作者：郁琦
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
绝经学试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
绝经学/郁琦主编. —北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-17638-5
Ⅰ.①绝… Ⅱ.①郁… Ⅲ. ①绝经期综合征-研究 Ⅳ.①R711.51
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第150419号
人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书
人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！绝经学
主 编：郁 琦出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-17638-5策划编辑：曲春晓责任编辑：曲春晓打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。
编者名单（按姓氏笔画排序）
丁 岩 新疆医科大学第一附属医院
丁永慧 宁夏医科大学总医院
于 昕 北京协和医院
于 康 北京协和医院
马 颖 中国医科大学附属盛京医院
王 丽 西安交通大学医学院第一附属医院
王 丽 四川大学华西二院
王 艳 东南大学附属中大医院
王世宣 华中科技大学同济医学院附属同济医院
王丽平 东南大学医学院
王惠兰 河北医科大学第二医院
邓文慧 卫生部北京医院
邓成艳 北京协和医院
甘 露 郑州大学第一附属医院
田秦杰 北京协和医院
史惠蓉 郑州大学第一附属医院
包 蕾 复旦大学附属妇产科医院
吕淑兰 西安交通大学医学院第一附属医院
朱晓霞 三峡大学仁和医院
乔 林 四川大学华西二院
任慕兰 东南大学医学院
刘思邈 北京协和医院
刘晓燕 东南大学附属中大医院
刘新莲 新疆医科大学第一附属医院
阮祥燕 首都医科大学附属北京妇产医院
孙 艳 福建省妇幼保健院
孙爱军 北京协和医院
阴春霞 长春市妇产医院
牟晓玲 重庆医科大学附属第一医院
杜 辉 河北医科大学第二医院
李扬志 中山大学孙逸仙纪念医院
李秀琴 中国医科大学附属盛京医院
李淑华 卫生部北京医院
杨 欣 北京大学人民医院
吴 洁 南京医科大学第一附属医院
吴宜勇 卫生部北京医院
何方方 北京协和医院
沈 薇 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张 颖 首都医科大学附属北京妇产医院
张 瑶 中国医科大学附属盛京医院
张治芬 杭州市第一人民医院 杭州市妇产科医院
张绍芬 复旦大学附属妇产科医院
张俊丽 首都医科大学附属北京妇产医院
张雪玉 宁夏医科大学总医院
张焕晓 中山大学附属第一医院
张淑兰 中国医科大学附属盛京医院
陈 蓉 北京协和医院
陈冬梅 中山大学孙逸仙纪念医院
林 元 福建省妇幼保健院
林守清 北京协和医院
郁 琦 北京协和医院
周红林 昆明医科大学第二附属医院
贾云潇 长春市妇产医院
徐 苓 北京协和医院
徐克惠 四川大学华西二院
郭雪桃 山西医科大学第一医院
唐良萏 重庆医科大学附属第一医院
谈 勇 南京中医药大学
黄 坚 杭州市第一人民医院
符书馨 中南大学湘雅二医院
惠 英 卫生部北京医院
谢梅青 中山大学孙逸仙纪念医院
雷小敏 三峡大学仁和医院
樊庆泊 北京协和医院
薛 薇 北京协和医院
魏代敏 山东大学附属生殖医院序
绝经，或围绝经相关的问题越来越多，越来越引起重视，于是这部《绝经学》应运而生。
人的平均寿命日趋延长，尤其是女性还要更长些，五十岁前后，至八十岁，绝经后的时日几占生命1/3以上，理应受到关注！
此间，有解剖、生理的改变，特别是卵巢功能与内分泌的变化；有相应的心血管、神经、精神、心理、代谢及骨骼等的改变；有相关的疾病，如盆腔器官脱垂、乳腺及生殖道肿瘤的发生等诸多问题。而对于激素或雌激素补充治疗曾于21世纪初在WHI的报告和JAMA的社论引起轩然大波，后来的论证，包括中华医学会妇产科学分会及时地组织专家讨论，达成共识，都认为在医生指导下的激素或雌激素补充治疗利大于弊，同时强调保持健康的生活方式、合理补钙和维生素D以及适量的运动。
近年，关于绝经的研究组织，如国际绝经学会（IMS）、北美绝经学会（NAMS）等的工作很活跃，我国绝经学组还制定并更新了“绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南”，可以说是国内工作的正能量。
我一直认为内分泌学是门重要而深奥的学科，把它称为妇产科的内科学，并不是说它不施行手术，而是意味着它是妇产科学的基础，诚如内科学是临床医学的基础一样。而绝经学正是内分泌学的重要组成部分，犹如围绝经期是人生的重要组成部分一样。
1991年，我翻译了一本美国影星简·方达著的书Women Coming of Age，讲的是更年期妇女的变化和保健，居然是很深入的科学读物，我出版时用的书名是《红颜永驻》。在序中写到：人过中年，增加了经验和智慧，却失去了青春光彩；解脱了生儿育女的劳累，某些烦恼和疲惫竟不时袭来。是唏嘘逝去的年华呢，还是去发掘自己身上从未被认识的能力？这是一个多么重要的问题！2003年，白文佩教授翻译出版了《更年期的智慧》（The Wisdom of Menopause），原著者克里斯蒂安·诺斯鲁普博士是有着20余年临床经验的著名妇产科医生。该书可以称之为彻底颠覆妖魔化更年期女性的巨著。“‘认识自己、设计自己、爱护自己，发挥自己’就是本书要表达的……”（郎景和序）。我之所以赘述这两部书，旨在提醒临床医生在处理绝经期问题时必须给予她们理解与关爱，而不仅仅是提供医疗和药物，此点在《绝经学》里有了明朗的体现，无论在内容安排和行文叙述，都贯穿了这一准则，譬如“绝经治疗”、“功血治疗”称之为管理，“激素替代治疗”叫做“激素补充治疗”等，乃为人文化之理念。
