作者：杨震
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北大微讲堂：天然产物启示录：谈其在新药研究中的重要性试读：
正文
谢谢高老师的介绍，事实上高老师已经把我要讲的整个主题都涵盖了。贾老师之前说能不能在“才斋讲堂”上讲一个与此主题相关的讲座，我压力蛮大的。因为我们从事专业研究工作的，往往有种瓜总要说自己的瓜甜的倾向，所以肯定有偏颇之语，希望大家谅解。实实在在讲，做自己的专业就要喜欢自己的专业。怎么鼓励当今的学生热爱科学？随着整个社会的进步，我们的研究理念也在变化。而今天的研究模式是一个老师招进学生之后，就我来讲首先想的是怎么让他毕业，怎么让他找工作，已经不再关注我们到底应该探索什么，当然很多老师还是不一样的。事实上，我们做自然科学的人从骨子里希望探索生命的奥秘，我们要解决科学的问题，但往往受到现在评价体系的影响，我不是抨击现在的评价体系，但我们必须遵守，很多时候确实也很无奈，因为只能靠一个评价体系——发文章来评判，所以常常把一些很好的故事都变成一块块的文章发表，这对我们来讲也是一个遗憾。
今天我要讲的提纲是这样：第一部分是引言，然后我们了解一下天然产物，为什么要做天然产物，我们从生命起源谈起。当我们研究客观物体的时候，它的生源性能不能有一个兼顾？如果可以认为有生源上的联系，我们就认为这个相关性很好，我们容易接受。我们吃蔬菜、吃中药没有很多负担的原因，就是因为它是自然来的，与我们一起进化来的。随后我要通过五个故事来讲如何做科学发现，在科学发现当中我们领悟了什么，发现了什么？最后我们讲天然产物对一个大学特别是一流大学，促生了哪些新生学科的发展？这是很关键的，一个一流大学一定要知道新生学科的生长点。
一、引言
中华民族走到今天，天然产物已经救了我们几千年的命，我们不能令天然产物在我们这一代人或者几代人之后退出历史舞台，这是对历史的不公正。那么它应该催生哪些新的科学？我像你们这个年龄，正在上学的时候，从来没有想过我们国家会像现在这样，推到过去30年迄今我们的国家确实发生了惊人的变化。一个问题就出现了：我们能不能持续发展下去？事实上这也是当前一个有争议的话题。因为我们付出的代价还是蛮惨重的，江河环境受到严重的污染，大家都知道有大量死鱼的现象。不仅仅是鱼，人类也受到了这种污染的威胁。另一方面，我们的生命周期在延长，天津和北京市65岁以上的人已经超过20%了，预计2030年60岁以上的人群应该占到25%以上，也就是说四个人当中就有一个老人。大家清楚，这样的老人随着年龄的增长，机能退化是不可避免的，而且常常伴随着神经退化、痴呆等各种各样的问题。我们今天的平均寿命已经快到80岁了，这样就将有20年需要人来照顾。如果说老年痴呆或者退化综合症发病更早的话，我不知道大家想过社会的负担没有，想一下再过50年之后是什么状态，计划生育造成的人口畸形的成长方式，事实上给未来的年轻人造成了很大的压力。
同时，新的疾病不断地产生。我小的时候最喜欢鸡瘟，为什么？平常父母养的鸡不会让你吃的，它要去下蛋的，但鸡瘟死了就只能让我吃了。但今天鸡死了的话，几千万只鸡一起全杀掉，而且杀完之后不能吃。为什么？因为人类进化的过程当中，动物也在进化，我们开始了交叉感染。也就是说在鸡和鸟身上的病毒，过去只是在它的生物圈内互相传染，与人是没关系的。但是随着生活规律的变化，家禽的饲养改变了这种情况，比如我们天天吃猪肉，猪已经开始接受来自于飞禽类和人类病毒的共同感染。也就是说病毒在猪身上进行的基因的重组，产生了一代新病毒，像H5N1、H7N9这些新病毒就出现了。这些病毒的可怕之处在于它既可以传染禽类又可以传染人类，所以鸡打个喷嚏我们就要小心了，这不是危言耸听，大家已经知道了。像禽流感爆发的时候，全国上下的正常生活都受到了严重的干扰。我们要控制这种情况，社会往前进步的时候要保障社会的稳定发展，因此药物研究和国家安全就联系起来了。
