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作者：钱海鑫

出版社：江苏科学技术出版社

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外科主治医师手册试读：

外科主治医师手册

WAI KE ZHU ZHI YI SHI SHOU CE

2006年开春，应江苏科学技术出版社蔡克难编辑之约，我们着手编写《外科主治医师手册》一书。接受这一编写任务，使我既感到兴奋，又有些不安。能够为外科主治医师这一每天面临繁重临床工作又亟须汲取新的知识和经验的群体编撰一本新颖、实用的参考书，一直是我的愿望。但真要写好这本书，在承担着繁杂临床工作的同时，在有限的时间内，编写出一部能够充分展示重要外科疾病的诊治方面研究进展的高水平专著，又令我颇感棘手。

感谢蔡克难先生，他对于这本书如何编写是颇有研究又独具匠心的。在一年多的时间内，我一直同蔡先生保持着热线联系，经常交换各自的看法，本书从内容到体例乃至文字表述都凝聚了他不少的心血。《外科主治医师手册》一书的读者为外科主治医师和住院医师，也包括那些在临床上工作的研究生。他们既需要理论上的提高，也需要实践经验的积累。因此本书必须在“新”、“实”两字上下工夫。所谓新，就是要在本书中尽量汇集最新研究成果的信息，因此我们要求编者多采用最近几年的参考文献；所谓实，就是要讲究实效，比如一些新的治疗方法应尽量讲透，以利读者实用。

本书按系统分五章，共62节，全书着重阐述重要外科疾病的基础和临床研究进展，同时注重介绍重要的外科诊疗新技术、新疗法。每节在体例上分前沿学术综述、临床问题、建议阅读的书目和文献等几个部分。前沿学术综述重点介绍近年来基础理论和临床诊疗方面的重要研究成果；临床问题采用问答的形式阐述临床上常见的问题，以使读者浏览时更易快捷地找到所需的信息；推荐阅读的书目和文献每节仅介绍一到两篇，这些文献都是相关领域中极具影响的学术论著，阅读这些著作一定会对读者有所裨益。另外，每节末还列出重要参考文献若干，大多数为近年的资料，可供读者做深入查阅。

出于简明扼要的考虑，本书只写了外科临床中最重要的一些章节；在内容上也仅写了一些我们认为应特别关注的部分。所以，读者在阅读时，可根据需要进一步参阅书中推荐的参考书目和文献，以获得更多的知识。

本书编者多为有着丰富临床经验的高年资外科医师，本书既努力反映国内外有关学术研究的进展，也有编者自己个人的经验和观点。由于时间匆促加之本人才疏学浅，虽经多次集体审稿，反复修改，书中难免还有不少谬误和错讹，内容上也有重复和遗漏，这些都敬请读者和外科同仁不吝赐教！

在本书即将出版之际，我还要特别感谢苏州大学附属第一医院暨相关职能部门领导的关心和支持，感谢我的同事们在本书编写过程中所付出的巨大努力，还要感谢众多年轻医师在电脑打字、排版及校对等方面的辛勤工作！钱海鑫第一章普外科疾病第一节　甲状腺癌一、前沿学术综述

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，也是最常见的内分泌恶性肿瘤之一，多见于女性，男女比例为1∶2.5～3，儿童至老年人均可发病，与一般肿瘤好发于老年不同，甲状腺癌多发于青壮年，平均年龄约为40岁。随着医疗技术的提高、癌瘤普查的开展以及检测手段的改善，其发现率有明显增加，在肿瘤专科医院中，甲状腺癌占头颈部肿瘤的首位，但在人体全部恶性肿瘤中仅占0.86％，加上甲状腺癌中75％以上为分化性癌，其恶性程度低，病程发展慢，早期易被忽视，以致延误诊断，影响预后；另一方面，分化性甲状腺癌手术方式虽不同，但短期疗效（5年生存率）却无显著差异，因而长期以来国内外学者对于甲状腺癌的手术方式、切除范围、术后放疗和化疗的应用均有争论。

1.甲状腺癌的诊断（1）甲状腺癌分子生物学研究的进展　甲状腺癌是多因素起源的癌基因和抑癌基因相互失衡导致的疾病。随着分子和蛋白水平上对肿瘤研究的进展，现已发现不少癌基因和肿瘤标志物（tumor makers）与甲状腺肿瘤的发生、发展、转归有关，这将为本病的诊断、预测和基因治疗带来积极的意义。

BRAF基因（v-raf murine sarcoma viral oncogene homo log B1）2002年，通过基因组技术和癌基因的筛查发现了在黑色素瘤中高度［1］表达的变异的BRAF癌基因。BRAF基因是ret和ras的下游信号分子，编码B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶的激酶（RAF），参与RAS（是一种低分子量G蛋白）-RAF 有丝分裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶（MEK）-细胞外信号调节激酶（ERK）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的信号转导。最近文献报道，在29％～69％的甲状腺乳头状癌中存在BRAF基因的点突变。Salvatore［2］等在对69例甲状腺乳头状癌（PTC），19例滤泡腺瘤（FTA），8例非毒性甲状腺结节的BRAF基因的检测中发现，BRAF基因突变出现在38％的PTC的标本中，而在FTA和非毒性甲状腺结节的标本中未［3］见BRAF基因突变的发生。Puxeddu等在对60例PTC，6例FTA，5例甲状腺滤泡腺癌（FTC）和1例未分化癌（UTC）的研究中发现，在40％（24/60）的PTC和1例UTC中发生了BRAF基因的突变，而［4］FTA和FTC中未见BRAF基因的突变。Hayashi da等利用RT-PCR技术检测了130例甲状腺肿瘤的术前细针穿刺活检术标本，在37例（51.4％）PTC的细针穿刺组织细胞学检查（FNAB）标本中发现了BRAF变异，而在其他甲状腺肿瘤中未见一例BRAF变异。综合以上研究，甲状腺癌中BRAF变异的发现是甲状腺癌研究的最新进展，特别是近两年的研究非常活跃。从目前的结果来看，BRAF变异是一个特异性较强的甲状腺乳头状癌诊断标志物。术前检测甲状腺结节的FNAB标本中的BRAF变异，同时结合FNAB标本的细胞学检查对于明确甲状腺结节的良、恶性，确定治疗方案以及预后的评估等各个方面都可能具有很大的临床应用价值。

