作者：李亚明 赵晋华
出版社：人民卫生出版社
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淋巴瘤PET/CT影像学试读：
前言
淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤。其发生大多与免疫应答反应中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变相关。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。不同类型或亚型淋巴瘤的临床表现、治疗和预后各不相同。
对淋巴瘤的治疗不仅取决于病理学分型，而且还要根据具体、准确的临床分期，准确分期可使治疗的毒副反应最小化。依据分期制订的治疗方案，将改善治疗期间和治疗后患者的生命质量。目前对淋巴瘤患者的分期需要详细的病史、体检、影像检查、骨髓活检、免疫组化等。各种淋巴瘤，尤其是霍奇金淋巴瘤和高度恶性非霍奇金淋巴瘤，病灶葡萄糖代谢水平异常增高，因此可摄取模拟葡萄糖代谢的显像剂1818F-FDG，病灶显示清晰。F-FDG PET/CT显像是全身显像，一次检查可同时探测到淋巴结及结外的代谢及结构异常病灶，可显著提高最初分期和再分期的准确性。对评估结外病灶的侵犯，包括局部骨髓浸润、脾脏和小肠浸润均有独特优势。
霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤患者经适当的放疗和（或）化疗能够获得治愈。霍奇金淋巴瘤的长期生存率可高达90%，高级别的非霍奇金淋巴瘤可达50%。复发患者可经二线补救治疗（salvage treatm ent）而治愈。准确分期和再分期是确定最佳治疗方案的前提。对低危患者选择进行较短疗程的化疗以减轻与治疗相关的副作用。而对高危患者或经一线治疗后病变持续者要进行更加强化的治疗。早18期中断不成功的治疗可以避免相关的药物毒性。F-FDG PET/CT显像显示肿瘤代谢活性变化及肿瘤大小变化，FDG摄取减少或消失是治18疗有效的早期标志。F-FDG PET/CT显像可及时评价治疗效果、修正治疗方案，早期中断不成功的治疗以避免相关的药物毒性。
目前已开展多项对霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞性淋巴瘤的国际多中心临床试验。我国的淋巴瘤发病情况、诊断手段、治疗策略与国外有所不同，研究进展也在不断深入，2014年12月，中华医学会核18医学分会成立了淋巴瘤PET/CT工作委员会，致力于推广F-FDG PET/CT显像在淋巴瘤治疗决策中的应用，2016年5月召开了《淋巴瘤PET/CT影像学》写作启动讨论会，组织国内的核医学专家、血液学专家和病理学专家广泛汇集研究文献、综合最新研究进展，共同撰写我国第一部全面、系统论述PET/CT影像在淋巴瘤诊断、分期和疗效监测中应用的专著，同时也简要介绍了淋巴瘤的PET/MRI研究进展、分子探针研究进展、放射免疫治疗和显像等。
本书撰写强调科学性、实用性和可读性。在内容上力求做到紧跟国际潮流、紧扣临床需求，是广大核医学、影像学、血液学的医师、研究生的重要参考书。李亚明 赵晋华2017年2月28日第一篇 总论第1章 淋巴瘤的流行病学
淋巴瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤，主要发生于淋巴结，也可发生于肺、胃、肠、脑、骨骼、皮肤等结外器官。在中国，每年新发恶性肿瘤中淋巴瘤约占4%，是第九大常见肿瘤，在恶性肿瘤所致的死亡排行中排第10位。淋巴瘤按照病理组织学特点可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）两大类。
