作者：中国临床肿瘤学会指南工作委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019试读：
前言
基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO）的基本任务之一。近年来，临床诊疗指南的制定出现新的趋向，即基于诊疗资源的可及性，这尤其适合发展中或地区差异性显著的国家和地区。中国是幅员辽阔，地区经济和学术发展不平衡的发展中国家，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此，CSCO指南的制定，要求每一个临床问题的诊疗意见，需根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别，同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证据级别高、可及性好的方案，作为Ⅰ级推荐；证据级别较高、专家共识度稍低，或可及性较差的方案，作为Ⅱ级推荐；临床实用，但证据等级不高的，作为Ⅲ级推荐。CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见，确定推荐等级，便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信，基于证据、兼顾可及、结合意见的指南，更适合我国的临床实际。我们期待得到大家宝贵的反馈意见，并将在更新时认真考虑、积极采纳合理建议，保持CSCO指南的科学性、公正性和时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会2019年1月CSCO诊疗指南证据类别（2019）CSCO诊疗指南推荐等级（2019）
一、特殊人群筛查与基线检查特殊人群筛查特殊人群筛查（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关的毒性包括免疫相关的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利［1］弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择ICIs治疗。［2］
b.自身免疫性疾病患者是ICIs治疗的潜在人群。然而，有自身免疫性疾病病史或正在接受原发病治疗的患者，有可能在接受ICIs治疗后出现原发病症状恶化，或出现新的免疫相关症状，有时会危及生命（例如重症肌无力）。与程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）和程序性死亡受体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂比较，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂导致基础的自身免疫性疾病恶化的发生率更高，且症状更加严重。针对这部分病人，接受ICIs免疫时需要密切监测；在启动ICIs治疗之前，尽量把泼尼松的剂量降低到目标范围（<10mg/日）。此外，自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量免疫抑制药物控制病情的患者，不适合ICIs治疗［1］
。
c.有病毒性肝炎病史的患者是ICIs治疗的潜在人群。感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的肝癌患者也可以安全使用ICIs，且疗效与未感染患者相当。在SHR-1210（Camrelizumab）治疗晚期肝癌的Ⅱ期研究中，纳入的［3］HBV阳性患者占83.9%，3～ 4级治疗相关的毒性发生率为19.4%。在CheckMate 040研究中，HBV或HCV阳性的肝癌患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，总体肝脏毒性发生率为31.6%（37/117），中位发生时间为6周，70%的患者经过处理后肝脏毒性缓解，中位缓解时间为10.1周；3～ 4级肝脏毒性发生率为14.5%（17/117），中位发生时间为2.1周，88%的患者经过处理后肝脏毒性缓解，中位缓解［4］时间为8周。
d.接受造血干细胞或器官移植的患者也是ICIs治疗的潜在人群，特别是之前没有出现过移植物抗宿主疾病（graft versus host disease，GVHD）的患者，但除外需要高剂量免疫抑制剂控制病情的
［1］患者。既往接受过实体器官移植，且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的患者，可能是ICIs治疗的适应证（无移植排斥的证据且处于免疫抑制的维持治疗阶段）；先前接受过异基因干细胞移植者可能是ICIs治疗的适应人群。然而，有报道显示，接受ICIs治疗会导致GVHD或移植器官衰竭，因此在启动ICIs治疗前，需要和患者及移植［5］外科医师讨论这些风险。
e.妊娠母体对胎儿是天然免疫耐受的，胎盘表达的PD-L1参与其中，因此妊娠期女性患者如果接受ICIs治疗，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡的风险增加。不过，最近有妊娠期恶性［6，黑色素瘤患者接受联合ICIs治疗后顺利分娩下早产儿的案例报道7］。
f.先接受PD-1抑制剂治疗后接受CTLA-4抑制剂治疗，或先接受CTLA-4抑制剂治疗再接受PD-1抑制剂治疗，可能都会增加3～ 4级［1，8］irAEs的发生率，最高可达35%。
g.驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接收ICIs联合分子靶向治疗会产生较高的3～ ［9-11］4级irAEs，最常见和严重的是肺毒性和肝脏毒性。