ras基因　ras基因是一种原癌基因，包括3类密切相关的成员，即K-ras、H-ras及N-ras，其表达产物多属于信息传递分子，均能与GTP结合并使其水解，完成一系列生物学功能。ras途径介导的对细胞外信号的应答，调控着细胞增殖、分化和凋亡过程。甲状腺肿瘤有40％出现ras点突变。ras基因家族的点突变在良、恶性甲状腺肿瘤中都可被检出，而且滤泡状腺癌、乳头状腺癌（PTC）、间变性癌和滤泡状腺瘤中的突变率也大致相同。其中绝大多数突变见于H-ras和N-ras的61位密码子。研究发现，N-ras密码子61的突变在恶性肿瘤中显［5］著高于良性肿瘤。Liu等在对中国台湾人群的研究中发现，ras基因的突变在4.5％的甲状腺肿瘤中出现，且H-ras、N-ras、K-ras密码子61的突变与滤泡状腺癌有关。此外还有N-ras外显子1、K-ras外显［6］子1、K-ras外显子2、H-ras密码子12/13的突变。Vasko等对滤泡状腺癌的研究发现，N2-ras（即第61密码子的突变）（第1外显子的突变叫N1-ras）的突变在滤泡状腺癌中占优势，且与恶性程度相关。另有报道认为，甲状腺癌中存在着H-ras基因第12密码子突变，突变率与肿瘤的分化程度有关，分化越差突变率越高。目前多数研究认为，ras突变在甲状腺癌发生的早期起作用，与甲状腺癌的组织分化有关，但对细胞的恶性转化则并非起决定性作用。在甲状腺肿瘤中ras原癌基因的重排并不多见。ras的限制性片段长度多态性（RFLP）分布也不同寻常，其中有一些可反映基因编码序列的突变。［6］

ret基因　Fusco等利用DNA转染分析在甲状腺乳头状腺癌中共发现3种ret原癌基因的主要重排方式：ret/PTC1、ret，ret/PTC2、ret，ret/PTC3。基因重排后ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5′端连接，其编码蛋白使酪氨酸激酶表现自动磷酸化活性，通过模拟其生理配体GDNF的激活过程形成二聚体而激活。ret/PTC可以引起甲状腺乳头状腺癌的发生，如隐匿性甲状腺乳头状腺癌可有ret/PTC表达；正常甲状腺滤泡上皮细胞在转染ret/PTC后发生近似甲状腺乳头状腺癌的细胞核形态学变化，且细胞趋向离散生长；甲状腺乳头状腺癌中的基因异常有时仅涉及10q11.2区的基因易位；表达ret/PTC的转基因鼠在幼龄即发生多灶性甲状腺肿瘤，其组织学特点与人类甲状腺乳头状腺癌相似，表明ret/PTC导致乳头状腺癌发生是一可证明的［8］基因事件。ret基因突变与多发性内分泌肿瘤Ⅱ型（MENⅡa和MENⅡb）以及甲状腺髓样癌的关系密切。MENⅡa的ret突变有52.5％发生在密码634处；MENⅡb的ret突变有93％发生在918处。家族性髓样癌的ret基因突变66.7％发生在密码634区，散发性髓样癌的［9］ret突变60％发生在918区。

端粒酶（telomerase）及端粒酶逆转录酶（telomerasere versetranscriptase）　端粒酶是一种核蛋白酶，主要成分为RNA和蛋白质，含有引物特异的识别位点，能以自身RNA为模板合成端粒DNA序列加到染色体末端。在大多数正常体细胞中不能检出端粒酶活性，而肿瘤细胞中异常的端粒酶活性表达使其逃避了凋亡。甲状腺癌和端粒酶关系的研究结果说明端粒酶活性是组织病理中易于混淆的甲状腺腺瘤和甲状腺滤泡癌的良好分子鉴别物。100％的甲状腺滤泡癌有端粒酶活性表达，而甲状腺腺瘤中却只有19％的阳性率。Okayasu等［6］

的研究表明，端粒酶活性不仅在甲状腺癌中高表达，而且与癌的甲状腺外侵犯、Ki-67标记指数及低分化密切相关，认为端粒酶活性的检测在临床估计甲状腺肿瘤进展和预后方面有很大的应用潜力。端粒酶逆转录酶是端粒酶的催化成分，在永生细胞及癌细胞中端粒酶逆转录酶基因表达也非常强烈，许多人类肿瘤中端粒酶和端粒酶逆转录［7］酶的表达是相关的。Saji等检测了37例甲状腺结节和12例正常甲状腺组织的端粒酶逆转录酶表达，发现甲状腺滤泡癌100％表达，乳头状癌69.2％有表达，而良性甲状腺结节中只有28％表达了端粒酶逆转录酶，正常甲状腺组织中则无一例表达。37例端粒酶阳性的甲状腺结节中有35例端粒酶逆转录酶阳性。端粒酶和端粒酶逆转录酶对于甲状腺癌的分子病理学诊断有着重要的参考价值。

除了以上关于甲状腺癌分子生物学诊断研究的相关基因外，P53抑癌基因，Gadd45γ基因，一些特殊的蛋白质如半乳糖凝集素-3、胰岛素样激素3等，在研究中也已取得了一些成果。但上述分子标记物成为临床诊断甲状腺癌的应用工具，仍需要更长期艰苦的探索和努力。（2）FNA在甲状腺癌诊断中的应用　细针穿刺组织细胞学检查（fine needle aspiration，FNA）远比过去的粗针穿刺活检创伤小，并可以得出较明确的结果。回顾历史，甲状腺穿刺切割组织学检查最早是由Heyes在1930年开始的，采用类似肝穿刺的大口经活检针刺入甲状腺病灶内，以切割甲状腺组织块切片染色行组织学检查，得出病理诊断。该法的诊断率高，正确率可达90％，但创伤大，容易致甲状腺组织出血，或穿刺损伤周围组织。由Soderstrom推行的细针穿刺抽［10］吸甲状腺检查，优点是设备简单，技术容易掌握，结节直径在1cm的即可行此检查，细小的结节在B超的引导下进行。Mayo统计，只要有足够的甲状腺细胞数，FNA的可信度可以达98％～99％，FNA的假阴性各家报道不同，有2％～9％，平均为5％。假阳性则比较多见，因为良性滤泡腺瘤与恶性者在细胞学上难以区别。

FNA除对肿瘤做出诊断外，对慢性淋巴性甲状腺炎亦可得出明确诊断。若细胞学检查结果为恶性，应即行手术。若为良性，则可继续观察，若为可疑，则建议用甲状腺素（左旋甲状腺素为主）行抑制治疗，6～9个月后如果甲状腺肿块变小，则不手术而继续药物治疗随诊；相反则手术治疗。若肿块不变，可再行FNA诊断。Franciss指出［17］，当患者曾行低剂量放射性碘治疗后，建议不做FNA检查，因为行放射碘治疗后，病变呈多中心且仅40％为肿瘤性，结果常不正确，对此类患者建议行甲状腺全切除术，当FNA为阳性时，可直接手术切除，不必做冰冻切片。当FNA结果为滤泡性或嗜酸性细胞时，建议再做甲状腺扫描检查，如其结果为热结节，则可随访或内科治疗。如为冷结节且直径小于2cm，患者的年龄在45岁以下，可先行6个月TSH抑制治疗，如肿瘤缩小，则继续TSH治疗；如无效或患者为女性、年龄大于45岁、肿瘤直径大于2cm、质硬时，可行甲状腺叶切除术。FNA还可鉴别原发甲状腺癌和转移性癌，通过转移性癌的特征性细胞［13］判其来源。儿童甲状腺结节的发生率较成人为低，FNA对儿童甲状腺癌的诊断敏感性和特异性均较好。对儿童甲状腺单结节和多结节的诊断和治疗程序与成人相同。FNA诊断甲状腺疾病无疑是近代的观点。

