5.维生素E
可以促进细胞膜的稳定，有研究采用维生素E每次400 mg/mL，连续5天，每天2次口腔内涂用，可起到预防口腔炎的目的。
四、口腔并发症的治疗
治疗应首先做好口腔护理，进流质食物，去除假牙等异物，并适当应用抗炎抗真菌药物，可用生理盐水及多贝尔液漱口，含服华素片，如有霉菌感染可含服制霉菌素。发生溃疡可用聚维酮碘外涂，多发性溃疡疼痛而严重影响进食的病人，可以局部短期外用利多卡因等局麻药物，并可内服B族维生素，口服或含漱对症中药。对间接性口腔炎可用粒细胞集落刺激因子液漱口。第四节 食道炎
一、化疗所致食管炎及促发因素
细胞毒性化疗药主要通过直接破坏作用，使食管黏膜上皮细胞的更新过程受阻，导致食管黏膜发生炎症反应，其他引起食管炎的促发因素为：（1）颈胸部放疗，剂量超过2 000 cGy时，同时应用化疗者，食管炎发生率明显增高，放疗后再化疗者，食管炎的发生率同样增高。（2）骨髓严重抑制时，由于继发性细菌感染，可发生食管炎。（3）营养不良时可加重或促进食管炎的发生。食管炎的发生率虽然较低，但却常是化疗的剂量限制性毒性。可出现胸骨后烧灼感，吞咽困难，进一步发展，则出现间歇性或持续性并逐渐加重的胸骨后疼痛，有时极类似急性心绞痛。
二、防治（1）避免对食管有损伤的因素。（2）用庆大霉素合剂治疗。第五节 腹泻
一、临床表现
接受化疗的癌症病人，不同程度的腹泻发生率75%左右，主要是由于化疗药物对肠黏膜细胞的直接抑制或破坏所致，同时也与肠道继发性感染、情绪紧张等许多其他因素有关。临床上所见大多可耐受，如出现血性腹泻或腹泻次数超过5次/d，则应停药。
二、治疗（1）停止化疗。（2）应用止泻药，减低胃肠蠕动，如给予易蒙停、樟脑酊或鸦片酊等，每4～6小时1次，或每次排便后应用。（3）抗感染治疗，主要是大肠杆菌感染，可选用庆大霉素、氨苄青霉素等。（4）补充足够的营养，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生。（5）采用中药辨证论治也有一定的疗效。第六节 便秘
便秘是指粪便在结肠停留时间过久，水分含量过低，变干变硬以致不易排出。便秘的标准尚有争议，一般认为，排便间隔超过48小时，粪便坚硬而不易排出，即可视为便秘。接受化疗的病人出现不规律性的大便干结，通常伴有腹胀、腹部不适或疼痛，发生率为15%左右。临床常见的药物为长春碱类药物，如长春新碱、长春花碱和长春地辛。其机制是这些药物具有神经毒性，引起胃肠道平滑肌应激性下降，胃肠道蠕动减弱。其他引起便秘的因素包括：（1）抗呕吐药物，如枢复宁及康泉等，便秘发生率为3%～5%，大剂量灭吐灵有时也可引起一定程度的便秘。（2）癌的病理生理学因素，如肿瘤位于肠道内，或肠道外压迫，高钙血症。（3）其他减弱胃肠道蠕动的药物如麻醉药、抗抑郁药、镇静药、肌肉松弛剂等。（4）病人因素，如焦虑、压抑、长期卧床、活动过少等。
一、临床表现
便秘可引起局部及全身症状，由于粪便过于坚硬，排便时常有肛门疼痛，亦可发生肛裂及内痔出血。若粪便在肠内停留时间过久，可引起局部炎症，感到有下坠感和排便不尽感等。便秘尚可表现反复腹痛，腹痛无规律，呈阵发性，每次发作时间不长，持续数分钟至数十分钟，疼痛部位不固定，可位于脐周、全腹或不定，腹痛性质轻重不等，发作的间歇常无异常表现，严重的便秘可引起肠梗阻。
便秘临床分类有多种：（1）根据起病缓急分为急性便秘和慢性便秘。（2）根据病变性质可分为器质性便秘和功能性便秘。（3）根据发生的部位分为小肠性便秘、结肠性便秘和/或直肠性便秘，如肛诊发现大量干燥的粪便，说明系直肠便秘。
二、治疗
1.直肠通便剂
常用甘油栓或开塞露肛注。亦可用生理盐水或肥皂水等灌肠。
2.胃肠动力药
西沙必利，它增加肠肌间神经丛末梢生理性释放乙酰胆碱，促进胃肠运动。可用于假性肠梗阻、慢性便秘及上消化道不适、胃轻瘫、胃-食道返流。常用剂量为5～10 mg/次，口服，3次/d。
3.泻药