h.在CheckMate 171研究中，98名ECOG体力状况评分≥2的患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，3～ 4级治疗相关的不良事件［12］发生率为2%，安全性可控。然而，考虑到一般状况较差（ECOG体力状况评分≥2）的患者使用ICIs治疗的获益程度有限，因［12］此建议谨慎使用ICIs。
i.目前，国外的大部分ICIs临床试验对年龄未作明确限制，参加临床试验的老年患者（≥65岁）占总人群的35%～ 50%，年龄多为65～ 75岁；更高年龄（≥75岁）的患者入组数据缺乏。在CheckMate 171研究中，279名年龄≥70岁的患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）［12］治疗，3～ 4级治疗相关的不良事件发生率为3.9%。2018年ASCO年会报道的一项回顾性研究显示，年龄<70与≥70岁的患者相［13］比，ICIs相关的毒性谱相当（41% vs. 44%，P=0.69）。最近，一项回顾性研究比较了不同年龄（<60，60～ 69，70～ 79和≥80岁）的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效，发现≥80岁的患者无论是无进展生存（progressionfree survival，PFS）还是总生存［13］（overall survival，OS）都低于其他年龄组。然而，考虑到CTLA-4抑制剂有较高的3～ 4级毒性，建议老年患者慎重选择CTLA-4抑制剂单药或联合治疗。
j.有HIV感染病史的患者可能是ICIs治疗的潜在人群。目前，仅有关于HIV阳性患者接受ICIs治疗的个案或小样本数据报道。回顾性研究显示，ICIs会激活CD4+或CD8+T细胞，但并不影响病毒DNA复制或增加病毒感染率，3～ 4级治疗相关的毒性发生率为7%。值得注意的是，ICIs会增加Castleman疾病和Kaposi肉瘤相关疱疹引起的炎性［14］细胞因子综合征的风险。
k.在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。在一项回顾性研究中，127名NSCLC患者在接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗期间进行了流感疫苗接种，irAEs发生率为26%，严重irAEs为7%，与未接种的患者基本一致［15］（irAEs总体和严重发生率分别为22%和4%）。基线检查基线检查（续表）基线检查（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.在开始ICIs治疗之前，医师必须评估患者发生毒性的易感性，［1，16］并进行irAEs相关的患者教育。
b.对于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anapastic lymphoma kinase，ALK）等驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，联合靶向药物酪氨酸激酶抑制剂［1，9-11］（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和ICIs会增加毒性风险。
c.基线的影像学检查对于判断甲状腺、垂体和肺等器官的毒性非［17］常有帮助。有报道显示，影像学检查可及时发现74%的irAEs。
d.使用肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂（如英夫利西单抗）来处理irAEs可能增加HBV再激活的风险，因此在［1］使用TNF-α抑制剂之前应检查HBV和HCV复制情况。
e.使用TNF-α抑制剂可能增加结核（tuberculosis，TB）活动的风［1］险，因此在使用TNF-α抑制剂之前应筛查潜伏性/活动性TB。
f.基线甲状腺、垂体和肾上腺功能检查十分重要，可以协助医师［1］通过检测值的变化来判断是否发生了内分泌毒性。二、毒性管理毒性分级管理原则【注释】
a.在开始治疗前，所有患者都应该被告知ICIs治疗潜在的毒性。在出现毒性时，患者应该及时向治疗团队（医护人员）报告可疑症状，并及时就诊，在门诊或住院接受评估、检查、诊断，以便医护人员及时采取措施来防止毒性的进一步恶化。目前，ICIs刚被获批在国内用于抗肿瘤治疗，广大从事肿瘤专业的医护人员认识和处理毒性的经验不足；而且部分患者可能会在非专业机构输注药物，因此也有必要提高急诊医师、社区医师对毒性的认识。
b.临床处理毒性是按照分级原则进行的。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准（CTCAE_4.03）》对不良反应的术语和严重程度进行了分级，然而使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度［18］。本指南将毒性分为五个级别：G1，轻度毒性；G2，中度毒性；G3，重度毒性；G4，危及生命的毒性；G5，与毒性相关的死亡；基［1］本对应于CTCAE_4.03的不良反应分级。
c.毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。糖皮质激素是常用的免疫抑制剂。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。G1～ G2的毒性一般选择口服的糖皮质激素制剂。不过，有时由于严重毒性来势凶险，例如心脏、肺、［19］肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素。使用糖皮质激素要及时，延迟使用（>5天）会影响部分ICIs相关毒性的［20］最终处理效果，例如腹泻/结肠炎。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4周，有时需要6～ 8周或更长时间），特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。