另外，有关影像学的诊断价值，如X线平片、B型超声、CT、MRI等，以及甲状腺核素扫描、甲状腺球蛋白测定，对于甲状腺癌的诊断均有着各自独特的优点。其中彩色B超是目前最为方便的检查方［10］法。

2.甲状腺癌的治疗（1）甲状腺癌的基因治疗　经典的基因治疗概念是针对遗传病［14］某一基因缺陷，将外源基因导入体内予以校正。目前甲状腺癌的基因治疗策略主要有以下方面：增强肿瘤的免疫反应；导入肿瘤细胞“自杀”基因；抑制肿瘤细胞的生成，如导入抗癌基因和癌基因的131反义基因；导入NIS（钠/碘同向转运体）基因，使本来不吸收Ⅰ131131的癌细胞能够吸收Ⅰ，从而采用放射性Ⅰ治疗。Schmutzler等［14］对基因治疗的可行性提出了讨论：在甲状腺分化型癌中有30％为脱分化癌（dedifferentiate carainoma），并最终可能发展为恶性度很高的未分化癌。此类肿瘤伴有甲状腺的特殊功能和性质，对目前甲状腺癌的常规治疗效果很差。由于NIS表达减少，碘摄取缺乏，并且脱分化癌细胞缺乏TSH受体，这使放射性碘治疗和TSH抑制治疗效果［14］都不理想，这些肿瘤可以予以基因治疗。相关的基因治疗有：肿瘤抑制基因P53，白介素-2免疫治疗，降钙素基因免疫接种等。在治疗中常用以下几种方法：①缺乏功能性P53时再引入P53；②通过甲状腺球蛋白启动因子的转导基因的自抑基因治疗；③通过白介素-2基因表达增强抗肿瘤免疫反应；④通过抗肿瘤标记的降钙素引导免疫反应；⑤通过甲状腺的钠-碘转换基因的转导使不摄取碘的组织摄取碘，即可行放射碘治疗。

虽然甲状腺癌的基因治疗取得了很多有意义的结果，但仅限于体外细胞培养和动物的体内实验，距离应用于人体还有很长一段时间，仍然存在许多问题需要来解决，如：选择更高效的、特异的导向性载体，要求它既能以非侵入方式给药，又可以靶向性导入特定组织和细胞，同时还可以治疗基因的表达调控；用于临床治疗的新基因数量太少，寻找新的甲状腺癌的相关基因，以期提高在甲状腺癌组织中的表达阳性率；基因表达的可控性问题；虽然利用甲状腺特异性的甲状腺球蛋白或降钙素基因启动子调控可以解决表达载体的甲状腺靶向性问题，但其表达调节性却弱于常用的非特异性的基因启动子，如巨细胞病毒基因启动子；联合基因治疗，克服基因治疗时局部浓度不高、作用时间不长的缺点。尽管当前有许多关于基因治疗的技术难题亟待解决，但随着人类基因组的研究开始进入功能基因组阶段的实现，转基因技术的发展，甲状腺癌的分子基础也将被阐明，基因治疗必将成为甲状腺癌治疗的一项有效的手段。（2）腔镜手术在甲状腺癌的应用　腔镜甲状腺切除术首先由［12］Huscher等于1997年报道，由于该手术方法比传统的手术方法有明显的优点，如手术图像放大、局部图像清楚、用超声刀切割甲状腺组织和甲状腺血管无出血、喉返神经损伤机会减少、裸露的颈前区不会留下难看的手术瘢痕等而深受患者特别是年轻女患者的欢迎，经过近10年的发展，目前手术方法有乳晕乳沟入路、腋窝入路、腋窝乳晕入路、锁骨下途径入路、颈前小切口的腔镜辅助手术和颈部入路等手术方法，手术适应证仍然在不断探索中，当然手术适应证范围和术者的经验和手术熟练程度是有直接关系的，目前手术的范围包括结节性甲状腺肿或伴囊性增生、甲状腺腺瘤、原发或继发性甲状腺功能［12］亢进。关于甲状腺癌是否是腔镜手术的适应证还存在着争议，因为毕竟不能以牺牲手术效果换取美容效果，由于甲状腺癌在甲状腺肿物中的比例也不小，因此要开展腔镜甲状腺手术就不得不面对甲状腺癌的问题。因为甲状腺癌患者年轻女性比较多，术后生存时间也比较长，希望提高生活质量的甲状腺癌患者也很希望颈部不留下瘢痕，所以腔镜甲状腺癌手术也有积极的意义。争议的问题有甲状腺癌进行腔镜甲状腺手术的切除范围是否能够达到要求和腔镜手术过程是否会引起肿瘤的播散，当然手术后患者的生存时间是该手术方法的最终判断标准，由于腔镜手术治疗甲状腺癌的时间还很短，病例数也很少，目前还不能够用循证医学的方法判断该方法的科学性，应该讲还是一种新技术。目前的观点多主张对于占绝大部分比例的没有局部侵犯并没有淋巴结肿大的甲状腺癌患者，仅仅切除甲状腺癌患侧和峡部腺体（或者加切除对侧的部分腺体）就足够了，有淋巴结肿大者才清扫同［12］侧淋巴结，这就在理论上限定了腔镜甲状腺癌手术适应证是没有淋巴结肿大、没有肿瘤局部侵犯的患者。二、临床问题