生殖内分泌学是北京协和医院妇产科的重要专业，得益于林巧稚大夫高瞻远瞩，开拓与建立这一亚学科。葛秦生大夫作为前辈拓荒者，带出了一大批优秀的生殖内分泌学家，都作出了斐然的贡献。2006年林守清大夫主译了名著《Yen ＆ Jaffe生殖内分泌学》（第5版）；2008年，葛秦生大夫主编了《实用女性生殖内分泌学》。现今，郁琦大夫是中华医学会妇产科学分会绝经学组组长，积极推动绝经学科发展，这次由他主编的《绝经学》必将提升绝经相关问题的临床与基础研究，并为生殖内分泌学拓展新局面，也是2013新的一年的礼赞。
是为序。教授中国工程院院士中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医院妇产科主任中华医学会妇产科学分会 主任委员《中华妇产科杂志》总编辑中国医师协会妇产科分会会长二○一三年六月前 言“绝经”作为一种生命现象，是由于卵巢功能衰竭所造成的，这一现象虽然是与人类诞生同时出现的，但成为人类的普遍生理特征而存在于全人类之中，则是近80年左右的事情。从理论上讲，经过长期进化的洗礼，人体的所有器官和组织，都是维持人体生命活动不可或缺的重要组成部分，人类个体死亡的过程，就是各个器官功能逐渐衰竭的过程，最终全部器官功能衰竭就意味着死亡的降临。但是，以目前人类平均寿命75岁左右、女性平均寿命接近80岁来计算，卵巢这个器官功能的衰竭却发生在人一生中的前2/3与后1/3的交界处。这在人类漫长的进化过程中，并非是一种常态，这是由于医学的进展，人类对长寿孜孜不倦追求的结果，而这意味着女性的一生有超过1/3的时间是在一个器官功能衰竭的状况下度过的，而这个器官恰巧又是维持女性具有所有女性特征的唯一器官。
但卵巢的功能远非维持女性特征那么简单，早在春秋时期，中医的重要文献之一《内经》的《素问·上古天真论》中就有这样的描述：“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”这里“形坏”的描述对于一名绝经后女性来说，是再贴切不过的了。现代医学已经证实，卵巢功能衰竭意味着雌激素缺乏，而雌激素不仅是一种生殖激素，也与多种组织功能的维持有关，雌激素受体广泛存在于人体几乎所有组织和器官中。雌激素缺乏造成泌尿生殖道萎缩自然不难理解，而所谓的更年期症状就是雌激素突然缺失时，神经系统失去控制产生的症状。除此之外，雌激素还与女性的多种代谢有关，最早被揭示的是雌激素与骨骼中钙代谢的关系。虽然老年女性较男性更易发生骨质疏松是早已观察到的现象，但在过去其原因往往归于女性较瘦弱、体力活动少、进食量少等因素。现在，无论是理论上、实验室研究、动物实验还是临床研究，都有充分证据证实骨质疏松是雌激素长期缺乏的结果。由于骨质疏松，女性的脊柱逐渐被压缩变形，身高逐渐变矮并出现驼背，这就是“形坏”的根本原因。除了骨钙丢失以外，内在器官的“形坏”还体现在血管和神经上，脂代谢和糖代谢也在雌激素缺乏以后受到很大影响，间接导致老年女性心血管系统疾病的发生危险逐年增加，阿尔茨海默症的发生率也远高于男性。
显而易见，解决之道就是进行激素补充治疗。激素补充治疗的历史可以追溯到20世纪50年代，纵观这60年来的发展，坎坷崎岖艰辛至极，但仔细分析这些坎坷的起因，无一不是被激素补充治疗的优越效果冲昏了头脑，盲目乐观，以至于只及一点，不及其余。忘记了单纯雌激素治疗对子宫内膜的影响，忘记了激素补充治疗是一种医疗措施，需要有相应的适应证、禁忌证和应用时机，也忘记了人的年龄增长本身也是老化的重要原因，也就是雌激素补充不可能让任何人长生不老，永远年轻。与各种医学专科不断进步和发展的方式一样，对绝经相关问题的处理也经历了一个从各种失败中汲取经验教训，并不断发展的历程。目前，在绝经期管理这个领域已达成如下共识：①绝经这一自然生理现象会给中老年妇女的健康和生活质量带来严重影响，是一个医学问题，需要加以关注；②绝经所带来的问题是全方面的，雌激素缺乏加速了衰老的进程，而衰老本身是随着年龄增长的必然趋势，包括激素补充治疗在内的任何医疗措施都不能完全避免衰老；③对于中老年妇女，应进行生活方式调整、饮食和营养推荐，以及激素补充治疗在内的全面健康指导；④激素补充治疗是一种医疗措施，应该在有适应证，无禁忌证，兼顾慎用情况，在适当的时机开始启动，目前的研究表明，如果能够在绝经早期（即“窗口期”）开始进行激素补充治疗，利大于弊；⑤在激素补充治疗过程中应进行年度的定期体检，并评估利弊关系。
在中国，由于人类平均预期寿命的不断延长，老龄化问题已经日趋严峻。在女性衰老的过程中，绝经起到了重要的推动作用。然而，由于传统观念的影响和束缚，无论是老百姓还是医务工作者，对绝经的认识还很不足，对其带来的危害还不够重视，致使中国广大的绝经后妇女，不能受益于绝经期管理的相关措施。因此相关知识的宣传、教育和普及，也是本领域专业工作者的责任。本书编纂目的在于为从事绝经期管理领域的医务人员提供一个相对全面而系统的参考，同时也为其他医务工作者在临床诊疗过程中遇到绝经相关问题时提供相关的理论依据。教授中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医院妇产科副主任中华医学会妇产科学分会绝经学组组长二○一三年六月Table of Contents第一篇 女性生殖内分泌基础 第一章 生殖的神经内分泌调节第二章 卵巢的生命周期和月经第三章 女性生殖系统的形成及其在女性一生中各阶段的特征第二篇 绝经相关内分泌变化及症状 第四章 绝经相关的内分泌变化第五章 女性生殖衰老的分期第六章 绝经常见症状第三篇 绝经期管理策略 第七章 绝经期管理策略概述第八章 中老年妇女合理营养与平衡膳食第九章 中老年妇女部分慢性疾病的医学营养干预第十章 钙剂和维生素D的补充第十一章 关于良性疾病切除子宫时卵巢取舍的抉择第四篇 激素补充治疗 第十二章 激素补充治疗的历史和相关名词第十三章 激素补充治疗的适应证、禁忌证和慎用情况第十四章 激素补充治疗的具体应用第十五章 激素补充治疗热点问题第十六章 激素补充治疗的利弊总体分析第五篇 绝经常见症状的其他治疗 第十七章 中枢神经递质调节剂第十八章 中医学与绝经过渡期及更年期综合征第十九章 现代植物药第二十章 植物雌激素第二十一章 骨质疏松症的非雌激素预防和治疗索 引彩 图