d.因为毒性使用糖皮质激素是否对ICIs治疗疗效存在不利影响，目前缺乏确切的临床证据，但长期、较高剂量地使用糖皮质激素可能［21］对治疗有负性影响。通常，不建议在ICIs治疗前使用糖皮质激素来预防输注反应。
e.长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险。建议对长期使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/日，持续4周以上）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/日，持续6～ 8周以上）的患者，还要考虑使用抗真［16，22-24］菌药物来预防真菌性肺炎（如氟康唑）。
f.长期使用糖皮质激素的患者，如果正在使用非甾体类抗炎药（non-steroidal ant-iinflammatory drugs，NSAIDs）或抗凝药物，推荐［16，22-24］同时使用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂治疗。
g.长期使用糖皮质激素的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口［16，22-24］服补充维生素D和钙片预防骨质疏松症。
h.需要注意的是，甲状腺功能减退和其他内分泌毒性（如糖尿［16，病），不需要糖皮质激素治疗，但推荐使用替代性激素治疗22-24］。
i.在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗）、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白（anti-human thymocyte globulin，［16，22-24］ATG）等。
j.皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱［16，22-24］效糖皮质激素。［16，22-24］
k.如仅表现为皮肤或内分泌症状，可继续ICIs治疗。常见毒性管理a-g皮肤毒性皮肤毒性（续表）皮肤毒性（续表）皮肤毒性（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.皮肤不良事件是CTLA-4和PD-1抑制剂导致的最常见的不良事件，包括皮疹、瘙痒和白癜风，但白癜风最常见于恶性黑色素瘤患者［16，22-24］。
b.从现有临床研究结果看，在接受Ipilimumab治疗的患者中皮疹［25，26］发生率约43%～ 45%，在接受纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）患者中发生率约为34%～ ［24，26］40%，但3～ 4级皮疹少见。CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂［27］治疗时，皮疹发生率显著升高。瘙痒症状在Ipilimumab、PD-1抑制剂和联合使用时的发生率分别为25%～ 35%、13%～ 20%和33%，［16，27，28］3～ 4级发生率<2.5%。白癜风在PD-1抑制剂联合［29-31］Ipilimumab使用时的总体发生率约为8%。
c.重症皮肤irAEs包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash or reaction ［22，23］with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）。
d.国内学者报道了PD-1抑制剂SHR-1210（Camrelizumab）单药治疗导致的反应性皮肤毛细血管增生症（cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP）的情况，发生率77.1%，形态学表现大致可分为“红痣型”“珍珠型”“桑椹型”“斑片型”和“瘤样［31］型”5种，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。SHR-1210（Camrelizumab）联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发
［3］生率。
e.皮肤毒性通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后。白癜风最常见于恶性黑色素瘤患［22，29］者，可能是由于正常黑色素细胞和肿瘤共有抗原/T细胞克隆。其他皮肤不良事件尚无特殊报道的高危人群。
f.部分研究认为，皮肤irAEs预示PD-1抑制剂治疗可能有效；白癜［28，风的发生通常提示恶性黑色素瘤患者可能从PD-1抑制剂中获益29］。但除了恶性黑色素瘤以外，皮肤毒性与ICIs治疗其他实体瘤的疗效之间的关系尚不明确。
g.多数皮肤毒性可以通过适当的干预而不影响ICIs的继续使用，但这需要临床医师早期发现并及时干预。这将有利于改善整个疾病诊治的结局。如果发生4级皮肤毒性，如SJS/TEN或DRESS综合征，应［29］该永久终止使用ICIs。
h.使用泼尼松治疗，应直至症状改善至毒性等级≤1级，并4～ 6周内逐步减量。对于≥4周使用超过20mg泼尼松龙或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。长期使用糖皮质激素时，需补充钙剂和维生素D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。
i.皮肤毒性的诊断需要完善皮肤（包括黏膜）检查，排除其他致病因素。另外，若出现斑丘疹/皮疹类表现，需要询问有无过敏性皮肤疾病史。皮肤毛细血管增生症（CCEP）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.由于CTCAE_4.03缺乏针对CCEP的分级标准，此分级参考了皮［3］肤和皮下组织疾病的分级标准。