便秘常用泻药治疗，其基本作用为刺激分泌和减少吸收、增加肠腔内渗透压和流体静力压。长期滥用可产生全身性和胃肠道症状。（1）膨胀性泻药：甲基纤维素能膨胀成润滑性凝胶，使肠内容物易于通过，并促进肠蠕动。其优点是作用机制与生理性排便相似，不影响营养物质吸收。肠腔狭窄者禁用，偶可发生过敏。（2）润滑性泻药：石蜡油用于急性一过性便秘，口服后可包裹在粪团外使之易于通过，并可减少大肠内水分的吸收，6～8小时见效。长期应用可干扰脂溶性维生素的吸收，尚可引起淋巴样组织内异物反应，吸入后可致脂质性肺炎，还可引起肛周瘙痒。（3）盐类泻药：主要活性成分为镁、硫酸根、磷酸根和枸橼酸根离子。由于吸收很少，故起提高渗透压作用，导致肠腔内容物增加，刺激肠蠕动。（4）刺激性泻药：酚酞口服后在肠内与碱性肠液相遇形成可溶性钠盐，对结肠有刺激作用，服药4～8小时排软便，适用于慢性便秘。偶可发生过敏反应、肠炎、皮炎及出血倾向等。用量为0.05～0.2 g，睡前服，1次给药可维持3～4日之久。（5）高渗性泻药：山梨醇或甘露醇100～200 mL，口服。（6）其他：中药麻仁丸和牛黄解毒丸等对部分肿瘤病人的便秘有效，麻仁丸45粒/次，口服，1～2次/d。第4章 肝脏毒性第一节 概述
肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药物、造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可导致死亡。
一、药物与肝脏
药物尤其是口服药物，经消化道吸收后，通过酶的作用，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后再从胆汁或尿排出体外。有的药物则不被转换成极性化合物，在肝脏中直接裂解或灭活。
药物的代谢大部分是由肝细胞中的内质网完成的，已知主要有两个酶系统对药物代谢起反应。其解毒机制如下：（1）氧化解毒作用，系混合功能氧化酶系统参与脂溶性药物的羟化过程。这些氧化过程主要通过细胞色素P 450来进行。（2）结合解毒作用，系药物代谢酶参与的结合反应。（3）氧化与结合解毒。
二、临床表现
抗肿瘤药物引起的肝脏损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有的与给药途径有关，一般来讲静脉给药较口服给药的潜伏期短。
临床表现差异很大，绝大多数病人没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。
以瘀胆为主的称为药物性黄疸。单纯瘀胆病人起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。瘀胆伴有炎症型病人则呈瘀胆型肝炎表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝肿大伴有压痛等。
长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。
三、诊断标准（1）应用化疗药物后出现肝损伤症状。（2）血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高其中以直接胆红素升高为主。（3）肝炎病毒标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他原因者。（4）再次化疗时重复出现肝损伤。（5）外周血中嗜酸性粒细胞升高。（6）肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变。第二节 引起肝损伤的化疗药物
一、甲氨蝶呤（MTX）
MTX是人类最早发现的具有肝毒性的抗癌药物之一，也是目前研究最为广泛深入而且最受重视的药物。其典型的肝毒性特点为纤维化，原因尚不清楚。