第一篇 女性生殖内分泌基础第一章 生殖的神经内分泌调节第一节 甾体激素的生物合成及代谢【开篇导读】 甾体激素是维持人体组成的重要部分，是维持、调整人体健康的重要因素。甾体激素是多种激素的总称，包括性激素、糖皮质激素、甲状腺激素等，其中性激素又包括雌激素、孕激素与雄激素。本节将重点介绍下列问题：性激素的共同来源与化学结构是什么？分为哪两类合成途径？合成性激素需要哪些关键的酶？缺乏这些酶会出现什么疾病与表现？临床出现哪些问题要考虑相关酶的缺乏？性激素的代谢如何？概 论
甾体激素来源于胆固醇，一种在质膜和其他细胞器结构中含量相对丰富的结构成分。甾体激素的功能多种多样，包括在女性和男性生殖、发育与全身的重要作用。一、 化学结构
甾体激素是以环戊烷多氢菲为骨架的脂类。天然的甾体激素根据母体化合物的饱和环结构而命名（图1-1-1）。胆甾烷，代表物是胆固醇，有27个碳原子；孕烷有21个碳原子（C甾体）；雄烷有19个碳21原子（C甾体），雌烷有18个碳原子（C甾体）。注意，框架名称1918并不与生物活性相同，因为糖皮质激素、盐皮质激素和孕激素都是孕烷家族，而含18个碳原子的强效孕激素和雄激素（19-去甲睾酮的衍生物）是雌烷家族的成员（葛秦生，2001）。图1-1-1 甾体结构图，甾核大写字母：环的名称；数字：碳原子位置；H：氢原子；CH：甲基3二、 生物合成
各种甾体激素的合成可以看做通过两个总途径，一个是孕烯醇酮54途径，称Δ途径；另一是孕酮途径，即Δ途径。在不同组织中，由不同酶系统合成不同的最终产物，涉及的常见酶有多种。在体内，可以先从乙酸盐开始，即先合成胆固醇进而合成甾体；也可以直接从血中摄取胆固醇作为原料进行甾体合成。性甾体激素生物合成的途径如图1-1-2所示。图1-1-2 雌激素和雄激素生物合成的途径
在细胞的线粒体内，胆固醇经细胞色素P450侧链裂解酶（P450scc）的作用，转化为孕烯醇酮。孕烯醇酮是合成孕激素、雄激素和雌激素的前体。通过3β-羟甾脱氢酶（3β-HSD），使C上的羟35-4基氧化为酮基，再经Δ异构酶使碳5～6位的双键转为4～5位，即形成孕酮。
一般认为卵巢卵泡膜细胞合成的雄激素，在颗粒细胞P450芳香45化酶作用下转变为雌二醇和少量雌酮。此外，黄体通过Δ和Δ途径生成去氢表雄酮或17α羟孕酮。雄烯二酮和睾酮是合成雌激素的重要中间产物。从19个碳原子的雄激素转变为18个碳原子的雌激素，需要去19位上的甲基和A环芳香化。在19位碳羟化、氧化和脱甲基等一系列芳香化酶催化反应下，由睾酮转变为雌二醇；雄烯二酮转变为雌酮。
睾丸Leydig细胞（又称间质细胞）是合成雄激素的主要部位。睾酮的合成从乙酸酯开始，在滑面内质网转化为胆固醇。后者转运到线粒体内，转变为孕烯醇酮。该反应受黄体生成素（LH）的调节。孕烯醇酮进入细胞质，成为合成睾酮的前体物质。睾酮通过两条途径合5成：一条是Δ途径，即以孕烯醇酮为前体，通过一系列酶反应产物54（去氢表雄酮及雄烯二酮），经Δ途径合成雄激素。另一途径为Δ途45-4径，即以Δ甾体—孕酮为前体，最后经3β-羟甾醇脱氢酶和Δ异构5酶的作用形成睾酮。在人睾丸中，Δ是主要的合成途径。肾上腺皮质产生活性较弱的雄烯二酮和去氢表雄酮；卵巢仅产生少量的雄烯二酮和去氢表雄酮（曹泽毅，2005）。甾体激素的合成
甾体激素的合成包括一系列对胆固醇按次序的修饰，导致侧链去除、烯键位置的变化以及加上羟基，总是从胆固醇到孕烷、雄烷，最后变成雌烷家族。
某些细胞可以完成这些有序过程中的几步，但几乎没有细胞能够从胆固醇一直合成为雌激素。事实上，要求两个组织或细胞合作是雌激素生物合成的特点。这种联合作用使多种因素都可以调节雌激素的生物合成。卵泡雌二醇合成就很好地体现了这种合作。在卵泡，LH作用于泡膜细胞产生雄激素前体物质，而促卵泡激素（FSH）作用于颗粒细胞，促进这些雄激素芳香化（Jerome FS，2009）。
女性除卵巢外，肾上腺皮质、外周脂肪、胎盘也是产生甾体激素的结构。一、 甾体激素的生成
甾体激素的产生涉及多种酶的联合作用，主要有细胞色素P450，即血红素蛋白混合功能氧化酶、羟甾脱氢酶、还原酶等。
细胞色素P450催化甾醇框架上的主要改变、催化侧链的裂解以及羟基化和芳香化等。这些血红素蛋白的分子量约为55kDa，完成催化过程需要氧分子和等价还原物（如电子）的参与。产生甾体激素的细胞色素P450基因家族的每个成员都被指定用CYP表示，其后用数字表示唯一性，这个数字通常是指该酶作用部位碳原子的位置。
羟甾脱氢酶以嘧啶核苷酸作为辅助因子还原酮基或氧化羟基，通常有甾体激素特异性的优势底物和反应方向。这个家族的酶除了在产生甾体激素细胞中参与激素合成外，还与还原酶、甾体激素磺基转移酶以及甾体激素硫酸酯酶一起，调节靶组织中有生物活性的激素水平。细胞对内源性甾体激素以及甾体激素类药物（如替勃龙）的反应上，羟甾脱氢酶是主要的决定因子。
还原酶以尼克酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（NADPH）为辅助因子，4将Δ甾体激素（也有甾醇特异性）生成A环为饱和的甾体激素。二、 甾体激素生成过程中的关键酶与酶异常
1. StAR性腺和肾上腺甾体激素产生的主要调节因子
胆固醇从线粒体外膜向甾醇相对较少的内膜转运是甾体激素产生的关键步骤。在缺乏特殊因子的驱动时，这一甾醇转运过程保持在适当速率。但是，一个称为StAR的蛋白质可明显加速该过程，该蛋白质生物半衰期很短。
人类StAR是由285个氨基酸组成的蛋白质。StAR的N末端具有胞浆中合成蛋白的特征，然后运载至线粒体，预测前26个氨基酸残基形成螺旋结构。新合成的StAR前蛋白（37kDa）迅速进入线粒体，被加工成30kDa的成熟形式。前蛋白的半寿期很短（数分钟），但成熟蛋白的半寿期较长（数小时）。
那些破坏线粒体质子梯度的药物能抑制StAR的输入，而线粒体基质金属内蛋白酶（matrix metalloendoproteinase）阻断剂能抑制对转运来的StAR蛋白在线粒体定位的N端序列的裂解。StAR含有两个公认序列，能使环磷酸腺苷（cAMP）依赖的蛋白激酶对57位和195位丝氨酸进行磷酸化。磷酸化可能是之前存在的及新合成的StAR能32被迅速激活的机制。在培养的细胞中加入P StAR，发现其与甾体激素产生有关，在模型系统中，人类StAR 195位丝氨酸必须磷酸化才能使产生甾体激素的活性最强。在cAMP的介导下，高表达StAR的组织能在线粒体中进行促激素调节的甾醇羟化。