b.导致CCEP最常见的药物是PD-1抑制剂SHR-1210（Camrelizumab）；所有报道的CCEP都是G1～ G2，绝大部是G1（>80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内［3］（73.1%）。［3］
c.到目前为止，尚无ICIs治疗导致4～ 5级CCEP的报道。a-c内分泌毒性内分泌毒性（续表）内分泌毒性（续表）内分泌毒性（续表）内分泌毒性（续表）内分泌毒性（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.ICIs相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素性引起的性腺功能减退症等）。也有关于其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。这些并发症的报道的数据不一，可［22-24，32，33］能与非特异性的首发症状及临床表现不同有关。ICIs引起的甲状腺功能异常很少超过2级，通过及时检查以及对症或替代治疗，极少引起致死性甲状腺危象。垂体炎是Ipilimumab导致的常见内分泌毒性，但如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果。另外，从目前临床研究看，1型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退并不多见，但通过临床医师密切观察以及对症处理，通常可以鉴别并及早干预。
b.PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗时，甲状腺功能紊乱发生率为5%～ 10%（与肿瘤类型无关），垂体炎发生率很低（约0.4%），而原发性肾上腺皮质功能减退以及1型糖尿病发生率更低，分别为0.7%和［32，33］0.2%。Ipilimumab治疗时甲状腺功能紊乱的发生率为1%～ ［25，33-35］5%，垂体炎的发生率高于PD-1抑制剂，约3.2%，Ipilimumab联合PD-1抑制剂治疗甲状腺功能异常的发生率增加至20%，垂体炎的发生率增加至6.4%，而原发性肾上腺皮质功能减退［22，26，27］同样增加至4.2%。总体来说，免疫联合治疗所致内分泌毒性显著高于单药治疗。
c.各种ICIs相关的内分泌毒性时间跨度较大，但通常出现较慢。PD-1抑制剂单药相关内分泌毒性出现的时间通常发生在第10～ 24周左右，而Ipilimumab治疗相关内分泌毒性，如垂体炎，最早可能出现在第7～ 8周，但联合治疗内分泌毒性显著提前，平均发生在第12周
［16，22-24］左右。
d.ICIs治疗期间，如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，需要考虑甲状腺功能减退之可能；如血清诊断发现TSH增高、游离T4降低则可确诊。诊断甲状腺功能减退需完善以下基线检查：TSH、FT4、FT3和总甲状腺素（TTs）；如怀疑中枢性甲状腺功能减退，进一步查血卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、晨起皮质醇、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和肾上腺硫酸脱氢表雄酮等；女性加查雌二醇，男性加查睾酮；如确诊为中枢性甲状腺功能减退还需要加查［16，23，32，33，36］垂体MRI。
e.ICIs治疗期间，如果患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少，需要考虑甲状腺功能亢进之可能；如血清发现游离T4或总T3升高，合并TSH正常或降低则可确诊。甲状腺功能亢进也可以继发于甲状腺炎或Graves’病。如果患者同时服用β-受体阻滞剂，这些症状有可能被掩盖，因此应注意详细询问病史。诊断甲状腺功能亢进需完善以下基线检查：TSH、FT4、FT3和TTs；基线值异常不影响治疗；如果不确定，则请内分泌科会诊；如TSH降低，游离T4/总T3升高，考虑检查甲状腺素过氧化物酶抗体（anti-thyroid ［16，peroxidase antibody，TPOAb）和促甲状腺素受体抗体（TRAb）23，32，33，36］。
f.ICIs治疗期间，如果患者出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍，需要立即评估是否合并垂体炎，但注意鉴别脑转移癌、软脑膜疾病和脑血管疾病等。脑部MRI主要表现为脑垂体肿胀或增大。确诊的垂体功能减退患者多数脑MRI检查一般有异常表现，如垂体柄增厚、鞍区上凸或腺体信号不均匀强化等。诊断垂体炎需完善以下基线检查：促肾上腺皮质激素（adreno cortico tropic hormone，ACTH）、TSH、［16，FT4、FT3、TTs、LH、FSH、睾酮、泌乳素和晨起皮质醇等23，32，33，36］。
g.诊断原发肾上腺功能减退需完善以下基线检查：血液电解质、ACTH和晨起皮质醇等。
h.继发的1型糖尿病患者，常规有典型的多尿、口渴、体重下降、恶心和/或呕吐等症状，应注意排除是否合并酮症酸中毒。如有［16，血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时可请内分泌科会诊23，32，33，36］。a肝脏毒性肝脏毒性（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.ICIs相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。ICIs相关肝脏毒性可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8～ 12周。CTLA-4抑制剂出现AST/ALT升高的发生率在10%以内，PD-L1/PD-1抑制剂发生率约5%，3～ 4级ALT/AST升高发生率约为1%～ 2%。在单药PD-1抑制剂治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗、CTLA-4抑制剂联合化疗或靶［37］向治疗中发生率较高（范围：9%～ 20%）。