与MTX肝毒性发生的主要有关因素为：（1）小剂量长期口服比大剂量间歇用药的发生率高。（2）MTX的累积量越大，肝损害程度越重，单次用量越大，发生肝损害的几率就越高。大剂量的MTX可致转氨酶升高，而用CF解救则明显减少。一般而言，大剂量应用可导致急性肝细胞损伤，临床症状迅速出现，而小剂量长期应用则主要与肝纤维化有密切关系。（3）长期饮酒者，肝细胞的耐受力降低，应用MTX后易致肝纤维化。（4）MTX的静脉输注时间是一个重要的相关因素，6小时较24小时的肝毒性发生率低。（5）以往肝功能不良，肝门周围有炎症存在以及老年病人，肝损伤的发生率较高。
二、氟尿嘧啶（5-FU）
大部分5-FU在肝脏代谢，大约仅有15%以原形自尿中排出。长期静脉应用5-FU，尤其每天每次剂量超过750 mg时可致肝损伤。特点是轻度而可逆，血清学检查可发现碱性磷酸酶升高，有时也可伴有转氨酶和胆红素上升。
三、氮烯咪胺（DTIC）
DTIC可导致广泛性肝坏死和肝静脉血栓形成，发生急性肝衰竭而死亡，发生机制尚不十分清楚，目前主要有两种解释：（1）对DTIC产生过敏性休克所致，并由于氮烯咪胺及其代谢产物对肝细胞的毒性作用而加剧。（2）由于过敏性脉管炎导致肝静脉血栓形成，引起肝脏瘀血及肝细胞坏死。肝毒性的发生时间一般在用氮烯咪胺第二周期化疗中用1～2次药后的24小时内。尸检发现，肝实质内广泛坏死，并有肝静脉血栓形成，静脉壁嗜伊红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，其发生率很低，但一旦发生，即迅速休克，导致死亡。
四、环磷酰胺（CTX）
CTX本身无抗肿瘤作用，而是通过肝脏的微粒体酶的代谢产生活性体发挥其杀灭癌细胞的效果。常规剂量很少引起肝脏毒性，而骨髓移植下高剂量应用，则会导致弥漫性肝细胞损害、坏死。
五、其他
光辉霉素（MTH）、L-门冬酰胺酶（L-ASP）、白消安（BUS）、苯丙氨酸氮芥（L-PAM）、苯丁酸氮芥（CLB）、亚硝脲类、长春碱类、阿糖胞苷（Ara-C）、博莱霉素（BLM）、更生霉素（DACT）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）、足叶乙甙（VP-16）、紫杉醇、泰索帝、顺铂及卡铂等均对肝脏有不同程度的损害。第三节 化疗药物致肝损害的防治
一、预防
1.化疗前对病人基本状态的了解
首先要了解病人以往的用药史、饮酒史以及有无肝肾功能不全等情况，并对有可能促进肝功能损害的因素如肥胖、脂肪肝等情况做到准确地了解及妥善处理，对存在上述情况的病人，用肝脏损害较轻的药物。
2.化疗期间密切观察
化疗期间定时检查肝功能状况，注意有无黄疸及腹水，判别是否与药物毒性有关。
3.化疗后的随访监测
临床有可能遇到如下情况，在化疗前、化疗期间病人的肝功能一直正常，而在化疗结束后2～3个月后出现异常表现。出现这种情况的原因多是因为肝细胞受到抗癌药物的打击，耐受力低下，处于隐匿性功能异常状态，一旦受到诸如饮酒过量、劳累等因素的刺激，便表现出肝细胞破坏症状。因此，在病人化疗后随访期间也宜进行肝功能的检查。
二、治疗
1.维生素类
如维生素B、维生素B或复方维生素B可早期应用，无黄疸时可16口服，黄疸明显者可注射，可同时应用维生素K。
2.葡萄糖注射液、能量合剂和各种消化酶
3.肾上腺皮质激素
对严重药物中毒性黄疸性肝炎，可短时应用肾上腺皮质激素，如地塞米松等。
4.联苯双酯
本药为我国首创治疗肝炎的降酶新药。能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺所致的血清谷丙转氨酶升高。能提高肝细胞解毒功能，减轻肝脏的病理损伤，促进肝细胞再生，达到改善肝功能。降低血清谷丙转氨酶的近期疗效显著，服药1个月后呈大幅度的降酶，但停药后易反跳，再服药仍然有效。适用于迁延性肝炎及长期单项谷丙转氨酶升高者。成人剂量为7.5～15 mg/次，每日3次。
5.肝得健
本药为复方制剂，可使肝细胞膜组织再生，磷脂与细胞膜组织酶之间的功能协调，可有效地使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常。肝得健具有良好的亲脂性，能保护肝细胞结构及对磷脂有依赖性的酶系统，防止肝细胞坏死及新结缔组织增生，促进肝病康复。每次口服2粒，每日3次，本药无不良反应。