整体而言，淋巴瘤在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势。美国淋巴瘤的发病率以每年3%～4%的速度上升，目前已升至恶性肿瘤的第5位。我国淋巴瘤的发病率远低于欧美国家，但目前淋巴瘤已是我国最常见的口腔颌面部恶性肿瘤之一，仅次于鳞状细胞癌。淋巴瘤中NHL发病率最高，人群发病率约为（6～7）/10万，HL则为2/10万。淋巴瘤的发病率与年龄、性别、种族、地理位置等诸多因素相关。淋巴瘤可发生于任何年龄，但老年人中淋巴瘤的发病率显著增加，这可能与老年人多发慢性炎症、DNA破坏和免疫监视功能减弱有关。不同年龄阶段好发的淋巴瘤亚型也不同。儿童和青少年（<24岁）最常见的淋巴瘤是混合细胞型霍奇金淋巴瘤，而成年人和老年患者最常见的则是弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），特别是老年患者，几乎一半的淋巴瘤患者为DLBCL患者。多数淋巴瘤亚型以男性发病为主，其中伯基特淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）、套细胞淋巴瘤和毛细胞白血病的男女发病比例可达3∶1。这可能与男性有更多的职业暴露以及男性DNA修复能力低有关。淋巴瘤最常见于白色人种，其次为黑色人种、黄色人种和棕色人种。就发病的地域性来说，发达国家的发病率要远高于发展中国家。
如上所述，淋巴瘤可分为HL和NHL两大类，二者具有显著不同的流行病学特点，以下将分别进行论述。一、HL流行病学（一）HL的发病流行分布特点
HL以恶性Reed-Sternberg（里—施细胞）为特征，可分为结节性淋巴细胞为主型和经典型霍奇金淋巴瘤，经典型霍奇金淋巴瘤又分为四种亚型（结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞消减型），我国以经典型霍奇金淋巴瘤最常见，约占所有HL的95.8%，其中混合细胞型约占75%，而西方则以结节硬化型HL最常见。
HL在世界各地的发病率差异较大，具有明显的地域/人种差异。整体而言，HL在发达国家的发病率要高于发展中国家。根据国际癌症研究机构的数据显示，HL在西方国家的发病率约是我国的6倍（分别为2.3/10万和0.4/10万人）。HL可发生于任何年龄，流行病学数据显示其发病曲线具有明显的年龄双峰特征，在发达国家，第一个高峰出现于15～34岁，而在发展中国家包括中国，第一个高峰出现较早，出现于10～15岁；至于第二个高峰，发达国家和发展中国家相仿，均发生于老年人。尽管HL整体呈现下降趋势，但年轻人HL的发病却呈升高趋势。HL整体均以男性高发，且在儿童中尤为明显。非洲和亚洲地区HL的男女发病比例为1.8和1.6，而北美和欧洲地区则为1.2和1.1。（二）HL的发病相关因素
HL发病的病因和机制尚未阐明，目前认为它与感染、免疫功能失调、遗传、职业暴露等诸多因素相关，其中感染因素最受关注。1.感染因素
感染主要通过两种途径引起淋巴组织恶性增生：①通过淋巴细胞抗原抗体直接激活外源性途径；②通过旁路抗原受体激活内源性途径。来自流行病学、血清学和分子生物学的研究皆提示与HL的发生关系最密切的感染因素是人类疱疹病毒第四型（Epstein-Barr virus，EBV）。1987年Weiss等首次在HL组织中检出EBV-DNA，随后多个研究报道在霍奇金里—施细胞（Hodgkin Reed-Sternberg，HRS）内检测到EBV的存在，但其检出率在不同地区、种族、性别、年龄中存在显著差异，检出率最高的是秘鲁，可高达90%，而在北美和欧洲等发达国家，EBV的检出率仅为20%～50%。据推测，这种显著差异可能与不同地域的人群免疫能力以及EBV的感染率不同有关，但目前尚未被证实。此外，HL中男性患者EBV的检出率高于女性，亚裔高于白色人种和黑色人种，儿童和老年患者高于成年人。在HL的不同病理亚型中，以混合细胞型HL的EBV检出率最高。研究发现，大多数HL患者的EBV病毒以单克隆形式存在，由此可见HL细胞在克隆性增生之前已经感染了EBV，因此EBV在HL的发病中可能起到了一定作用，但其作用机制尚未被阐明。潜伏膜蛋白1（latentmembrane protein 1，LMP1），EBV潜伏感染时编码的1个跨膜蛋白，被证实可转化小鼠的成纤维细胞并在裸鼠内成瘤，它因此被视为EBV的致瘤基因，目前受到很多关注。此外，近期研究发现LMP1在HBS细胞中为高表达，这也被认为从侧面印证了EBV在HL发病过程中起着重要作用。