1.各项相关检查在甲状腺癌诊断中的价值（1）B超检查的价值　普通B超能显示直径0.5cm以上的结节，对病灶的发现及较大的癌性结节有一定的价值，但分辨率较低，对隐匿性甲状腺癌不易显示。彩色B超能显示直径仅0.3cm的甲状腺结节，能鉴别囊性与实质性、单发与多发结节，并能显示结节的血流情况及颈部淋巴结有无肿大等情况，对甲状腺良恶性结节鉴别有较大的价值。另外，B超可引导细针穿刺细胞学检查，提高穿刺的准确率。有［10］关文献报道超声诊断符合率差别较大，在35.7％～85.0％，普通B超的诊断符合率为42.9％，彩色B超的诊断符合率为67.9％，彩色B超的诊断符合率高于其他的非侵袭性检查，而且为发现病灶的主要手段，能为其他的诊断与检查提供重要线索，因而认为B超检查（尤其是彩色B超）对甲状腺癌的诊断有较大的价值，可作为首选的检查方法。（2）CT检查的价值　甲状腺CT检查在发现癌性结节以及颈部淋巴结转移方面，并不比彩色B超检查优越，但CT检查能较好观察甲状腺癌与周围组织器官的关系，了解甲状腺癌是否侵犯颈动脉鞘血管和气管、食管等情况，对指导手术及麻醉有较大的意义。（3）MRI检查的价值　MRI检查具有分辨率高、图像清晰的特点，能较好地观察甲状腺癌与周围组织器官的关系，对甲状腺癌的诊断有一定的价值。MRI检查的诊断符合率为66.7％，与彩色B超接近，但检查费用昂贵。（4）ECT的价值　ECT为最早应用于甲状腺癌诊断的辅助检查，特异性较差、无法定性的缺点使之临床应用比较局限。有关资料显示，80％的甲状腺结节为冷结节中，仅有20％证实为癌，而10％的甲状腺结节为温结节中，却有10％证实为癌。所以其单独诊断意义不大，但对提示诊断仍然有一定价值，尤其是B超检查为实性结节的冷结节更应引起临床重视。另外，ECT对发现异位甲状腺和寻找甲状腺癌转移灶有特殊的意义。（5）X线检查的价值　X线检查无法显示甲状腺结节的内部情况以及对周围组织的侵袭情况，无法对甲状腺做定性诊断，对甲状腺癌本身的诊断价值不大，临床上主要应用于气管或食管受压、移位的判断。（6）冰冻切片检查的价值　术中对可疑病例行冰冻切片检查是确定病变性质的重要手段，若行连续薄片镜检，诊断准确率可达98％以上，同时也能发现隐匿性甲状腺癌。对防止漏诊和手术方式的选择有关键的作用，应作为常规检查。

综上所述，甲状腺癌的诊断与鉴别诊断有时比较困难，B超检查具较高的诊断符合率，并可提示诊断线索，宜作为常规检查，必要时联合应用B超、CT、MRI、X线、核素扫描检查，实现优势互补以提高甲状腺癌的诊断准确率。对可疑恶性病例应在B超引导下行细针穿刺细胞学检查，提高术前定性诊断准确性。术中冰冻切片及标本石蜡包埋切片仍为最可靠的诊断手段，应作为常规检查。

2.甲状腺癌的TNM分类及分期

目前应用最广泛的分期是2002年在芝加哥由美国癌期划分联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）公布并建议和推荐使用的甲状腺癌TNM分类分期系统（本分类仅适用于癌，并需经病理组织学证实，以确定组织学类型）：（1）分类

T　原发肿瘤

T　无法对原发肿瘤做比估计。X

T　未发现原发肿瘤。0

T　肿瘤限于甲状腺，最大直径≤2cm。1

T　肿瘤限于甲状腺，最大直径＞2cm，≤4cm。2

T　肿瘤限于甲状腺，最大直径＞4cm；或者有少量延伸至甲状3腺外（例如，延伸至胸骨甲状肌或甲状腺包膜软组织）。

T　肿瘤不论大小，超出甲状腺包膜。侵犯到皮下软组织、4a喉、气管、食管或者喉返神经。

T　肿瘤侵犯椎前筋膜或者包绕着颈动脉周围或者纵隔血管。4b

所有的未分化甲状腺癌都属于T期肿瘤。4

T　甲状腺内的未分化甲状腺癌——外科可以切除。4a

T　甲状腺外的未分化甲状腺癌——外科不可以切除。4b

N　区域淋巴结转移

N　未确定有无淋巴结转移。X

N　未发现区域淋巴结转移。0

N　区域淋巴结转移。1

N　肿瘤转移至Ⅵ区［气管前、气管旁和喉前（Delphian）淋1a巴结］。

N　肿瘤转移至单侧、双侧、对侧颈部或上纵隔淋巴结。1b

M　远处转移

M　未确定有无远处转移。X

M　无远处转移。0

M　有远处转移。1

组织学分型主要有4型：①乳头状癌（包括含滤泡成分者）；②滤泡癌（包括所谓Hurthle细胞癌）；③髓样癌；④未分化（间变）癌。（2）分期

乳头状癌或滤泡癌（小于45岁患者）髓样癌

3.甲状腺癌的手术范围

近年来，多数学者对甲状腺癌的治疗方案逐渐取得了相对统一的

［11］认识。就乳头状腺癌和滤泡状腺癌而言，最佳治疗方案是甲状131腺的近全切除加甲状腺残留组织的Ⅰ治疗。

甲状腺结节（甲状腺腺瘤）　国内多数医院均主张甲状腺腺瘤应施行病侧腺叶切除，其理由为临床有时区别良、恶性不易；隐匿性甲状腺腺癌的发生率增加。

甲状腺乳头状腺癌及滤泡状癌　无颈淋巴结转移，可做腺叶加峡部、或加对侧部分腺叶切除；有颈淋巴结转移，同时做颈淋巴结清扫。如侵犯已较广泛，有远处转移（Ⅳ期），尽量予以全甲状腺切除，不强求颈淋巴结大块切除。手术后给予核素或外放射治疗。

甲状腺髓样癌　常侵犯淋巴结和远处转移。散发性髓样癌无颈淋巴结肿大（体检和B超），均行全甲状腺切除、颈中央组淋巴结清扫和同侧功能性颈淋巴结大块切除术。

家族性髓样癌　可行全甲状腺切除加双侧功能性颈淋巴结大块切除术。转移灶仅局限于颈淋巴结者，再次手术可使降钙素水平下降至正常，但有广泛转移的患者迄今手术治疗不理想。

甲状腺未分化癌　一旦确诊，癌瘤局部就已经侵犯至喉、气管、肌肉、淋巴结而无法手术切除，常死于呼吸道梗阻。CT检查可用作判断肿瘤范围和手术的可能性，广泛侵入纵隔通常是手术的禁忌证。但应尽量切除局部癌瘤并做气管切开，以缓解气管阻塞，争取时间以便行外放射治疗和化疗。偶尔有病灶较小适宜行切除的患者，还应积极争取做根治性手术，术后加放、化疗。