StAR基因突变引起的先天性类脂质肾上腺增生是一种罕见的常染色体隐性遗传病。该病的病理生理过程有两步。首先，由于产生甾体激素的胆固醇利用缺陷，导致甾醇酯以脂滴的方式积累。这些脂滴最终挤压了细胞器，通过形成脂质过氧化物引发损害。这种损害主要发生在肾上腺皮质和Leydig细胞。
StAR基因由7个外显子组成，定位于8p11.2，该基因突变引起StAR蛋白的缺乏或产生的蛋白质无功能活性。虽然，患病的XY个体因胎儿期睾丸来源的睾酮产生不足以使外生殖器男性化，因此形成男性外生殖器发育不全，但是应该注意，XX个体有正常的外生殖器，女性第二性征能发育并且有初潮。然而，她们无排卵，也不能以周期性模式产生大量的雌二醇和孕酮。卵巢能够合成一定量的雌二醇，说明存在不依赖于StAR的、能够移动到胆固醇侧链裂解系统的底物。
2. 胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1编码的P450scc）
胆固醇侧链裂解由细胞色素P450scc和相关的电子转运系统催化，由黄素蛋白还原酶（铁氧化还原蛋白或者皮质铁氧还蛋白还原酶）和铁硫蛋白（铁氧化还原蛋白或者皮质铁氧还蛋白）构成，该系统将电子转移给细胞色素P450scc。该酶决定孕烯醇酮的形成。
孕烯醇酮形成的速率取决于下列因素：（1） 胆固醇向线粒体的转移。（2） 线粒体内膜对胆固醇的可利用性，这由StAR所调节。（3） 首先是胆固醇侧链裂解酶的数量，其次是黄素蛋白和铁硫蛋白电子转运链的数量。（4） P450scc的催化活性，受翻译后的修饰所影响。
CYP11A1基因有20kb大小，定位于染色体15q23-24，其表达通过cAMP介导的信号传导级联系统所调节。该基因有9个外显子，线粒体中其他产生甾体激素的P450酶，11β-羟化酶和醛固酮合成酶也是这样的结构。CYP11A1基因突变引起胆固醇侧链裂解活性降低，有报道它与肾上腺功能不足以及XY型性逆转等有关。
3. 17α羟化酶/17，20裂解酶（P450c17）
P450c17是一种微粒体酶，能催化两个反应：在碳17上羟化孕烯醇酮和孕酮，以及将孕烯醇酮转化为碳19的甾体激素。P450c17也催化孕酮和脱氢表雄酮的16α羟化。
CYP17基因位于10q24.3，含有8个外显子。该基因的突变引起单独的或联合的P450c17活性的缺陷。在联合缺陷情况下，C和C甾1918体激素产量会明显减少，皮质醇水平低，与高血压有关，11-脱氧皮质酮的产量增加会引起低血钾（QinjieTian，2009）。
联合17α-羟化酶和裂解酶缺陷最常见的突变是有4bp插入引起C-末端序列的改变。其他突变如，C-末端缺失也导致酶活性的完全丢失，这提示该区域的重要功能。选择性的17，20裂解酶缺陷少见，是由点突变引起的，该突变虽然允许孕烯醇酮或孕酮被结合并进行17α羟化，但阻止其接受或利用第二对电子以支持17，20的裂解反应（QinjieTian，2012）。
4. 芳香化酶（P450arom）
芳香化酶是一个微粒体酶，利用3克分子（量）NADPH和3克分子（量）的氧分子催化C底物，进行3个连续的羟化反应，产生有A19酚环的C甾体激素。18
芳香化酶蛋白质由单个大基因CYP19编码，该基因定位于5q21.1，在不同启动子驱动下产生细胞特异性的转录产物。驱动卵巢内芳香化酶表达的启动子在编码翻译起始点（启动子Ⅱ）的旁边。在颗粒细胞中，FSH刺激编码芳香化酶和NADPH P450还原酶这两个基因的表达，后者提供还原克当量电子。翻译起始点上游约100kb处有一个独立启动子，控制胎盘CYP19基因的转录。脂肪组织、皮肤和脑内芳香化酶的表达由其他启动子驱动。
有糖皮质激素存在的情况下，脂肪组织中的细胞因子（包括IL-1、IL-6和白血病抑制因子）增强P450arom的表达。这些细胞因子通过JAK-STAT信号级联，增加由Ⅰ.4启动子驱使的芳香化酶基因的转录。
存在芳香化酶缺陷的母儿在妊娠期的特征有：母体尿雌激素减少，母体男性化，在基因型为女性的患儿中还表现为假两性畸形。母体和胎儿由于缺乏胎盘芳香化酶的活性，都有男性化的表现，这强有力地表明了胎盘在将母体和胎儿的雄激素向雌激素转化中的重要性和有效性。
脂肪组织芳香化酶活性升高与青春期前男孩中男子乳房女性型有关。有报道芳香化酶在外周组织中的过量表达导致男性女性化，这是一种常染色体显性遗传综合征。
5. 11β-羟化酶（P450C11β和P450C11AS）
人类基因组8q42.3含有2个基因，编码有关线粒体的酶，分别参与11β-羟化和醛固酮合成。P450c11β由CYP11B1编码；P450c11AS（也称P450aldo、P450c18或P450cmo）由CYP11B2编码。这两个基因相距40kb，每个基因有9个外显子，编码的蛋白仅有33个氨基酸残基不同。两个酶都有11β-羟化酶活性，但P450c11AS还能在C18上进行两步氧化，这是产生醛固酮所必需的。它们催化的反应中，需要分子氧和由皮质铁氧还蛋白还原酶-皮质铁氧还蛋白系统运送的还原克当量电子。
CYP11B1的转录是由ACTH启动的cAMP信号通路所激活，在肾上腺皮质的束状带和网状带表达。而CYP11B2仅在球状带表达，该基因的转录是由血管紧张素Ⅱ启动的蛋白激酶C信号通路所激活。
CYP11B1的突变引起11β-羟化酶缺陷，而CYP11B2的突变引起18-羟化酶或者称为皮质酮甲基氧化酶Ⅰ型缺陷，以及18氧化酶或者称为皮质酮甲基氧化酶Ⅱ型缺陷。11β-羟化酶缺陷占先天性肾上腺皮质增生的5%～8%，其特征是脱氧皮质酮和11-脱氧皮质醇水平高，相邻的CYP11B1和CYP11B2基因的不平衡互换产生出第三个杂合基因，同时由cAMP调节的CYP11B1基因启动子驱动，表达有醛固酮合成酶活性的嵌合蛋白，导致糖皮质激素抑制性的醛固酮增多症（aldosteronism）。