人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染可诱发淋巴瘤，称为人免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤（AIDS-related lymphomas，ARL），HIV感染诱发的HL（HIV-related Hodgkin lymphoma，HIV-HL）为其中一种。HIV-HL具有独特的病理学特点，与普通HL不同，HIV-HL多累及结外器官，最常见的病理类型为混合细胞型的经典型HL。从确认HIV感染到发展为HIV-HL的平均时间为7.5年。研究发现，EBV在HIV-HL患者中的检出率明显增高，几乎达到100%，这提示病毒感染可能在HIV-HL发病中起重要作用。此外，高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）作为一种公认的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）的有效治疗方法，已广泛用于AIDS患者。但有研究表明HAART成分中的非核苷逆转录抑制剂本身可能具有致淋巴瘤性。一项大样本的HIV阳性患者的前瞻性研究表明，接受HAART治疗后患者淋巴瘤的发病率较对照组明显增高。
基础研究发现超过50%的HL患者的细胞存在麻疹病毒感染，因此麻疹病毒感染也被认为与淋巴瘤的发病有一定关系。此外，亦有研究表明巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和疱疹病毒-6与HL的发病有关，但目前尚存在争议。2.免疫失调
HL的发生、发展与机体的免疫状态有关。早期研究表明自身免疫功能失调与淋巴瘤的发生存在一定的相关性。免疫功能过度激活或免疫功能抑制者发生HL的风险都会增高。澳大利亚的一项研究发现AIDS与HL的发病率呈正相关，并且越到晚期，AIDS患者发生HL的危险性越高，这表明HL的发生与机体的免疫功能抑制有关。此外，由于各种原因服用免疫抑制剂者HL的发病率也会增高，且HL的发生与使用的免疫抑制剂的种类、剂量和持续时间等有关，若同时合并EBV感染，则HL的发病风险会更高。另有研究发现接受骨髓移植的患者HL的发病率升高，提示细胞免疫过度激活也可能与HL的发病有关。尚有流行病学研究报道称扁桃体切除术与HL的发病有关，但结论尚存在争议。3.遗传因素
HL的发生在家庭成员中有群集现象，研究表明有HL家族史者患HL的风险要高于其他人。此外，HL在不同地域的发病率存在显著差异，且差异与年龄有关，提示HL的发病可能与遗传易感性有关。前期研究发现携带人白细胞抗原系统（human leukocyte antigen，HLA）DPB位点DPBl∗0301等位基因可增加患HL的危险性，而携带DPBl∗0201等位基因则可降低患HL的危险性。这说明基因多态性与HL的发病也有一定关系。4.职业暴露
研究发现从事木工行业者HL的发生率明显增高。尚有研究表明化学物质（例如苯）、有机溶剂和杀虫剂等与HL的发生也有一定联系，但目前尚存在争议。二、NHL流行病学（一）NHL的流行病学分布特点
整体而言，NHL在全球范围内的发病率在逐年上升。在过去的20年，欧美等发达国家的NHL发病率升高了一倍，这可能与近年来NHL诊断技术的提高、淋巴瘤病理分类的改变、HIV感染增加以及免疫抑制剂使用增多等有关。NHL的发病率与性别、种族、地域等因素相关。整体而言，NHL的发病率具有男性高于女性、白色人种高于有色人种、发达国家高于发展中国家的特点。
NHL的病理亚型较多，可分为B细胞和T/自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤两大类。不同病理亚型的NHL的发病率明显不同，B细胞淋巴瘤的发病率明显高于T/NK细胞淋巴瘤，其中以DLBCL最常见，约占所有NHL的40%。T/NK细胞淋巴瘤中，蕈样真菌病和Seyzary综合征发病率较低，而淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病和结外NK/T细胞淋巴瘤—鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）发病率较高。