我们为什么要做药物研究呢？好的生活品质来自于好的经济支撑，做药物另一个好处就是有很好的利润。比如人的新型病毒产生后就需要药，吃药就要花钱，可以刺激经济。老年人口增加，在老年期间需要大量地使用药，事实上老年人一生当中的积蓄基本都要在晚年使用掉，这也就是皇帝们四五十岁之后都成了药物研究专家的原因，他过了那个年龄后知道自己身体已经开始衰退了，就开始研究药了，所以每个人都要成神仙，炼丹的炼丹，上山寻宝的寻宝。所以到了一定的年龄，人们为身体的健康会付出一切代价，财富的积累也可以从这儿来。
生活品质提高了，人们都想健康地活着，不是说活到60岁躺在病床上，而是60岁还要出去运动，所以今天有一句话说60岁是第二个春天。怎么能够保证第二个春天的到来呢？需要药品。因此讨论社会发展的时候常常要考虑投资问题，开发未来的市场是一个国家持续发展的重要途径，那投资什么方向？要投资能源，大家会说能源过剩。但是投资健康没有人会质疑，就连皇帝有点钱也要去投资健康，因此投资人类健康应该是未来很好的发展模式。
我们看一下每年我国在医疗卫生的费用是多少，2.4万亿。今天所有的好药都是外国产的，环境污染的原因在于我们只在做加工，没有做药物，药物的发明权都在别人手里。我们看到很多好药都是英文名字，因为是国外定义的。所以我们一定要做这个突破，一个民族不能一直仅靠体力、牺牲环境来换取价值，而是要靠创新。因此每年我国投资有四千亿的增长，大家可以想象，这个市场是巨大的。我们不能不研究药了，我们也不能老用中药了。现在看一下各国卫生费用占GDP的比例，差别蛮大的。为什么人们喜欢美国？不仅仅是山青水绿，它的医疗保障费用已经达到GDP的16%。当然这也造成美国今天在医疗保健方面的争议，即怎么进行新的立法？因为确实比例太高了，医疗有这么高支出的时候，社会压力也蛮大的，但这指明了一个方向。欧洲是在10%~12%，日本是8%~9%，我们是6%，发展空间还是巨大的。
从市场看，从2000年到2013年，我们从第十大市场变成第三大市场，也就是说很多的资金是流动到生命健康领域了。再看一下国际形势，随着时间的推移，很多著名的好药在不断地离开历史舞台，变成谁都可以生产了。高利润的药物已经逐渐离去了，而新的药物研发速度极其缓慢，主要原因不是我们研究能力差了，而是疾病发生了变化。过去都是青年小伙子的病，50岁左右这个人就基本差不多要去世了，而今天我们面临的都是八九十岁的人。这种由于年龄的增长产生的代谢综合症，是过去我们从来没有面临的疾病。十年前到医院说代谢综合症，就是属内分泌科。过去说糖尿病，我们觉得是非常有钱的人才会得，今天糖尿病医院哪儿都是，为什么？不是疾病扩散快了，而是因为高龄比例在不断地增加。到60岁以上，代谢综合症比如高血压、高血脂、高血糖全出来了。这种病为什么难研究？因为致病的原因我们不知道。癌症现在是大家很恐惧的一个病，就是治不了，为什么？因为癌症是怎么发生的没有人知道，这就给做药的人一个巨大的压力，在不知道为什么发生疾病的状态下来治愈疾病是很困难的事情。所以很多政府官员说你们做药的人为什么不能向“两弹一星”学习，人家几年就把卫星送上去了，导弹就爆炸了，你们怎么到现在还做不出药呢？事实上就是科学发展背后的原因不同，我们是在不清楚为什么发生癌症的情况下来治疗的，大家想这个难度应该有多大。