b.ICIs相关肝脏毒性的诊断需排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展等。如果基线存在肝转移，可在相当于2级肝脏毒性以内的肝功能水平进行ICIs治疗；当发生ICIs相关肝脏毒性，ALT/AST升高超过基线50%，并持续1周以上，［16］需永久停止ICIs治疗。
c.治疗应首先需减少或停用引起肝脏损伤的药物。肝细胞癌合并病毒性肝炎（携带HBV或HCV）的患者使用ICIs，在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICIs相关肝脏毒性可控，疗效与未感染者无显著差别［3，4，38］。故HBV/HCV感染者可以安全使用ICIs。对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA低于2000IU/ml后再开始ICIs治疗（临床试验中常常要低于500IU/ml）。即使HBVDNA定量不高，如果HBsAg（+）和（或）HBcAb（+），也推荐在首次ICIs使用前开始给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体；对于合并HCV感染者，无需在ICIs治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-RNA水平。
d.ICIs相关的肝脏损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。［24，39］大多数患者在1～ 3个月恢复至基线肝功能状态。2级肝脏毒性的患者好转后再次启用ICIs治疗，大多数不再发生肝脏毒性。3级及以上肝损伤患者，再次启用ICIs治疗发生严重肝脏损伤的几率增加，建议永久停用ICIs。在接受一种类型的ICIs（如CTLA-4抑制剂）治疗时出现毒性者，不一定会在接受另一种类型的ICIs（如PD-1/PD-L1抑制剂）治疗时出现肝脏毒性，但不建议换用同一类型ICIs，如从纳武利尤单抗（Nivolumab）换为帕博利珠单抗（Pembrolizumab）［40-42］。
e.病理学主要表现为活动性小叶性肝炎和不同部位的静脉周围炎［43，44］症浸润；其次为胆管损伤的表现。有时需与自身免疫性肝炎（AIH）鉴别。
f.糖皮质激素治疗后换用麦考酚酯如效果仍不佳，可选加用他克莫司。英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不考虑使用在ICIs相关肝脏损伤的患者中。
g.影像学表现取决于肝脏毒性的严重程度，一般情况下大多表现正常。在严重肝损伤的患者中，CT显示类似于其他常见病因引起的急性肝炎表现，即轻度肝肿大、肝实质减弱、门脉周围水肿和门脉周围淋巴结病等。肝脏超声可见门静脉周围回声，伴或不伴有胆囊壁水［45，46］肿。a胃肠毒性（腹泻／结肠炎）胃肠毒性（腹泻/结肠炎）（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎，是ICIs治疗最常见的毒性之一，3～ 4级免疫相关胃肠道毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因［45］。CTLA-4抑制剂的胃肠道毒性发生风险远远高于PD-1/PD-L1抑制剂，并且可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数月，需要特别引起重视。PD-1/PD-L1抑制剂的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后3个月。以上两类药物的联合使用会提高胃肠道毒性的发［27］生风险，并且导致发生时间提前。
b.大多数患者病变累及乙状结肠和直肠，上消化道改变罕见，内镜下多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成。临床主要表现为腹泻，还可发生腹痛、大便带血和黏液、发热等症状，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现。
c.发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性。对于严重腹泻或持续的2级及以上的腹泻患者推荐弯曲乙状结肠镜或结肠镜检查以进一步明确诊断。ICIs治疗引起的胃肠毒性组织学图像通常不同于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的表现。大多数病例表现为急性结肠炎（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润），或者是弥漫性或局灶性片状隐窝脓肿。也有病例表现为慢性IBD特征，例如肉芽肿、基底部浆细胞增多和片状病变（萎缩、扭曲、分枝和发芽）。上消化道症状（吞咽困难和上腹痛）和内镜下病变（食管溃疡、胃炎和十二指肠炎）也有报道。大约有一半的CTLA-4抑制剂介导的小肠结肠炎患者伴有胃部和十二指肠的慢性、轻度、片状炎症（腺窝扭曲、局灶性和异质性绒毛缩短、固有层嗜酸性和单核炎［46］症细胞增多）。
d.已有一些研究探索了生物标志物在诊断胃肠毒性中的作用。如［47］［48］钙卫蛋白（Calprotecin）和乳铁蛋白（Lactoferrin），但在诊断上仍需要进一步研究确证。
e.消化系统恶性肿瘤患者使用ICIs治疗应考虑原发病引起的消化道症状，胃肠道毒性的治疗原则尚需在临床实践中进一步探索完善。