6.还原型谷胱甘肽
本药有效成分为谷胱甘肽，参与体内能量代谢，起辅酶作用。激活各种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能控制细胞的代谢过程。适用于各种药物或放射损伤的肝病及白细胞减少症。用法：每次300 mg肌肉或静注，每日2次；重症肝损害，每次600 mg静注，1日2次。不良反应：病人偶见皮肤痒疹，一旦停药，症状即可消失。对本药高度过敏者禁用。
7.肝泰乐
本药能增加肝糖原、脂肪贮存减少及一定的解毒作用。适用于急慢性肝炎、肝硬化及药物性肝炎。成人每次口服0.1～0.2 g，每日3次。
8.强力宁
本药每支20 mL，含甘草酸单胺40 mg、L-半胱氨酸盐酸盐32 mg、甘氨酸400 mg。药理研究显示强力宁注射液有皮质激素样作用，而无其他毒副反应。能使血清中r-干扰素含量增加，能减轻肝细胞变性坏死，防止脂肪变性，阻止肝纤维化形成，促使肝细胞恢复，并有解热、抗炎、抗过敏等作用。适用于各种肝炎包括病毒性肝炎及药物性肝炎。用法：成人每次40～100 mL加入5%或10%葡萄糖注射液500 mL中静滴，1日1次。无明显不良反应，个别病例偶可出现胸闷、口渴、低血钾及血压升高，一般停药后即消失。长期应用者应监测血钾、血压变化。
9.肌苷
肌苷参与体内能量代谢及蛋白质合成，能活化丙酮酸氧化酶类，从而使细胞在缺氧状态下继续代谢，促使受损肝细胞修复。适用于各种原因的肝细胞损害，白细胞和血小板减少及预防药物所致心脏和肝脏的毒性反应。用法：成人每次口服0.2～0.6 g，每日3次。
10.清开灵
注射剂2 mL/支，含牛黄、水牛角、黄芩、银花、栀子等。有保护肝脏，促进损伤肝细胞的修复作用，并有清热解毒、镇静安神作用。适用于各种病毒性及药物性肝炎，也可用于肺炎、高热等症。用法：轻症病人，成人每次肌注2～4 mL，每日1次。重症者：20～40 mL加入10%葡萄糖注射液200 mL或生理盐水100 mL混匀后静脉滴注，每日1次。本药如产生沉淀或混浊不得使用，与10%葡萄糖注射液混合后，如出现混浊亦不得使用。
11.云芝肝泰
本药为多孔菌科真菌“云芝”的子实体提取的有效成分葡聚多糖制剂。具有增强机体免疫功能作用。主要用于迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、乙型肝炎等。成人用量，每次口服1袋，每日2～3次，热开水冲服。制剂：颗粒剂型，5 g/袋，含葡聚糖0.37 g。
12.肝复乐
本药系中药制剂。采用党参、白术、鳖甲、沉香、柴胡等20余味中药材精制而成。具有提高机体免疫功能，抑制乙肝病毒复制，恢复肝脏功能和降低转氨酶、抑制肝癌、消化道癌等多种癌细胞的生长作用。适用于肝癌、消化道癌的辅助治疗和病毒性或药物性肝炎的治疗，对单项转氨酶升高疗效更佳。制剂：每片0.3 g，成人每次3～10片，每日3次。无明显不良反应。个别病人偶见腹泻，一般2～3日可自行缓解，或减少剂量即可减轻至消失。
13.注射用促肝细胞生成素
本药系从乳猪新鲜肝脏中提取的小分子量多肽类活性物质。具有能刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，对肝细胞损伤有保护作用，能降低谷丙转氨酶，促进损伤肝细胞恢复，调节机体免疫功能，对吞噬细胞、T细胞、NK细胞有免疫增强作用，有抗肝纤维化作用。适用于病毒性及药物中毒性重症肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化的综合征。用法：重症肝炎：每次80～120 mg加入10%葡萄糖溶液静脉滴注，1日1次，疗程视病情而定，一般为1个月。慢性肝炎：每次40～80 mg加入10%葡萄糖溶液500 mL中静脉滴注，1日1次，2～3月为1疗程。本药也可用生理盐水稀释后肌注。本药偶可出现低热。谨防过敏反应，过敏体质者慎用。第5章 心脏毒性及其防治药物第一节 蒽环类化疗药物致心脏毒性