不同地区NHL的构成比也不同，如在我国，T细胞和NK细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的21%，略低于日本，但远高于欧美国家。ENKTCL是我国最常见的T/NK细胞淋巴瘤，但在欧美高加索人中则极少出现。外周T/NK细胞淋巴瘤（peripheral T-and NK-cell lymphomas，PT/NKCL）在西方发达国家发病率较低，仅占全部NHL的7%，而在亚洲国家包括我国的发病率则较高，约占全部NHL的15%。不过与西方国家相比，我国肠病相关T细胞淋巴瘤比较少见，且几乎均为Ⅱ型肿瘤。我国罕见成人T细胞白血病/淋巴瘤，而日本则相对比较常见。不同病理亚型NHL的发病率具有明显的种族差异。DLBCL在亚洲人和欧美地区白色人种中的发病率水平相当，但滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）和毛细胞白血病在白色人种中的发病率明显高于亚洲人。黑色人种中浆细胞瘤和Sezary综合征的发病率偏高。此外，某些NHL的发病率与经济水平和生活方式也有关，淋巴母细胞淋巴瘤在经济发达地区的发病率较高，美国白种人发病率是非洲撒哈拉地区人的4倍。滤泡性淋巴瘤在我国的发病率低于日本及欧美国家，但在我国沿海发达地区的发病率则相对较高。热带非洲地区儿童最常见的淋巴瘤则是伯基特淋巴瘤，其发病与EBV和疟疾有关。
不同病理亚型的NHL累及部位也不同，韦氏环最常见的淋巴瘤亚型是DLBCL和ENKTCL，胃肠道淋巴瘤中最常见（80%）的是DLBCL和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT），鼻窦区最常见的淋巴瘤是ENKTCL。（二）NHL的发病因素
有关NHL的流行病学研究报道很多，但存在较大争议。目前认为与NHL的发病相关的因素包括自身免疫功能失调、感染、遗传、药物、职业暴露、饮食与生活习惯等。1.自身免疫功能失调
近年来，多个大样本研究和Meta分析表明系统性自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）以及原发性干燥综合征（primary Sjǒgren’s syndrome，PSS）等患者发生NHL的风险增高。某些非系统性自身免疫系统疾病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎也与NHL的发病相关。不同自身免疫性疾病发生淋巴瘤的时间、累及部位以及发生的淋巴瘤亚型也有所不同。例如SLE、RA患者发生NHL的风险一直处于高水平，而pSS患者则在发病后5年才会出现NHL的发病风险明显增高。pSS患者的淋巴瘤多累及腮腺，而慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者则主要累及甲状腺。RA主要与淋巴浆细胞性淋巴瘤和DLBCL的发生有关，而pSS则多与边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）和DLBCL的发生有关。
此外，免疫缺陷也是NHL的主要危险因素之一。估计约25%的原发性免疫缺陷的患者会发展为B细胞淋巴瘤。免疫调节和（或）基因重组缺陷可能是原发性免疫缺陷患者发生淋巴瘤的机制之一。由于各种原因应用免疫抑制治疗的患者发生NHL的风险也会增加。自身免疫性疾病引起的慢性炎症状态与MALT淋巴瘤的发生密切相关，干燥综合征（Sjǒgren’s syndrome，SS）的患者发生唾液腺淋巴瘤的风险会明显增高。2.感染因素
目前研究已经证实EBV、HIV、人类疱疹病毒-8（human herpesvirus-8，HHV-8）和幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）等与NHL的发病相关。病毒感染主要通过三种方式诱发NHL：免疫抑制、致细胞DNA突变和慢性抗原刺激。如上所述，EBV与HL的发生关系密切，其在B细胞NHL中很少发现，但在地方性伯基特淋巴瘤患者中的检出率却很高。地方性伯基特淋巴瘤是指发生在赤道非洲和新几内亚地区的伯基特淋巴瘤，平均发病年龄为7岁，男女发病比例为2∶1。EB病毒最初即是在伯基特淋巴瘤细胞株中发现，进一步研究发现几乎所有的地方性伯基特淋巴瘤患者均可检出EB病毒，这表明EBV病毒在地方性伯基特淋巴瘤的发病中起着重要的作用。