6. 21-羟化酶（CYP21B编码的P450c21）
P450c21是肾上腺微粒体酶，在盐皮质激素和糖皮质激素的生物合成路径中催化孕酮或17α-羟孕酮进行21-羟化。CYP21B在束状带表达的主要调节子是ACTH，通过cAMP介导的信号级联途径进行。
21-羟化酶缺陷的临床表型多种多样，依赖于21-羟化酶缺乏的严重程度。非失盐型、失盐型和非经典型均与影响剩余21-羟化酶活性程度的突变有关，失盐型是严重的酶缺陷（基因缺失或大的基因转变）的特征。单纯男性化型（非失盐型）是由于突变引起酶活性明显降低，非经典型（也称迟发型）是由于突变并未严重损害P450c21的表达水平或活性。
7. 羟甾脱氢酶
羟甾脱氢酶（HSDs）或氧化还原酶利用NADH或NADPH作为辅助因子，以位置和构象特异性的方式催化甾体核或侧链上的醇基和羧基的互相转化。在一些情况下，HSDs表现为双向功能（即能氧化或还原17β和20α氧基的功能，如17β-HSD 2型）。
HSDs有多个亚型。这些亚型表达有组织特异性，这就决定了某一特异性的酶活性主要是还原（酮基还原）或者是脱氢（醇基氧化）。在产生甾体激素的组织里，HSDs催化孕激素、雄激素和雌激素生物合成的最终步骤。在甾体激素的靶组织内，HSDs能将活性甾体激素转化为无活性代谢物，从而调节甾体激素受体的占用。
人类2型11β-HSD是这方面最好的例证。该酶在肾脏内通过将皮质醇（对糖皮质激素和盐皮质激素的受体都有高亲和力）转化为皮质酮（不与盐皮质激素受体结合），而控制盐皮质激素的活性。因此，盐皮质激素受体特异性激活并不是由受体决定，而是由HSDs的活性决定，后者去除了盐皮质激素受体的过多强效配体，留下醛固酮作为调节激活剂。由于HSDs在控制甾体激素生物利用性中的组织特异性作用，使它成为药物开发中备受关注的靶点。5-4（1） 3-β羟甾脱氢酶/Δ异构酶：5-4
3β-羟甾脱氢酶/Δ异构酶是膜结合酶，附着于内质网和线粒体，+5利用NAD作为辅助因子。这些酶催化3β-羟基脱氢反应，及其后Δ烯4键转变为Δ三酮结构的异构反应。它们可以将孕烯醇酮转化为孕酮，17α-羟孕烯醇酮转化为17α-羟孕酮，脱氢表雄酮转化为雄烯二酮。
目前认为，脱氢和异构反应是在酶的一个双功能催化位点上进行，这个位点对每种活性有不同的构象。3β-羟甾脱氢是整个反应的限速步骤，在这一步形成的NADH被认为是改变了酶的构象以促进异构反应。
3β-HSD缺陷的严重类型与因盐皮质激素产量不足引起的失盐表现有关。对细胞匀浆中与失盐和非失盐型疾病相关突变蛋白的动力分析提示，该病在使孕烯醇酮转化为孕酮的催化效力下降了4～10倍。该病失盐型与移码突变有关，致使蛋白截断；还与多种错义突变有关。这些突变影响了与辅助因子的结合和蛋白的稳定。与非失盐型相比，失盐型患者的突变蛋白表现有明显的不稳定性，这可能至少部分地解释了临床表型上的不同。（2） 11β-羟甾脱氢酶：
糖皮质激素活性的主要调节因子。靶组织中皮质醇的生物活性由2个不同的11β-羟甾脱氢酶调控，这两个酶都是短链醇基脱氢酶家族的成员，能催化有活性的糖皮质激素和相应无活性的11-酮代谢产物相互转化。2型酶是一个微粒体蛋白，在体外有可逆性氧化还原酶的活性，但是在体内，利用NADPH作为辅助因子，主要是催化11-酮基的还原。小鼠中1型酶的靶向缺失引起动物在摄食过度和应激时血糖水平低，损害了糖异生的激活及对天然糖皮质激素的敏感性。这些发现证明了1型酶在放大皮质醇和皮质酮作用中的功能。+
2型酶也是微粒体酶，对底物的亲和力比1型酶高，以NAD为辅助因子，催化皮质醇的氧化，和1型酶仅有轻度的氨基酸序列的相同性（21%）。2型11β-HSD在肾脏、结肠、唾液腺、胎盘中高表达，所有对醛固酮有反应的组织，或者说在胎盘中，其作用使母体和胎儿的内分泌系统分开（这在妊娠晚期特别重要）。2型11β-羟甾脱氢酶通过将皮质醇和皮质酮转化为11-酮复合物，保护肾脏的盐皮质激素受体（该受体不能区分皮质醇、皮质酮和醛固酮）不被糖皮质激素不适当的激活。
在人类，2型酶失活的突变体产生了高盐皮质激素综合征，类似于小鼠11β-HSD缺陷，表现为高血压、低血钾和肾脏结构的异常。甘草酸——甘草的一种成分——和其代谢产物甘珀酸，是2型酶的竞争性抑制剂，但在应用于体内时也引起2型酶mRNA表达的降低。因此，能够用药物诱导高盐皮质激素综合征。（3） 17β羟甾脱氢酶：
有特异合成和分解代谢作用的多种酶。肾上腺、性腺和胎盘将17-酮甾体激素还原为17β-羟甾体激素（有更强的生物学效能），而靶组织通常氧化17β-羟甾体激素使其失活。
1型酶常被称为“产生雌激素的”17β-HSD，因为它在雌激素生物合成中催化最后的步骤，优先还原活性弱的雌激素——雌酮，产生强效雌激素——17β-雌二醇。
编码1型酶的基因有6个外显子，6.2kb长，位于17q11-12，与高度同源的假基因串联排列。结构基因产生1.3kb的主要转录本和2.2kb的次要转录本，在卵巢的颗粒细胞内和胎盘的合体滋养层细胞内丰度高。在乳腺癌细胞中，其表达水平也较后面要描述的2型酶高，后者将雌二醇转化为弱雌激素——雌酮。
17β-HSD 2型是一个微粒体酶，有一个N-末端的信号序列，使其定位到内质网中，还有一个C-末端的内质网保留模体。该酶利用NAD+为辅助因子使激素失活，主要是氧化睾酮，产生雄烯二酮，也可氧化雌二醇成雌酮。2型酶也有将20α羟孕酮转化为孕酮的能力。
编码2型酶的基因位于16q24，含有5个外显子，产生1.5kb的mRNA转录产物。该酶在肝脏、分泌期子宫内膜以及胎盘的胎儿毛细血管内皮细胞、大血管的内皮细胞等处表达。表达方式与其发挥使睾酮和雌二醇失活的功能相一致。胎儿毛细血管内皮细胞中的2型酶保护胎儿免受雌二醇（由合体滋养层细胞产生）和睾酮的影响，不发生芳香化。它在分泌期子宫内膜表达，使雌二醇转化为雌酮，而使20α羟孕酮转化为孕酮以保证孕激素的优势。在正常乳腺组织中，2型17β-HSD的表达较1型显著。
3型酶又称为“产生雄激素”的17β-HSD，因为在Leydig细胞中，该酶催化雄激素生物合成的最后步骤，以NADPH为辅助因子，将雄烯二酮转化为睾酮。它位于微粒体中，也能将雌酮还原为雌二醇。3型酶在卵巢中不表达，这就要求卵巢产生雄激素的细胞利用其他的酶，可能是5型17β-HSD，来合成睾酮。3型基因长60kb，位于9q22，含有11个外显子，产生1.3kb的mRNA转录本。