4.颈淋巴结清扫（1）临床常见颈部淋巴结分为六区（图1-1）。（2）颈淋巴结清扫术的适应证　甲状腺癌手术时，不做预防性［11］颈淋巴结清扫术是目前众多学者所接受的观点。因此如何判定患者是否有颈淋巴结转移就成为非常关键的问题。对怀疑甲状腺癌的患者要详细询问病史，仔细检查颈部各区，术前要常规行颈部B超检查。许多报道提示，临床医生扪诊不能触及到的、直径小于0.5cm的、较深在的淋巴结，在B超下多可发现。颈部CT、MRI对发现转移淋巴结也有很大的帮助，尤其提示淋巴结所在部位以及与血管等关系方面更为突出。术前应将可触及到的或B超发现的肿大淋巴结所在区域做出标记，以便术中寻找。术中首先要明确甲状腺病灶的性质，我们通常均对怀疑甲状腺癌的病灶做冰冻病理切片，明确病理分型，再根据术前检查及术中探查颈淋巴结转移情况决定手术方式。如果术前检查或B超提示某一区域内有肿大淋巴结，应首先探查中央区（气管周围，气管食管沟及甲状腺周围，Ⅵ区），如果有肿大淋巴结则予以切除，做冰冻病理检查。同时探查切除术前标记区域内的肿大淋巴结，再做冰冻病理切片检查。如果有淋巴结转移，先行中央区淋巴结清扫及同侧腺叶切除，再行有转移淋巴结的区域清扫；如果没有淋巴结转移，则单纯行腺叶切除。如果术前检查及B超未发现有肿大淋巴结，将患侧腺叶切除后，也应探查中央区，有时此区肿大淋巴结深在，术前不易被发现。如果中央区内有转移淋巴结，并且转移数量较多，大于4个或转移占总数的1/2，应进一步探查胸锁乳突肌后方和颈血管鞘周围（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区），如此区也有较多转移淋巴结，则应行改良式淋巴结清扫术。（3）颈淋巴结清扫手术的主要术式

选择性颈淋巴结清扫术　选择性淋巴结清扫术的区域最常在Ⅵ区及颈内静脉区中下段（Ⅲ、Ⅳ区）。一般做法为：术中明确诊断后，先行腺叶及峡部切除，再行颈淋巴结清扫。做中央区清扫时，应沿气管前向两侧游离气管周围、气管食管沟。在颈总动脉根部处可很容易显露喉返神经，此处神经较粗，沿其表面向上清扫甲状腺下方，清扫范围内侧以气管、食管为界，外侧为颈血管鞘，向上至环甲膜。在甲状腺下动脉分叉处，与喉返神经交界的2cm范围内，有80％的下位甲状旁腺在此附近，应尽量辨认保护。从后外将甲状腺连同周围组织掀起，清除甲状腺周围淋巴组织，甲状腺后中上1/3处要注意保护上位甲状旁腺，整块切除腺叶及周围淋巴组织。选择性清扫颈内静脉区淋巴结时，将颈血管鞘充分游离，沿血管壁清扫淋巴组织，注意保护迷走神经。清扫颈内静脉下方时，要十分注意胸导管或右淋巴导管的走行，靠近静脉根处淋巴管应先结扎后切断，不用电烧，避免术后淋巴乳糜漏。

改良式颈淋巴结清扫术　一般以颈内静脉为界，分为内外两侧逐一清扫。内侧组清扫时，注意事项与中央区淋巴结清扫术相同；外侧组清扫时，应注意以下几点：①注意重要神经走行，避免损伤膈神经、副神经、臂丛神经；②颈内静脉根部淋巴组织结扎后切除，避免淋巴乳糜漏；③应尽量保留颈丛神经分支，减轻术后麻木、无知觉等不适症状；④解剖锁骨上内段时，防止穿破胸膜；⑤清扫乳突下方时，注意勿损伤颈内静脉及副神经、舌下神经；⑥谨慎地游离颈血管鞘，避免损伤颈内静脉造成大出血及空气栓塞。

经典式颈淋巴结清扫术　目前临床做经典式颈淋巴结清扫术的已很少，多因肿瘤较晚、淋巴结较大且固定、与周围组织器官浸润重才行此术式。因此，多数学者认为这种情况下，应尽量避免重要的器官损伤，如食管、臂丛、胸膜、胸导管等，才不影响后期生存质量。

5.甲状腺癌手术是否常规辨认解剖喉返神经

甲状腺手术中神经损伤是比较常见的并发症，损伤的原因主要有术中大出血时盲目慌乱钳夹组织止血、神经变异、神经与周围组织粘连严重、解剖关系不清、操作粗暴、分离欠细致等。因此，为了避免［15］喉返神经损伤的发生，多数作者主张手术中常规解剖喉返神经，尤其是在甲状腺全切术时，很多资料表明，术中辨认喉返神经可将损伤的发生率降至最低。有报道说，解剖喉返神经发生暂时性和永久性喉返神经损伤的发生率分别为0.9％～4.7％、0～1.7％。暴露喉返神经可使其免受永久性损伤，术者能在直视下进行操作和止血，我们对甲状腺癌行全切术时，常规暴露喉返神经全程。因为肿瘤本身压迫或浸润可使喉返神经移位、粘连，为保证手术彻底性，甲状腺后包膜常不保留，如不暴露喉返神经则极易损伤。临床上喉返神经损伤常以右侧为多见，除与右侧喉返神经勾绕锁骨下动脉斜行向上、距正中平面较远、位置也较表浅等有关外，还与喉返神经外分支变异较多有关。此外，喉返神经上行时，一般位于气管食管沟内，但部分病例可不位于此处，而是贴于气管的侧面，甚至在气管侧面的偏前方。所以，在切断峡部后，将甲状腺自气管上游离时，不宜超过气管侧面偏前方的平面。

6.妊娠期间发现甲状腺癌手术时机的选择

这类患者的手术时机在妊娠期间还是妊娠结束后，尚未达成共［16］识。前瞻性研究表明，妊娠期间发现的甲状腺癌在妊娠期间手术与妊娠结束后手术，二者在复发及存活率方面均无差异。另有前瞻性研究表明，甲状腺癌发现后延迟至1年内治疗者并不会给患者的预后带来不利影响。故妊娠早期细胞学诊断的恶性结节应密切超声监测，如果生长较快应在妊娠24周时手术。但如果在妊娠中期仍然很稳定，或在妊娠的后半期发现的，可在妊娠结束后再行手术。