f.大部分ICIs治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。胃肠毒性与ICIs治疗抗肿瘤预后的相关性也有报道。一些研究发现Ipilimumab介导的小肠结肠炎和肿瘤退缩或总生存相关。在一项剂量递增研究中，CTLA-4抑制剂治疗剂量越大，用药时间越长，3～ 4级毒性发生率可能越高，但抗肿瘤的有效率并未相应提升；也有研究提［49］示胃肠毒性与ICIs治疗的疗效无关。a-f肺毒性（肺炎）肺毒性（肺炎）（续表）肺毒性（肺炎）（续表）上述证据级别全部为2A类证据【注释】
a.免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床研究的数据显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，肺炎发生［37，50-53］率小于5%，3级以上的肺炎发生率0%～ 1.5%。PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂导致所有级别的肺炎发生率分别为3.6%和1.3%，重［51，54］症肺炎发生率为1.1%和0.4%，目前为止，还没有令人信服的证据表明PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在呼吸系统不良事件的发生率方面存在显著差别。但是免疫相关性肺炎在接受CTLA-4抑制剂单药［55，56］治疗中发生率更低，大概在1%左右。研究显示，与单药PD-1/PD-L1抑制剂相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗［37，57］使各级和3级以上不良事件发生率增加了3倍左右。与恶性黑色素瘤患者相比，NSCLC、肾癌患者更易发生免疫相关性肺炎［51］。值得注意的是，最近的研究提示在真实世界中，免疫相关性［50，58］肺炎的发生率似乎更高（19%）。
b.免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早，NSCLC发生肺炎的起始时间要早［59］于恶性黑色素瘤。
c.免疫相关性肺炎的高危人群包括：①接受EGFR-TKI联合ICIs治［9，60］疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；②先前存在慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纤［50，58，61］维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者。
d.免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶［53］化以致呼吸衰竭，但是约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见；有别于分子靶向药物所致的弥漫肺炎表现，免疫相关性肺炎的影像学可表现各异，可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他非特异性肺炎，需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血相［37，53，62，63］鉴别。当影像学特点比较符合肺炎表现时，通常不建议行活检。经气管镜活检可能对于肿瘤播散引起的淋巴管炎或感染有鉴别作用。如实施再活检，需评估是否会取得特异性的诊断或能改变治疗策略。目前并无特异性的病理诊断确定是否为免疫相关肺炎。
e.在所有肺炎病例中，72%的患者为1～ 2级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑［50］制剂的治疗。据文献报道，超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈，但是有10%～ 15%的患者使用激素治疗之后得不到缓解；联合ICIs治疗患者发生免疫相关性肺炎较单药［50，64］ICIs治疗恢复的时间更长。一项Meta分析显示，PD-1/PD-L1［65］抑制剂致死的主要原因为免疫相关性肺炎（35%）。
f.免疫相关的肺结节病，即肉瘤样肉芽肿反应，包括胸膜下小结节、纵隔淋巴结肿大以及胸腔积液，也与ICIs治疗相关，临床表现多样且具有个体特异性，通常包括咳嗽、哮喘、乏力、胸痛或完全无症［45，55，57，66］状。影像学表现为纵隔淋巴结肿大、肺密度不均匀等改变，与疾病进展类似。通过超声支气管内镜、细针抽吸或经显微气管镜肺活检发现明确的上皮样非干酪性肉芽肿，有助于诊断［67］。此外，确诊肺结节病需要排除感染和其他相关诊断，部分结节病也可能只有肺外病变。一旦肺结节病诊断成立，需进行眼部检查和基线心电图分析，以除外其他器官受累。同时，须立即暂停ICIs治疗，特别是广泛期的结节病（分期≥2期）、累及重要的肺外器官（眼、心肌、神经系统和肾脏）或结节病引起的高钙血症。如存在以下情况，［6］需考虑对免疫相关性结节病进行治疗：①进行性的影像学改变；②持续和/或加重的肺部症状；③肺功能恶化，包括肺总量下降≥10%，用力肺活量下降≥15%，一氧化碳弥散功能下降≥20%；④同时累及其他肺外器官；⑤结节病相关性高钙血症。目前有关免疫相关性肺结节病的研究相对较少，多见于个案报道，因此有必要进一步探索该病的处理策略。
g.对于≥4周使用超过20mg泼尼松或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。长期使用糖皮质激素时，需补充钙剂和维生素D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。
h.在患者考虑使用TNF-α抑制剂治疗前，应行T-spot试验排除TB。类风湿性／骨骼肌毒性a-c
类风湿性关节炎
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