在缺少3型17β-HSD酶的活性时，睾丸产生大量雄烯二酮；3型17β-HSD酶的缺乏导致男性性征发育不全，血液中雄烯二酮与睾酮的比例升高10～15倍。携带HSD17B3基因突变的女性没有症状。在患病个体中用分子生物学分析17β-HSD3型基因提示，突变方式包括影响剪切、在外显子9和10中的氨基酸替换，以及小片断缺失使读码框移位等。很多错义突变使蛋白质在真核细胞表达时缺乏催化活性。
17β-HSD 4型酶是过氧化物酶体蛋白，在肝脏、乳腺、子宫、颗+粒细胞、Leydig细胞、Sertoli细胞中表达。利用NAD作为辅助因子，它催化17β-雌二醇和睾酮的氧化。分子量为80kDa，有双相功能，有17β-HSD的活性，也参与脂肪酸的β氧化。17β-HSD4型基因的突变引起过氧化物酶体的D-羟-酰基-辅酶A脱氢酶缺陷，是Zellweger综合征的致命形式。
人的5型酶定位于10p15-14，是醛-酮还原酶家族中的成员，使雄烯二酮生成睾酮。它可能是卵巢泡膜细胞“产生雄激素”的17β-HSD。5型17β-HSD也在前列腺、乳腺和Leydig细胞中表达。
人的7型17β-HSD产生活性雌激素并使雄激素失活：它将雌酮转化为雌二醇，并有3-酮还原酶活性，将双氢睾酮转化为3α-双氢睾酮。该蛋白来自1.5kb长的转录本，在卵巢、乳腺、胎盘、睾丸、前列腺和肝脏细胞中表达，由位于10p11.2的21.8kb长的基因编码。
8型17β-HSD，也称为Ke6，是一种微粒体蛋白，使17β-雌二醇转化为雌酮，因此是一个激素失活型酶。与其他17β-HSDs相比，该酶在人的表达分布知之甚少，尽管已发现8型17β-HSD酶在灵长类动物的子宫中表达。
8. 还原酶
还原酶是与膜相关的酶，通过催化，直接将从NADPH来的氢原5-4子传递给甾体激素底物的C5，使甾体激素中的Δ双键还原。它们产生5α或5β-双氢甾体激素。（1） 5α-还原酶1型和2型：
已经发现人有2个不同的5α-还原酶，氨基酸序列有50%的相同，分子量约为29kDa。5α-还原酶1型和2型的基因各有5个外显子；其底物结合区由外显子1编码，辅助因子结合区由外显子4和5编码。5α-还原酶2型基因SRA5A2位于2p23，而1型基因SRA5A1位于5p15，带有一个位于Xq24-qter上的假基因。
5α-还原酶2型主要在男性的生殖组织中表达（包括生殖器皮肤和前列腺），使睾酮转化为更强效的雄激素5α-双氢睾酮。1型酶对C21和C的甾体激素催化相似的反应，在肝脏、肾脏、皮肤和脑内表达。19尽管该酶也可生成5α-双氢睾酮，但其组织分布提示其主要功能是使甾体激素失活。
SRD5A2的失活突变引起男性性征发育不全。该酶缺陷以睾酮/5α-双氢睾酮的比例异常为特征。患病男性有不同程度的外生殖器发育畸形，从轻度的尿道下裂到严重时外生殖器基本上女性化。午非管因睾酮水平充足而发育正常。
携带SRD5A2基因突变的女性表型正常，月经周期也正常。她们多毛和痤疮的发生率低，也像男性患者一样，尿中5α/5β-双氢睾酮代谢物的比例低。男女患者痤疮发病率低，患病女性多毛罕见，患病男性无秃顶，前列腺萎缩，这些征象提示5α-还原酶2型在皮肤中雄激素的代谢和雄激素依赖性的前列腺生长中有重要作用。
还有因缺失突变引起2型酶失活的报道，以及错义突变影响了底物或辅助因子的结合，从而损害了酶的活性。SRD5A2的变异体（Ala49THr）能增加该酶的催化活性，与前列腺癌发生危险增加有关。
在人类，还未发现SRA5A1基因突变的报道。出生时该基因在肝脏和非生殖器皮肤表达。尽管在出生后肝脏一直有Ⅰ型5α-还原酶的表达，但在皮肤上的表达在2～3岁后降低到不可检测的水平并一直维持在较低水平直到青春期，以后又在非生殖器皮肤出现，特别是头皮的皮脂腺。在SRD5A2缺失的患者在青春期有可检测的DHT水平，可归因于青春期Ⅰ型5α-还原酶在非生殖器皮肤和肝脏的表达，在外周组织将T转化为DHT。青春期男性化可以是血浆DHT水平增加的结果，也可是成人水平的睾酮对雄激素受体的慢性效应。（2） 5β-还原酶：
目前，只知道一种人类5β-还原酶，是醛-酮基还原酶超家族的成员，与同一家族的HSD有关。该酶在肝脏内参与甾体激素失活，反应机制与前文所述的5α-还原酶的相同，但形成的是A/B顺式融合环的产物。此酶能有效催化C、C、C甾体激素的Δ5-4的双键，进行272119NADPH依赖性的还原反应，产生5β-双氢睾酮，对C甾体表现出明27显优势。甾体激素的分泌、产量和代谢清除率一、 分泌与产量（1） 雌激素：）
卵巢内卵泡，主要是优势卵泡，分泌的雌二醇（E占育龄妇女2体内E总生成量的95%，其生成率为90～250μg/d；分泌的雌酮2（E），生物效能为雌二醇的1/3，占育龄妇女体内E总生成量的50%，11其生成率为110～260μg/d；它们是以在卵泡膜细胞合成的雄烯二酮为底物，在FSH激活颗粒细胞的芳香化酶催化下转变而成；这就是“两细胞两种促性腺激素理论”。颗粒细胞黄素化后也能分泌E与E。绝12经后妇女体内雌激素的主要来源是来自外周转换而来的E。1（2） 孕激素：
颗粒黄体细胞及泡膜黄体细胞主要生成与分泌孕酮、17α羟孕酮。由于卵泡内无血管供应，颗粒细胞缺乏合成孕酮所必需的原料——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），只有在黄素化后，有直接的血液供应，才能得到LDL-C，合成与分泌孕激素。育龄妇女体内孕酮的生成率在卵泡期为2mg/d，黄体期达25mg/d。（3） 雄激素：
卵巢卵泡膜细胞是卵巢合成与分泌雄激素（主要是雄烯二酮）的主要部位，卵巢分泌的雄烯二酮约占育龄妇女体内雄烯二酮总生成量的50%。卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮（T），其分泌量约占育龄妇女体内睾酮总生成量的25%。正常妇女体内主要雄激素的来源、生成率、生物效能及血内浓度见表1-1-1。表1-1-1 性甾体激素血中的产率、分泌率、代谢清除率和正常的血清浓度注：MCR，代谢清除率；PR，产率；SR，分泌率二、 血内浓度与代谢