自20世纪60年代后期应用蒽环类以来，发现它与心肌病的发生有密切关系。早期有应用柔红霉素的病人出现原因不明心衰的报道，在70年代早期，也有应用阿霉素后诱发心衰的报道。1973年Lefrak等报道了应用阿霉素治疗399例病人的情况，发现阿霉素应用剂量大于2550 mg/m的病人，心衰的发生率为30%，应用剂量较小的病人，心衰发生率较低。这就引入了药物安全累积量阈值的概念，在此阈值以上时，随着累积剂量增加心脏毒性也加重。
一、临床表现
蒽环类药物性心肌病主要有以下3种临床表现：急性、亚急性和迟发性。急性毒性表现为急性心肌心包炎，可能是由于药物引起的急性心肌细胞损害和用药后释放的大量儿茶酚胺和组胺的作用所引起，一般在用药后的几天内发生，表现为一过性的心律失常、心包积液和心肌功能不全。有时导致短暂的心衰，偶尔死亡。在组织学上表现为急性肌细胞破坏，有时可以看到心肌内粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的浸润。
典型的亚急性心脏毒性起病具有隐匿性，可以在末次用药后0～231天出现，末次用药后3个月发病者最多。临床表现主要有心动过速、疲劳，部分病人出现进行性呼吸急促、呼吸困难，最后出现肺水肿、右心充血征和心排出量降低。某些病人应用强心药物治疗，病情可以稳定，在化疗后几年内许多病人心功能明显改善，但早期报道中发生充血性急性心衰病人的死亡率仍可达60%。蒽环类治疗后2年内心内膜心肌活检或尸检，发现的病理改变有肌纤维破坏和消失、线粒体水肿、肌浆网破坏、心肌细胞空泡变性。毒性小者上述损害呈斑状，而剂量大毒性大者心脏损害呈广泛性，可进展为肌细胞坏死和消失。化疗后41～47个月，病理学检查显示现存的肌细胞肥大，无纤维化，空泡变性减少，提示出现了修复和代偿。
蒽环类心肌病的迟发性临床表现可在用药后5年或5年以上出现，包括亚急性心脏病恢复病人临床上出现的失代偿，以及用药后6～20年一直无症状，而突然发生的心衰。已经证明，在心肌病的亚临床期，心脏收缩功能异常占有23%，心肌重量异常占52%，运动试验异常占80%。与亚急性相似，迟发性心脏毒性的发生率随蒽环类累积量的增加而升高。在后期的随防中发现，病人可发生严重的心律失常，主要有室性心动过速、室颤和 Ⅱ度心脏传导阻滞，病人可有或无症状。在化疗15年后，仍有年轻病人因晚期心肌病而猝死。活检和尸检发现晚期心肌病的病理表现主要为纤维变性、肌细胞肥大和少量空泡变性。因此，用蒽环类治疗过的病人即使无症状，也应长期随访，出现心律失常征象特别是伴有晕厥者，应详细检查了解心脏状况，预测迟发性异常的可能性，以决定病人的随访情况。
二、发病机制
了解化疗导致心脏毒性的机制是探索预防措施的基础。已提出的机制有多种，其中一些可能相互影响，从而导致组织学上可见的多处细胞内损伤。在线粒体内，线粒体DNA的缺失突变随蒽环类药物剂量和用药时间的增加而成比例增加。另外，发现阿霉素与线粒体内膜上的心脂结合可产生两种损害，一是酶呼吸链上电子传递依赖心肌磷脂与细胞色素C结合后，再与细胞色素氧化酶相互作用，并通过心肌磷脂激活NADH：细胞色素C氧化-还原酶复合物，这是合成ATP所必需的。阿霉素与心肌磷脂结合后酶呼吸链上电子转移障碍导致ATP和磷酸肌酸水平降低，心肌收缩力下降。二是阿霉素-心脂酶复合物促进电子通过阿霉素转移，形成阿霉素自由基，能降低分子态氧，产生O ，从而诱导产生羟自由基和过氧化氢，引起线粒体膜损伤，进一步2-导致酶呼吸链中断，产生大量脂肪过氧化物。在正常情况下，谷胱甘肽过氧化酶作为自由基清除剂，化疗期间谷胱甘肽过氧化酶加重了氧化损害。由于心肌细胞缺乏过氧化氢酶，所以谷胱甘肽过氧化酶的存在特别重要。
三、阿霉素使用高危因素（1）心脏曾经或正在接受放疗。（2）年龄超过70岁。（3）已有心脏瓣膜病、冠心病、心肌病或高血压者。（4）糖尿病性心脏病。2（5）阿霉素心脏累积剂量已达450 mg/m者。
四、防治