我们知道我们是大国，那怎么变成强国？大国就是消费，而强国是赚钱，这是个转变。我们规定了三个时间段，2008年到2010年的创新药物转型期已经过去了，几十个亿的投资主要是做转型，从过去的跟进模式到现在的创新模式。所以大家不要抱怨国家投入这么多钱没出药，这个阶段本来也并不希望有药出来，因为这是不可能的，我们需要建立一个研发药物的系统。从2011年到2015年是快速增长阶段，目前中国已经成为世界药物研究、研发公司的竞争重地了。你到上海张江看一下，世界各大公司都有一席之地，为什么？因为我们的投资和基础建设已经可以把各大公司吸引到中国了，战略上非常正确。可以预计2016年到2022年之间我们会有新药产生。如果是这样的话，经过近20年的时间，我们完成了把一个药物大国变成强国的转变，这是全世界没有过的，就像我们做了很多其他人没有做过的事情。
上周龙永图和菲尔普斯（诺贝尔奖获得者、哥伦比亚大学的经济学家）有个对话，谈论中国发展经济模式的时候，这个老先生说中国人依赖外国来输出科学技术的时代已经过去了，中国人要创造自己的经济模式，创造自己的发展模式。中国人要问自己，我们有多少能够引领世界的科学领域？事实上我们祖先的中药已经用了几千年了，我们能不能重新回顾这些中药，从中找出新一代的药物分支。因为中药好就好在它本来就是营养物质，不像西药。但是中药治病我们不知道为什么，这个谜我们敢不敢解，能不能把神学变成科学，这就是中国人要做的。所以说希望我们的国家在这样的重大调整之后，能够对这些重要疾病进行研究，我们希望即使人到80岁，也可以在高尔夫球场打球，你们年轻人就去玩吧，我们不需要你们照顾，我们有我们的生活。
药物研究分几个阶段，首先是发明阶段，第二个叫临床前研究阶段，第三是临床阶段，然后是政府批准阶段。加起来总共五到十年时间，需要投入多少钱呢？一个新药大约是十几亿美金。别惊讶，但是它一年的销售量就是几十亿美金。所以这就是风险行业为什么喜欢做药的原因，因为它有百分之八九十的利润回报。我们过去药物研究的系统都是支离破碎的，并没有建立完整的系统。过去几年我们主要的工作就是调整这个研究系统，使各个部分在中国都建立起来，这就是我们政府领导作出的巨大贡献。
在这个平台当中最关键的是什么呢？药物研究有一个名词叫NCE，是新化合物物种，如果这个化合物没有新颖性，就一分钱也赚不着。或者你刚做完了别人就给开发了，为什么？因为你没有专利。因此药物研究的后期都是支撑片断，而最关键的是药物化合物的结构。到底用什么做药，这才是做药的本质。现在世界上加工能力这个系统已经都建立得非常完美，但各大公司频频告急、不断裁员，原因就是NCE出问题了，找不到新颖的结构、找不到可以调控生命的物质。现在各个国家各个不同的研究机构都有自己特殊的理念来寻找NCE。而我们中国人有钱了，平台也建了，人口老龄化是最快的，几个“最”加到一块，我们应该是最着急的。
药物研究过程从药物学角度来讲分三部分：首先是药物分子的来源，要有专利、能保护、是新的、做完了有所有权，别把别人的东西研究完了，别人就直接拿走了，一点用也没有；第二个是这个东西该怎么制备，有了物质能不能把它合成出来，加工能力有没有；第三个是这些都有了，怎么去评价。刚才听说肖瑞平老师也在这里做过讲座，她的工作主要集中在药物的分子评估。本人的工作集中在药物分子来源和药物分子制备，我是做天然产物合成的，目的就是怎么把它有效地做出来。现在我们的困惑就是要做什么？这个东西在哪儿？今天我们讲的天然产物启示录就是围绕这个问题。