HIV感染者发生淋巴瘤的风险明显增高，据统计，HIV感染者淋巴瘤的发病率是非HIV感染者的60～200倍。每年约有1%～6%的HIV感染者发生淋巴瘤。HIV感染可诱发HL和NHL，但以NHL多见。HIV相关淋巴组织肿瘤可以作为AIDS的首发表现，甚至在HIV阳性感染者免疫功能尚正常时即可出现。近年来的流行病学资料提示HIV相关淋巴组织肿瘤已逐渐取代卡波西肉瘤，成为最常见的AIDS相关恶性肿瘤。HIV相关淋巴瘤最常见的病理亚型是伯基特淋巴瘤，约占HIV-NHL的30%～40%，与地方性伯基特淋巴瘤不同，HIV-伯基特淋巴瘤患者的EBV检出率较低，仅为25%～40%，多发生于中青年，主要累及淋巴结。HIV-DLBCL约占ARL的20%，常累及结外器官。有报道称DLBCL的发病率近年来出现下降，这可能与抗HIV药物的应用增多，使患者免疫功能恢复有关。HIV相关原发性渗出性淋巴瘤（HIV-related primary effusion lymphoma，HIV-PEL）是一种大B细胞淋巴瘤，约占HIV-NHL的5%，与HHV-8感染有关，多见于老年男性，约1/3伴有卡波西肉瘤。另一种与HHV-8感染有关的ARL是源自HHV-8相关的多中心性Castleman病相关淋巴瘤，多以淋巴结和脾大为主要症状，常伴有免疫缺陷和卡波西肉瘤。除了HHV-8外，人类疱疹病毒-6（human herpesvirus-6，HHV-6）也被报道称与NHL的发生有一定关系，此外，HHV-6还与AIDS、器官移植后感染及慢性疲劳综合征等疾病的发生有关。目前HIV诱发NHL的机制尚不清楚，前期研究发现AIDS相关NHL的发生可能与编码间质细胞的驱动因子1的基因的多态性有关。这可解释AIDS相关NHL发病率的种族差异，但目前尚无定论。
人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒-1（human T-cell lymphotropic virus-1，HTLV-1）是一种区域性分布的病毒，主要分布在日本、加勒比地区和中非地区。有报道称HTLV-1可通过诱导人类T细胞发生瘤样转化，进而引发导致成人T细胞淋巴瘤/白血病。
肝炎病毒C（hepatitis C virus，HCV）也与NHL的发生相关。HCV相关淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤等。研究表明HCV可以通过刺激B淋巴细胞的增殖活性，进而增加NHL的发生风险。目前对HCV相关淋巴瘤进行抗病毒治疗已成为一种新的有效治疗方法。
细菌感染导致的慢性炎症状态可能也与NHL的发生有关，目前报道最多的是Hp感染。国外报道称Hp在原发性胃恶性淋巴瘤（primary gastric malignant lymphoma，PGML）患者中的检出率高达92%。国内亦有研究表明Hp与PGML的发生具有密切关系，Hp的检出率约为87%。此外，多项研究表明Hp感染与MALT淋巴瘤的发生也有一定关系。Hp感染多出现在儿童时期，在发展为NHL之前，可存在数年。Hp感染的发生率与经济水平和医疗水平有关，目前在发展中国家最常见，今后随着经济发展和对Hp感染的有效防治，Hp感染所致的PGML和MALT淋巴瘤的发病率将会逐渐降低。目前公认Hp根除治疗可有效改善低分化胃MALT淋巴瘤患者的预后，50%～80%的早期胃MALT淋巴瘤患者在Hp根除治疗后病变可出现消退，且对病变在胃体者的效果要好于胃底者。而当Hp再次感染后，病变有可能再次出现，这充分说明了Hp感染与胃MALT淋巴瘤的发生关系密切。此外，有临床报道称应用Hp根除治疗对某些Hp阴性的MALT淋巴瘤或Hp相关非胃部的NHL也有效。不同分化程度的MALT淋巴瘤对Hp根除治疗的反应不同，这可能与淋巴瘤细胞的克隆形成能力不同有关。3.遗传因素