1.蒽环类药物的研究（1）剂量控制：由于阿霉素等蒽环类抗肿瘤抗生素药物致心肌病的发生率与累积量成正相关，因此严格、恰当限制药物的累积量是防止充血性心力衰竭（CHF）发生的主要措施。（2）变更用药方式：变更ADM的用药方式主要有两种：①将短时间静脉注射改为较长时间静脉点滴；②将常规每3周1次的ADM用量分割成每周用药。目前研究结果显示，通过变更ADM的用药方式，可在一定程度上降低其心脏毒性，其机制可能与ADM的血浆高峰浓度下降，心血管活性物质释放减少有关。（3）阿霉素衍生物的研究：临床上主要有阿克拉霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌等。最为理想的蒽环类药物应该是在心脏毒性与抗肿瘤效果之间无任何关系。目前的动物研究及临床结果表明，这些类似物均有不同程度的心脏毒性，但却明显低于阿霉素和柔红霉素，而且发生心脏毒性的累积量要远远高于阿霉素。
2.心脏保护性药物的应用（1）氨磷汀（WR2721）：氨磷汀是冷战时期美国军方的Walter Read研究所从4 400种化合物中筛选出来的一种核武器防护药物，所以又称WR2721。该药是一种前体性药物，本身并无细胞保护作用。在体内与细胞膜结合后，经碱性磷酸脂合成酶作用发生脱磷酸化，变为含有巯基的活性型代谢产物WR1065，后者被摄入细胞内而起到细胞保护作用。（2）双内酰亚胺类化合物：是一种强有力的细胞内交联剂，能降低蒽环类抗肿瘤抗生素毒性作用。
抗氧化剂：主要包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q 10等。常用剂量：①辅酶Q 10：每次20～40 mg，每日3次口服；②维生素E：每次100～200 mg，每日2～3次口服；③谷胱甘肽：每次600 mg，加入5%或10%葡萄糖500 mL滴注，或每次600 mg，肌注，每日1次。（3）微量元素：锌和硒在一定程度上对心脏的细胞毒作用有保护作用。（4）三苯氧胺（TAM）：TAM是乳腺癌的主要内分泌治疗药物之一，近年来研究发现，TAM除了具有抗雌激素作用之外，还具有影响体内其他物质如抑制蛋白激酶、调钙蛋白、逆转肿瘤抗药性等功能。TAM不但可调节P-糖蛋白，而且在细胞水平影响ADM的药代动力学，抑制毒性代谢产物的形成。
3.治疗措施
对于阿霉素等蒽环类抗肿瘤抗生素所致的心脏毒性目前尚无特异有效的治疗方法，首先应强调对心脏毒性的密切监测和积极预防。一旦发生心脏功能异常改变，则立即停止应用阿霉素，心肌病变发现的越早，预后越好。对发生充血性心力衰竭的病人，则遵循一般内科处理原则，即应用洋地黄类强心药，采取利尿措施，应用血管舒张药，并给吸氧等治疗。第二节 非蒽环类化疗药物致心脏毒性
一、环磷酰胺
通常剂量下很少有心脏副作用，当一疗程内总剂量超过100＆2nbsp；mg/m时，轻者仅有一过性心电图变化和/或无症状的酶学改变，重者可发生心包炎、心肌梗死。与阿霉素不同，本药无剂量累积毒性。但有纵隔放疗史、蒽醌类药物用药史者，易发生心脏毒性。二、异环磷酰胺（Ifosfamide）
异环磷酰胺是一种与环磷酰胺有关的烷化剂，与房性异位激动有关。ST-T波的改变和心动过缓较少见。这些异常一般发生在用药后32～5天以上，剂量达到6.25～10 g/m者。有一项Ⅰ期临床试验报道，大剂量应用异环磷酰胺和其他制剂的自体骨髓移植52例中9例出现充血性心力衰竭。
三、维甲酸（Retinoic acid）
近来证实反式维甲酸是治疗急性早幼粒细胞白血病的有效药物。有25%的病人出现发热、呼吸困难、胸膜和心包渗出、肺部浸润、周围水肿及短暂的心功能不全。这些症状于治疗开始后的前2周出现，地塞米松治疗有效。
四、氟尿嘧啶
心肌缺血是氟尿嘧啶的主要心脏毒性，严重者可发展为心肌梗死。心电图改变为QRS低电压、T波低平、S-T段下移等，临床主要表现为胸骨后疼痛，多在用药后6小时出现，胸痛在单次用药后3～4小时或连续数日静脉输注时第三天或第四天发生。与氟尿嘧啶心脏毒
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