我们要回答一个问题，什么样的物质可以用来研发药物？我们一定要回归几千年的历史。就我来讲，一般的病除非比如高血压了，我会吃西药，一般的头疼脑热或者感冒我吃的是中药，今天40%的中国人还是靠中药来治疗，它不是玄学，是科学，但就是说不明白的科学。大家知道人参确实好，过去的老山参一长就得上百年，但是今天的人参长得太快，营养就没了。就像速食鸡一样，最快的一只鸡不到一个月就可以长起来，这个鸡的营养肯定是差了很多，就像小孩一样，整个发育没完全，就是个儿大，这是没用的。
我们的传统中药积累了很多经验，今天我们的很多病都是用中药治好的，但就不知道为什么。我们该怎么来回答这个问题。中药已经成为世界关注的热点，也就是说你不开发，可能再过几年连开发的机会都没了。我们看一下，全球每年有三百亿的中药在进行交易，我们只占了不到5%，日本人、美国人、韩国人和德国人，占了80%。奇怪的是他们大部分的原料都是从中国进口的，人家去加工。你生产了东西，不知道为什么人家拿走去赚钱了。种地是很辛苦的，我们种完就给卖掉了，人家加工完了再进入市场，以十倍、二十倍、甚至上百倍的价格卖给我们。就从这一点看，我们也要注意开发中国的市场。因为如果这块市场丢了，基本上都是我们出血汗，人家在使用。更奇怪的现象还有美国人开始申请专利了，人参蜂王浆被美国人专利了，牛黄清心丸被韩国人专利了，然后银杏叶被日本人专利了，如果哪天我们的人参、三七粉、云南白药，也被别人专利了，这是什么悲剧。我不知道大家怎么来认识这个问题，我们天天在忙，但事实上我们的东西不断在流失。
我最近准备这个材料的时候发现了这么一句话“云南白药为什么不是药”，总结了我们传统药的五个弊病，造成就连我们自己也不认为中药是药的原因。第一，经验不能决定药效。中药都是神农尝百草、都是靠经验，没有科学性。第二，药物必须有明确的作用机理。我们知道中药有效，但不明白为什么有效。第三，药物一定要经过动物实验，要有确切的动物模型。中药大部分是用人来做实验的，没有动物实验。第四，药物必须经过大量的随机对照双盲实验。我们今天的中药研究缺乏的就是这个。因此我们的数据拿出来之后，不能被科学界所接受。最后，药物研究是一个极其复杂的过程，我刚才讲得有先导化合物，有Preclinical、Clinical、FDA和政府机关整个的评审机制。我们必须解决这五个问题，才能把中药重新搬到桌面上，来谈它的科学性。
国家医药总局的副局长伍德全说了一句话我觉得很好，中药今后发展要有两条道，一是中药现代化，二是中药现代化开发。这两个意义完全不同。中药现代化是以中药理论为基础，按照老祖宗的方式来描述，产生一个科学体系。另一个是将中药作为源头，利用现代科学技术，不拘一格地开发出另一类产品。那就是今天我讲的主题，用科学的方法来解决中药，就是天然产物启示录。我们能不能从中药开始，来寻找有效的药物成分，来进行西药研究。就是把几千年的历史作为积累，来进行现代化研究。
比如青蒿素，就是马王堆的经验，越南战场上我们的很多士兵被蚊子一咬得了疟疾，弄得我们头疼脑热不能打仗。怎么办？我们的老祖宗几千年前马王堆里说，吃了这个煮的汤就可以治。屠呦呦为什么
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]