7.甲状腺癌的内分泌治疗

大部分甲状腺癌分化程度较好，肿瘤细胞存在促甲状腺激素（TSH）受体，对垂体分泌的TSH有一定依赖性。应用甲状腺素抑制垂体产生TSH，进而降低血中TSH的浓度，就可能抑制乳头状癌和滤泡状癌的生长。甲状腺乳头状癌及滤泡状癌患者应当终身应用甲状腺素。应用甲状腺素同时还可以纠正甲状腺次全切或全切除后的甲状腺功能低下。在高危甲状腺癌患者，抑制TSH的治疗可使患者的无瘤生存率明显提高。常用的甲状腺素有：①甲状腺片。自动物（猪或牛）的新鲜甲状腺提取，将除去结缔组织与脂肪组织的甲状腺在60℃以下干燥、研磨制成。主要成分为甲状腺素，口服吸收快，作用好，但有较明显蓄积作用。甲状腺癌患者常用剂量为80～120mg/天。②左旋甲状腺素钠。自家畜中提取或人工合成，主要成分为T左旋体，在4周围组织中脱碘形成T和反T。部分激素在肝脏中代谢，代谢物由胆33汁排泄，常用剂量75～150μg/天。因不同患者的耐受性不同，每个患者的用量亦不完全相同，治疗初始，以患者能耐受的最大量为宜。可检测血中T和T浓度，以指导甲状腺制剂的用量。对应用甲状腺素治34疗的患者，TSH血浓度可维持在0.1～0.5mU/L。对于大多数能够耐受的患者，TSH维持在0.1mU/L以下，能够达到理想的治疗效果。对于［17］癌肿复发可能性高的患者，TSH浓度可维持在0.01mU/L以下。

在应用TSH抑制治疗时，还可以进行甲状腺球蛋白的监测，甲状腺球蛋白在甲状腺滤泡内是合成甲状腺素的原料，TSH抑制治疗时，如果测出甲状腺球蛋白水平升高，提示甲状腺癌复发。甲状腺素可抑制转移患者的甲状腺球蛋白分泌，所以停用甲状腺抑制治疗可明显提高甲状腺球蛋白检测的敏感性。由于甲状腺素在体内有蓄积作用，一般须间隔停用2～4周。停药可能增加复发率，对高危患者尤其不利，此时可以考虑应用rhTSH，应用rhTSH就不必停用TSH抑制治疗［17］。TSH抑制治疗时甲状腺球蛋白＞2μg/L，或去除TSH抑制治疗后甲状腺球蛋白＞5μg/L，应考虑使用rhTSH以确定有无病灶复发及转移。

另外，有人观察到三苯氧胺可影响甲状腺髓样癌、乳头状癌及滤泡状癌细胞株移植瘤及体外组织培养细胞的生长，具有抗肿瘤细胞增殖的作用。临床方面也有应用三苯氧胺对进展期髓样癌进行短期治疗的报道。

8.手术后的放射治疗

甲状腺乳头状癌对放射敏感性较差，而且甲状腺的邻近组织，如甲状软骨、气管软骨、食管以及脊髓等，均对放射线耐受性较低，大剂量照射常造成严重并发症，一般不宜采用。放射性碘治疗分化型甲状腺癌的残存灶或转移灶是有效的，这种治疗必须在甲状腺切除后才131有效，而对于远处转移的分化型甲状腺癌患者应用Ⅰ治疗有不同131意见。滤泡状腺癌术后行Ⅰ治疗曾被认为是标准治疗。目前则有人认为这种治疗的必要性和合理性尚未得到证实，主张该治疗方案宜［14］用于高危患者，即年龄＞50岁或有血管受累者。随着研究的深131入，人们已经注意到Ⅰ治疗甲状腺癌的风险性问题，发现乳腺癌、膀胱癌和白血病发病率升高，但风险性应根据治疗癌瘤的益处来131考虑，不应限制Ⅰ治疗的应用，但要慎用，特别是对儿童和青年患者。治疗剂量最好用小剂量而有能达到最满意的效果。1996年Bal［18］131等人主张小剂量的Ⅰ治疗（30mCiI100MBq），足以破坏小于2％～3％的甲状腺残余组织，而大于50mCi的放射性碘治疗并不能提131高成功率。术后Ⅰ的治疗的同时，应予以适量的甲状腺素治疗。

9.综合治疗对甲状腺癌的重要性

甲状腺癌不论何种类型在经适当手术治疗以后，均应辅以内分泌治疗、化疗、放疗，即个体化综合治疗。分化癌术后的内分泌治疗对预防复发十分重要，绝不是可有可无的事。回顾性研究表明，大量乳头状癌术后不用药物治疗者复发率为51.5％，而用甲状腺素治疗者为11.2％。治疗应用足够剂量才有效，一般控制在甲状腺片80～160mg［18］或优甲乐100～200μg范围内。可根据病人血TSH水平和脉率调131整用量。Ⅰ内放疗是最有效的辅助治疗方法，主要用于原发灶切除不彻底、局部复发或有转移和不能手术切除的滤泡状癌，可延长生存期。对未分化癌的治疗的观点也在改变，手术加放疗，其5年生存率可达36％以上。三、建议阅读的书目和文献

李树玲，主编。新编头颈肿瘤学。北京科学技术文献出版社。2002年。

本书结合肿瘤研究的新进展，对头颈各部位肿瘤的发病机理和诊治技术进行了系统而全面的阐述；对近年来较多开展的有关多学科诊断（特别是早期诊断）、多序列综合治疗以及新开展的一些生物治疗等内容，做了详尽的介绍。该书全书分总论及各论，共36章，约百余万字，照片及插图696幅，图文并茂，言简意赅，是一部既反映头颈肿瘤学现代防治研究水平和发展方向，又适合实际应用的专著，适合医学研究及临床医务人员参考使用。

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［18］嵇庆海，王玉龙，郭智.甲状腺癌诊治进展.肿瘤研究与临床，2001，16（3）：210-212.（姜云飞　钱海鑫）第二节　乳腺癌一、前沿学术综述

乳腺癌是危害妇女健康的最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。我国乳腺癌的发病率正逐年上升，目前是女性恶性肿瘤发病的第1位，死亡率的第4位。

1.外科治疗观念的演变

1894年Halsted创立了乳腺癌根治术，确立了外科手术在乳腺癌治疗中的主导地位，其术式也经历了根治—扩大根治—改良根治—保乳的重大变革。20世纪80年代以来，人们对乳腺癌的生物学特性有了新的认识：乳腺癌一开始就是一种全身性疾病，不一定完全经淋巴途径有序播散，其早期即可有骨髓的微小转移灶并出现与局部治疗［1］无关的远处转移，乳腺癌的治疗效果取决于确诊时有无远处的微小转移灶。认识的飞跃引发了治疗策略的巨变，突出表现在：外科手术切除范围趋向于逐渐缩小，由“可以耐受的最大治疗”模式转变至“最小有效治疗”。是否应该保乳，是否需要清扫淋巴结，已经是外科医师经常需要面对的问题；由注重局部治疗转向注重全身综合治疗、内分泌治疗、化疗、放疗的有机结合，乳腺癌已经不再是纯粹的外科疾病。同时，细胞生物学、分子生物学、信号传导学在该领域的突破性进展，为乳腺癌的早期诊断、预后判断、免疫治疗提供了广阔［2］而美好的前景。