卵巢来源的雌二醇与孕酮量随月经周期而波动，肾上腺分泌的去氢表雄酮、雄烯二酮则有与皮质醇一致的昼夜波动。
甾体激素在循环中的浓度由腺体分泌的速率、激素前体或激素原代谢为激素的速率，以及被组织摄取和代谢的速率所决定。甾体激素的分泌率是指单位时间内，一个腺体对该种化合物总的分泌量。
一种甾体激素的代谢清除率定义为：单位时间内能够将该激素完全清除的血容量。通常是测定整体的代谢清除率，以反映每种组织或器官的总清除率。循环中的甾体激素绝大多数是通过肝脏从血中清除的。对成年男性来说，肝血流大约为1500L/d，因此代谢清除率超过这个水平，一般是反映了除肝脏外还有其他器官进行清除。肺脏血流丰富，是另一个潜在的重要的21碳和19碳甾体激素的代谢器官。
女性体内性激素主要在肝内代谢，其代谢速率与性激素结合球蛋白（SHBG）结合容量成反比；例如体内雄激素水平过高时，SHBG合成被抑制，T代谢加速，以维持血游离T水平恒定。雌二醇的代谢产物为雌酮及其硫酸盐（ES）、雌三醇（E）。前两者仍有一小部13分可转变为雌二醇，E则为不可逆的代谢产物。主要经肾排出，有3一部分经胆汁排入肠内可再吸收入肝，即肠肝循环。
孕激素则代谢为孕二醇（pregnanediol）；经肾排出体外。
睾酮主要以葡萄糖醛酸盐的形式经尿排出。DHT 在细胞内转换为3α、3β-雄烷二醇及其葡萄糖醛酸盐（3αAndrostanediol-glucuronide，3α-diol G），再经肾排出体外。
肝脏或其他器官对甾体激素的摄取受激素与血浆中甾体激素结合蛋白和白蛋白的亲和力所影响。甾体激素与SHBG和皮质甾体激素结合球蛋白（CBG）的结合降低了外周代谢。游离甾体激素和白蛋白的亲和力相对较低，硫酸基结合的甾体激素是一个例外，因为它们和白蛋白结合紧密，因此从血中清除非常缓慢。故血中甾体激素硫酸盐的浓度通常比它们相应的非结合形式高数倍。相反，甾体激素葡糖醛酯与白蛋白结合力弱而被很快清除。
甾体激素的产率指的是：从所有可能来源的该化合物进入血液中的量，包括从腺体分泌的和激素原转化而来的目标激素。在稳定状态下，进入血液中的各种激素量等于清除率（代谢清除率）乘以其血液中的浓度（产率＝代谢清除率×浓度）。若激素原的代谢率对循环池中的甾体激素影响很小，那么，激素产率大致等于其分泌率。
激素原代谢成目标激素的部分被称为ρ值，通过注射同位素标记的激素原来估计，达到平衡后，确定未结合的激素原同位素的血中浓度和同位素产物的血浓度。进入循环激素原的量用ρ值乘产率可以计算得出。
表1-1-1表示了主要甾体激素的分泌、产量和代谢清除率，表1-1-2选择性地提供了性甾体激素的ρ值。注意这些值在性别间和相互转化的方向上有区别，反映了不同17β-羟甾脱氢酶的综合活性，该酶能选择性氧化或还原雄激素和雌激素。表1-1-2 主要的性甾体激素相互转换的平均ρ值三、 血浆中的甾体激素结合蛋白
正如前文所述，血中的甾体激素是以游离或者与蛋白结合的形式而存在。循环中超过97%的睾酮、E、皮质醇和孕酮与肝源性的血浆2蛋白结合。SHBG和白蛋白结合睾酮和E，而CBG和白蛋白结合皮质2醇和孕酮。睾酮比E对SHBG有更强的亲和力：在男性和女性，分别2有65%和78%循环中的睾酮与SHBG相结合，而E仅有30%和58%与2SHBG结合。其余的大部分与白蛋白相结合。基因组范围内的扫描，发现血浆中SHBG水平的变化受几个基因的影响，这些基因在不同种族人群中位点不同。
与蛋白结合的甾体激素通常被认为是储存库，限制其自由弥散入细胞发挥作用和被代谢。基于血浆甾体激素结合蛋白在影响激素生物利用量方面的重要性，因此对肝脏合成的这些蛋白，任何遗传的、生理的变异或者是药物诱导的产量改变都能对甾体激素的作用和代谢产生显著的影响。为了阐明临床表现的机制，对于怀疑激素的产生和活性失调的患者，临床评估时，需要评价结合蛋白的水平或者测量激素游离部分的生物可利用性。例如，胰岛素抑制SHBG的产生，对多囊卵巢综合征有关的高雄激素血症有影响，该症同时会伴有肥胖和胰岛素抵抗。表1-1-3中总结了在不同的生理和病理状况下，SHBG和CBG的结合能力以及某些药物对它们的影响。表1-1-3 影响性激素结合球蛋白和皮质醇结合蛋白结合能力的因素【开篇导读】 甾体激素在人体，尤其是女性各系统中发挥重要的作用。本节将重点讨论如下问题：甾体激素的生理功能有哪些？它们是如何发挥其生理作用的呢？
【专家提示】
甾体激素来源于胆固醇，是以环戊烷多氢菲为骨架的脂类。
· 甾体激素的合成可以分成两个总途径，一个是孕烯醇酮途径，54称Δ途径；另一个是孕酮途径，即Δ途径。
· 甾体激素的产生涉及多种酶的联合作用，主要有细胞色素P450（血红素蛋白混合功能氧化酶）、羟甾脱氢酶、还原酶等。
· 各种合成酶的缺乏，会导致出现相关的特异与非特异表现，出现各种类型的性发育异常表现，如出生后外生殖器性别模糊、同性与异性性早熟、青春期后原发与继发闭经、乳房不发育等。临床遇到这些表现时，要考虑相关酶的缺乏，要从临床表现、激素测定、细胞水平与基因水平明确酶的缺乏。
· 性激素的代谢和活性与激素的结合状态有关。（田秦杰）参考文献
1. 曹泽毅.中华妇产科学.第2版.北京：人民卫生出版社，2005.
2. 葛秦生.临床生殖内分泌学.北京：科学技术文献出版社，2001.
3. JF Strauss，RLBarbieri，Yen SSC，et al.Yen and Jaffe’s reproductive endocrinology.6th ed. Philadelphia：WBSaunders Company，2009.
4. Qinjie Tian，Fengxia Yao，Yiwen Zhang，et al. Molecular study of five Chinese patients with 46，XX partial 17a-hydroxylase/17，20-lyase deficiency. Gynecological Endocrinology，Gynecol Endocrinol，2012，28（3）：234-238.