2.前哨淋巴结（sentinel lymphnode，SLN）的检测及意义

SLN的概念指原发肿瘤区域淋巴结引流的第一个淋巴结，由于它最靠近原发灶并且在淋巴直接引流通路上，所以是最有可能发生肿瘤转移的淋巴结，是预测该肿瘤区域淋巴结转移状况的重要指标。乳腺癌SLN活检是近代乳腺癌外科治疗的两大进展之一。自1993年KragLi首次报道乳腺癌SLN活检的临床意义以来，经过10多年的探索和实践，乳腺癌SLN活检技术日趋成熟，并有可能成为乳腺癌外科诊疗的［3］常规方法。

随着诊断技术的不断提高，越来越多的乳腺癌患者获得早期诊断，其中至少有2/3的早期患者并无腋窝淋巴结转移。对这部分患者，腋窝淋巴结清扫术不但不能使其获益，而且术后发生的患侧上肢麻木、疼痛、淋巴水肿、功能障碍等并发症会不同程度地影响患者的生活质量，并可能为此花费更多医疗费用。有学者认为对于早期乳腺癌患者，SLN活检是预测腋窝淋巴结转移状况的可靠手段，其中SLN阴性而未行腋窝淋巴结清扫者的近期疗效与行腋窝淋巴结清扫术相当。［4］

乳腺前哨淋巴结活检方法有——①染料示踪：将亚甲蓝或异硫蓝2～4ml分4点注入乳腺肿块周围皮下，10分钟后于腋深部软组织内寻找被蓝染的淋巴管和淋巴结，送病理检查；②核素示踪：术前99m3～18小时在肿块周围注射Tc-SC，剂量1mCi。注射后30分钟、2小时及术前进行图像采集，了解腋窝有无放射性浓聚；做腋窝切口，借助γ探测仪，探测“热点”淋巴结，切除后送病理检查；③染料与核素联合示踪：示踪剂、仪器和方法等同上。蓝染的淋巴结和“热点”淋巴结均被认为是前哨淋巴结予以切除。

病理检验是SLN活检过程中最重要的步骤之一，其结果直接影响病情的分级、分期、治疗计划的制定以及对预后的判断。多年来，对乳腺癌SLN微转移的检测也成为SLN活检的研究重点。为提高对微转移的敏感性，研究者们尝试了多种方法，包括连续切片、多层切片、免疫组织化学染色法（IHC）、反转录多聚酶链反应（PCR）等，其中连续切片HE染色法和IHC是应用比较广泛的方法。

乳腺癌SLN活检的理想效果应是：①活检成功率在95％以上；②假阴性率在5％以下；③SLN阴性而未行腋窝淋巴结清扫患者的近期及远期疗效优于或与腋窝淋巴结清扫术相当。目前这一技术尚存在一［5，6］些问题，主要有：①对适应证和禁忌证仍有争议；②尚无一个权威性的病理操作指南；③SLN阴性而未行腋窝淋巴结清扫患者的远期疗效的明确尚待时日。

目前，尚无更加准确的检测手段判断腋窝淋巴结转移情况。尽管前哨淋巴结活检技术仍处在临床研究阶段，但不久的将来，该活检技术终将改变常规腋窝淋巴结清扫治疗乳腺癌的历史。

3.保乳手术

世界范围内的多中心前瞻性研究表明：只要严格掌握适应证，规范治疗计划，保乳手术可以达到与根治手术相同的生存率，且病人的生活质量可得到极大的提高。乳腺癌保乳手术+放疗是早期乳腺癌治疗的一个重要方法，对于病人的美容需求及生存质量有重要意义，已成为主要的治疗趋势。目前欧美等发达国家保乳手术占到了50％左右。在众多前瞻性随机研究的基础上进行的三个Meta荟萃分析进一步证实，保乳手术+放疗与乳腺根治术相比，局部控制率、远处转移率、生存率均与乳腺癌根治术无差别，第二原发癌和对侧乳腺癌的发［7］生率也无明显增加。

4.乳房再造

乳腺癌术后所致的乳房缺失会给患者带来严重身心创伤。保乳手术和乳房切除术后乳房重建对患者的身心健康无疑是有益的。目前国内保乳手术尚未普及，而乳腺癌改良根治术仍为常用手术方法，乳房［8］再造可很大程度上满足患者的身心需要。

乳房再造分为即刻乳房再造和延时乳房再造。在肿瘤性质允许和患者要求的前提下，乳腺癌根治同时行乳房再造已取得广泛共识，可避免二期手术创伤。再造方法有假体植入和自体组织移植两大类。应用假体行乳房重建是最简单的方法，用假体需要胸肌完整且局部皮肤条件好，假体置于胸大肌下及前锯肌筋膜下，如果是延迟再造，表面皮肤不足，可选用扩张器，扩张完成后再置换永久性假体。

当局部的胸壁条件不能提供足够的覆盖假体组织，或者辅助治疗需进行胸壁放疗时，可考虑肌皮瓣。最常用的肌皮瓣是背阔肌肌皮瓣和横形腹直肌肌皮瓣（TRAM）。背阔肌肌皮瓣具有操作简单安全、背部疤痕隐蔽的优点，但组织量偏少，可联合假体运用。TRAM皮瓣可以提供较多的组织量，因此基本无需应用假体，同时可进行腹壁整形。腹壁下深动脉穿支皮瓣（DIEP皮瓣）1994年首次应用于乳房再造，此后陆续有报道，它具有TRAM皮瓣的所有优点，没有腹壁缺损的担心，具有腹痛轻、住院时间短等优点，但是技术操作难度较大。另可用臀大肌肌皮瓣、腹直肌-背阔肌肌皮瓣联合应用乳房再造等等。

5.新辅助化疗

近30年来的研究证实，乳腺癌是一种具有早期血行转移倾向的全身性疾病，其治疗已由原来的局部解剖观念向全身系统性观念发展，因此，许多学者开始尝试手术与全身治疗相结合的现代治疗模式，从而使乳腺癌的治疗不再局限于对乳腺组织和区域淋巴结的控制。对乳腺癌患者，尤其是高危复发的人群给予术前化疗，便成为研究的热［9］点之一。

新辅助化疗是指在确定的局部区域治疗之前所采用的系统治疗［10］。可手术乳腺癌使用新辅助化疗，至少在理论上，可以消除全身的微转移，避免原发病灶治疗后转移灶的迅速增长，且有望防止耐药克隆的出现。然而，从治疗效果上看，新辅助化疗唯一被证实的好处是肿瘤缩小，这有利于某些病人实施保乳手术的治疗。国外几项临床试验把可手术乳腺癌新辅助化疗与辅助化疗做了比较后认为，就生存率而言，新辅助化疗还没有明显的优势。其可能的优势在于在体内测试肿瘤反应以便术后对治疗方案做出修改。

目前认为，由蒽环类抗生素、环磷酰胺与紫杉醇类药物组成的新辅助化疗方案，应该成为局部晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。

6.内分泌治疗

乳腺是雌激素和孕激素的靶器官，正常乳腺上皮细胞存在雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），当细胞发生癌变时，ER和PR可以部分或全部保留，也可以部分或全都丢失。已证实至少有50％～60％的乳腺癌患者是激素依赖性的，减低体内雌激素水平，则有利于乳腺癌的治疗。乳腺癌现代内分泌治疗主要是药物治疗，常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、黄体生成素释放激素类似物（LH-RH）及芳香化酶抑制剂及孕激素等。（1）抗雌激素治疗　主要用药为三苯氧胺（Tamoxifen，TAM），在乳腺癌内分泌治疗应用最广泛，疗效确切，通常作为ER和PR阳性患者首选的内分泌治疗药物。口服TAM5年能降低复发和死亡率，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。新型抗雌激素药物Toremifen适用于绝经后乳腺癌病人，对肺转移的效果较好，是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。（2）抑制性治疗　主要目的是抑制雌激素的产生，其中以芳香化酶抑制剂（AI）和抑制促生殖腺激素的促生殖腺激素释放激素类似物（LHRHa）应用最多。芳香化酶是绝经后妇女体内产生雌激素的关键酶。AI主要用于ER阳性绝经后乳腺癌、用TAM治疗后复发的病人及化疗后的序贯内分泌治疗。LHRHa适用于绝经前或围绝经期的晚期病例，起到药物性卵巢去势作用，抑制卵巢功能，减低体内雌激素活性，直接抑制肿瘤细胞增殖。绝经前病人应用LHRHa可使雌激素水平降低到绝经后水平，停药后卵巢的功能可恢复。（3）添加性治疗　包括雌激素、孕酮、雄激素、皮质激素等。

目前，ER和（或）PR阳性患者口服TAM5年仍被认为是乳腺癌内分泌治疗的金标准，但AI及LHRHa已逐步应用于临床中且取得了不［11］错的效果。

7.乳腺癌的分子靶向性药物治疗

肿瘤药物研究的发展方向是寻找特异性更强、疗效更好、毒性更低的药物。赫赛汀（Herceptin，Trastuzumab）是乳腺癌治疗领域的第1个分子靶向性药物，是以HER-2为靶点的。HER-2高表达常预示乳腺癌的预后不良，且对标准化疗和内分泌治疗效果差。已有Ⅲ期临床研究显示，赫赛汀联合化疗较单药治疗在有效率、中位生存期方面均有明显优势，赫赛汀开创了肿瘤靶向性治疗的新时代，下一步的发展是将最有效的化疗方案与根据肿瘤分子特征确定的靶向治疗结合起［12］来。

8.乳腺癌的基因诊断

广义的乳腺癌基因诊断包括易感性诊断、早期诊断、预后评估、治疗反应评估四方面。（1）易感性诊断　通过基因检测BRCA-1、BRCA-2是目前研究最多的乳腺癌易感基因，其主要功能是修复受损的DNA，参与正常乳腺细胞的周期调控、抑制细胞分裂，促进终末分化。其突变体携带者一生中患乳腺癌的风险在85％左右，但与预后无关。Tamoxifen只能降低BRCA-2基因变异携带者的危险性，对BRCA-1基因变异则无效，因为后者多为ER阴性。（2）早期诊断　癌基因的活化或抑癌基因失活的成因不外乎突变、缺失、片断插入或易位等原因，诊断方法很多，但大致可分为两大类，即直接诊断和间接诊断。Ras基因家族由H-ras、K-ras和N-ras组成，不同的ras基因在不同的肿瘤具有优势激活现象，其中H-ras与［13］乳腺癌关系密切。检出ras基因突变的意义在于：①ras基因改变是一个早期改变，提示细胞正处于恶性转化状态，预示体内存在肿瘤发生潜在的可能；②在发现肿瘤后，若检出ras基因突变，预示为恶性肿瘤；③良性肿瘤病人若检出ras基因突变，预示存在恶变可能；④正常人血中检出ras基因异常，预示为肿瘤易感，有肿瘤发生的潜在条件。（3）预后评估　P53基因是最重要的抗癌基因，其突变是人类肿瘤最为常见的遗传学异常。P53基因突变见于50％以上的乳腺癌病人，研究发现乳腺癌病人P53突变阳性组和阴性组病人的无病生存期差异有显著性，即使在Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌中，也以突变阳性组病人的预后差。初步研究认为，P53基因突变测定是乳腺癌病人预后判断的分子生物学指标，突变型P53蛋白过度表达与乳腺癌病人术后生存期缩短和早期复发有关。

乳腺癌病人c-erbB-2有较高的阳性表达，在浸润性乳腺癌中有明显扩增和（或）过度表达，因此美国NCCN乳腺癌诊治指南明确规定，对原发性浸润性乳腺癌应进行HER-2/neu的检测。并已经确认c-erbB-2扩增/过度表达是乳腺癌预后因素，是判断乳腺癌预后的有力指标。通过监测手术后病人血液c-erbB-2水平的变化，可以较为准确地发现复发。

Ki-67蛋白是细胞核内的一种与细胞增殖功能相关的蛋白质。综合目前的研究结果发现：乳腺癌组织的平均Ki-67指数显著高于良性乳腺肿瘤，导管内癌的Ki-67的值显著高于过度增生导管细胞中的Ki-67值，侵袭性乳腺癌的Ki-67的值显著高于原位癌，导管内肿瘤渗透到管外部分的Ki-67指数明显高过管内组织，侵袭进展前端细胞的Ki-67指数高于其他细胞。（4）治疗反应评估　有研究表明，乳腺癌组织有多种耐药蛋白的过度表达，其中MDR-1基因过度表达及编码产物P-gp介导的MDR是乳腺癌多耐药的主要机制。在MDR-1表达＜25％的患者，其无病生存率和总生存率明显改善。二、临床问题

1.哪些病人适合保乳手术

目前国际上对乳腺癌保乳治疗的适应证尚无统一规定，但比较一致认为：①年龄30～65岁；②肿瘤单发，直径≤3cm，距乳头2cm以上，乳头无异常溢液；③同侧腋窝淋巴结无肿大，无远处转移灶；④患者有保乳要求，术后有条件接受系统的综合治疗。

国内较保守的态度认为肿瘤≥3cm以上的乳腺癌患者不宜行保乳术，其原因是术后易发生局部复发及影响乳房外形。但也有资料显示，乳腺大肿块切除后并不影响局部复发。近年来国内外学者对3cm以上

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