5. QinjieTian，Fengxia Yao，GuihuaSha，et al. Genotyping of a Chinese family with 46，XX and 46，XY 17-hydroxylase deficiency. Gynecol Endocrinol，2009，25（8）：485-449.第二节 甾体激素的功能及作用机制一、 甾体激素的功能
甾体激素又称类固醇激素，具有基本相同的化学结构，该结构是环戊烷多氢菲，是构成类固醇激素的核心结构。性甾体激素又称性激素，根据含碳原子的数目分为3组：21-碳类固醇，指孕酮；19-碳类固醇，包括各种雄激素；18-碳类固醇，指各种雌激素。（一） 雌激素的功能
雌激素在体内作用广泛，对自副中肾管衍变而来的组织皆有促进发育的作用。其主要作用是促进和维持女性生殖器官的发育及第二性征的出现和维持。雌激素受体除分布在生殖道及乳腺外，还存在于肝脏、骨骼、心血管、大脑等器官。
1. 生殖系统
雌激素参与卵泡生长发育各个环节的调节。促进颗粒细胞的增殖与分化。雌激素的反馈调节与卵泡优势化有关。优势卵泡分泌雌激素的能力强，其卵泡液中雌激素水平高。一方面，雌激素能在卵泡局部协同FSH对颗粒细胞作用，提高卵泡对FSH的敏感性。另一方面，雌激素对垂体FSH分泌具有负反馈抑制作用，使循环中的FSH水平下降。卵泡早中期，随着卵泡的发育和雌激素分泌的增加，垂体FSH分泌减少。分泌雌激素能力强，对FSH敏感的卵泡被优势化，分泌雌激素能力弱，对FSH敏感性差的卵泡闭锁（于传鑫等，2004）。雌激素使子宫内膜腺体和间质增殖、修复，长期无孕激素对抗的雌激素作用可引起子宫内膜增生过长或子宫内膜癌。促进子宫肌细胞增生和肥大，使肌层增厚；增加子宫肌层的血液供应，促使和维持子宫发育；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。使宫颈口松弛、扩张；使宫颈管腺体分泌增多，内含的水分、盐类及糖蛋白增加，性状变稀薄，富有弹性，易拉成丝状，有利于精子的存活及穿透。促进输卵管肌层发育及收缩，在雌激素作用下，输卵管内膜的上皮细胞分泌活动增加和纤毛的生长，影响受精卵经输卵管运行至子宫腔的时间。使阴道上皮细胞增生和角化，黏膜变厚；增加细胞内糖原含量，使阴道维持酸性环境。使阴唇发育丰满，色素加深。
2. 下丘脑、垂体
雌激素对下丘脑、垂体有正、负反馈的双重调节作用，控制促性腺激素的分泌。
3. 乳腺
雌激素促使乳腺管增生，性腺发育不全的女性，由于体内雌激素水不低下，乳房不发育，补充雌激素后可促进乳房发育。
4. 代谢
雌激素促进肝脏高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循环中胆固醇水平；促进水钠潴留。
5. 骨骼
雌激素能促进儿童期长骨生长，加速骨骺闭合。直接促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞分化及功能，抑制骨吸收及骨转换。此外，还能通过促进1，25-（OH）D的合成而增加肠钙吸收，促进降钙素的23合成，对抗甲状旁腺激素的作用，保持骨量。
6. 心血管
雌激素能改善血脂成分，抑制动脉壁粥样硬化斑块的形成，扩张血管，改善血供，维持血管张力，保持血流稳定。
7. 脑
雌激素促进神经细胞的生长、分化、存活与再生；促进神经胶质细胞发育及突触的形成，促进乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等神经递质的合成。
8. 皮肤
雌激素使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢；使表皮增殖，弹性及血供改善。（二） 孕激素的功能
孕激素通常在雌激素作用的基础上发挥作用。孕激素能抑制雌激素受体的补充，促进雌二醇代谢，因此，有抗雌激素的作用。孕激素也能抑制其自身受体的生成。
1. 生殖系统
孕激素抑制子宫肌层收缩，降低子宫平滑肌兴奋性及其对缩宫素的敏感性，有利于胚胎及胎儿在宫内生长发育。对抗雌激素的内膜增殖作用，使增生期子宫内膜转化成分泌期子宫内膜。调节毛细血管舒缩功能，提高子宫内膜血流，增加基质水肿和间质蜕膜样变，有利于孕卵的着床及发育，抑制母体对胎儿的免疫反应，有利于妊娠的维持。能促进和维持黄体功能。使宫颈口闭合，抑制宫颈腺体分泌，黏液分泌减少，性状变黏稠，不利于精子穿透。抑制输卵管平滑肌节律性收缩频率和振幅，抑制输卵管上皮纤毛生长，调节孕卵的运行。使阴道上皮角化减少，中层细胞增多，加快阴道上皮细胞脱落。
2. 下丘脑、垂体
孕激素在月经中期具有增强雌激素对垂体LH排卵峰释放的正反馈作用；在黄体期对下丘脑、垂体有负反馈作用，抑制促性腺激素分泌。
3. 乳腺
在雌激素作用的基础上，孕激素促使腺泡发育，妊娠期高浓度的孕激素进一步促进乳腺发育，为泌乳做好准备；大量孕激素抑制乳汁分泌。生育年龄女性乳腺增生随月经周期发生周期性变化，乳腺上皮增生与孕激素水平显著相关，黄体期增生明显。
4. 代谢
孕激素促使蛋白分解；竞争结合醛固酮受体，促进水钠排出。
5. 体温
对下丘脑体温调节中枢有兴奋作用，可使基础体温在排卵后升高0.3～0.5℃。临床上可以此作为判定是否排卵及排卵日期的标志之一。（三） 雄激素的功能
雄激素可能有两种受体：①睾酮受体：存在于中肾管系、肌肉、脑、骨髄、睾丸生精上皮等。在性分化时，睾酮促进男胎内生殖器的形成，青春发育期睾酮调节男性促性腺激素的分泌及睾丸生精功能。②双氢睾酮受体：位于皮肤毛囊、皮脂腺、阴蒂、男性外生殖器及前列腺。在性分化期双氢睾酮促进男胎外生殖器及前列腺的发育；青春发育期与性毛生长、皮脂腺分泌、男性外生殖器的发育有关。女性体内雄激素的功能主要有：
1. 生殖系统
是合成雌激素的前体物质，也是维持女性生殖功能的重要激素。促进阴毛、腋毛的生长，促使阴蒂、阴唇和阴阜的发育。雄激素过多会拮抗雌激素作用，减缓子宫及子宫内膜和生长及增殖，抑制阴道上皮的增生和角化。对维持女性的性欲非常重要。雄激素过多可影响卵泡生长发育，影响排卵，导致月经失调。
2. 代谢
雄激素促进蛋白合成，促进肌肉生长；促进骨髓造血，刺激骨骼中红细胞增生。性成熟促使长骨基质生长和钙的保留，性成熟以后可导致骨骺关闭，生长停止。二、 甾体激素的作用机制
性激素都属于甾体激素，为小分子物质。主要通过扩散进入细胞，与核内特异受体结合，发挥生物作用。组织对性激素的特异性反应性取决于细胞内受体蛋白的存在。不同组织对同一激素的应答方式相似。性激素的作用机制（李继俊，2006）包括：（1） 性激素通过弥散方式通过细胞膜进入细胞浆内。（2） 性激素与胞浆受体蛋白结合形成激素-受体复合物。（3） 激素-受体复合物与细胞核DNA相互作用。（4） 合成信使RNA（mRNA）。（5） 输送mRNA进入核糖体。（6） mRNA在细胞浆内翻译成蛋白，发挥特异性活性。
性激素受体蛋白在核糖体内形成后，与热休克蛋白（HSPs）结合，并无活性；一旦激素与受体结合形成激素-受体复合物，HSPs便脱离受体，受体构型改变而活化；随后，活化后的激素-受体复合物形成二聚体，与位于核内靶基因上游的特异性DNA位点，即甾体反应元件（SRE）结合。激素-受体复合物与DNA的特异性结合激活RNA多聚酶，转录基因中的遗传信息，生成特异的mRNA；mRNA进入胞浆内，在核糖体内翻译，生成基因编码的蛋白质，然后再剪切加工，形成有生物效应的蛋白质。性激素主要通过受体机制调节细胞内蛋白合成。雌激素、孕激素、雄激素均遵循以上基本作用机制并发挥生物学作用。（一） 甾体激素受体基因的结构与功能
受体基因DNA序列含有调节基因转录的元件。它们位于基因DNA
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]