近年来，多项研究证实有淋巴瘤家族史的个体患NHL的风险增加。但NHL的发生具体与哪些基因相关尚不明确。前期研究发现成人T细胞淋巴瘤中人类白细胞抗原Ⅱ（human leukocyte antigenⅡ，HLAⅡ）的三个等位基因的频率较高：DRBl∗1101，DRBl∗1501和DQBl∗0602，这提示基因多态性在NHL发生、发展的过程中起着重要作用。为探究NHL的基因多态性，研究者们进行了大量基础研究，然而由于样本量较小，没有重复结果等，目前很难估计基因多态性在NHL的发病中所起的作用，且有些结论相互矛盾。以白细胞介素（interleukin，IL）为例，Vasku等研究发现IL-6-596A/G可能是T细胞淋巴瘤的遗传易感性标志。然而日本的一项研究则发现淋巴瘤患者与对照组的IL基因的基因型频率没有显著性差异。4.药物
目前已知多种药物（如钙通道阻滞药）可引起皮肤过敏反应，这种过敏反应与皮肤T细胞/B细胞淋巴瘤在组织学特点上具有相似之处，且个别病例可演变成NHL，其中的具体机制目前尚不清楚。部分药物可引起狼疮样的自身免疫性综合征，这种作用也与NHL的发生关系密切。此外，国外一项长达13年的病例对照研究表明目前广泛用于临床的激素替代疗法可能与结节性NHL的发生有关，其中以滤泡性NHL与激素使用的相关性最为显著。
众所周知，染发剂内含有一种叫芳香胺的致癌物，美国食品和药品管理局1979年即要求染发剂产品需贴上癌症警告标签。欧洲一项关于染发剂的大样本病例对照研究发现，使用染发剂者NHL的患病风险比未使用染发剂者增加了19%。一项1996—2002年的病理对照研究也提示使用染发剂，特别是长期使用染发剂的女性NHL的发病率明显增高，但1980年以后使用染发剂的女性NHL发病率未出现明显的增高，这可能是因为染发剂更换了化学成分或使用染发剂的女性目前尚处于NHL的潜伏期。5.职业暴露
免疫系统长期接受抗原刺激时可诱发基因突变，抑制免疫功能，进而增加淋巴瘤的发生风险。目前多项流行病学研究指出NHL的发生可能与职业暴露有关。但由于职业暴露非常复杂，关于职业暴露与NHL的相关性尚未达成定论。目前研究较多的职业暴露是农民和工人（包括橡胶工人、排字工人、染料工人等）。农业暴露包括病毒、细菌、除草剂、杀虫剂等，已有研究发现某些除草剂（如2，4-二氯苯氧乙酸）和杀虫剂可明显增加淋巴瘤的发生风险。而长期接触化学制剂（如苯）的工人患NHL的风险也明显增加。但另外有研究并不支持上述结论。
此外，尚有研究报道称电离辐射暴露也与NHL的发病有关，从事电讯及无线电工作者NHL的发病率会增高，但同时也有研究不支持上述结论。值得注意的是，有研究报道称X射线诊断暴露与NHL的发生无关，甚至有研究综合分析发现从事放射工作者发生NHL的危险性低于普通工作者。还有人认为太阳的紫外线辐射可以增加NHL的发病风险，不过最近的研究发现紫外线辐射与NHL的发病率无关。6.饮食与生活习惯
饮食习惯与许多疾病的发生发展都有密切关系，但目前关于饮食习惯与NHL的关系的研究较少。有研究表明过多摄入动物蛋白、牛奶、脂肪以及饮水中的亚硝胺与NHL的发生有关。但也有研究报道称摄入牛奶与NHL的发生无关。饮食习惯影响NHL的发病率的机制尚不清楚，有研究表明饮食可通过影响免疫应答及改变细胞膜的成分和结构进而增加NHL的发生。摄入脂肪可改变细胞膜磷脂酸成分及亚细胞膜结构，从而影响膜的功能，而在淋巴结中，这种改变可导致免疫功能损伤。饮食摄入抗原刺激可能直接导致淋巴瘤的发生，如牛蛋白，这些淋巴结刺激物与其他因素，如致癌病毒和基因易感协同作用，可增加NHL发生的风险。
先前的一些研究认为吸烟与NHL的发生无关，但Stagnaro等在意大利开展的一项病例对照研究发现吸烟会增加女性滤泡型NHL的发生率。有研究认为饮酒可增加或降低NHL的发生风险，但亦有研究发现二者无任何联系。三、淋巴瘤患者的生存现状
随着对淋巴瘤认识的不断深入和治疗手段的不断进步，淋巴瘤患者的生存率也在逐渐改善。最近研究表明，淋巴瘤患者的5年生存率可达57%，其中HL的预后较好，早期患者的治愈率可高达85%～95%，晚期患者的治愈率也可达到60%～65%。NHL由于病理亚型较多，治疗方法和预后不尽相同。毛细胞白血病的5年生存率约为94%，DLBCL经CHOP[环磷酰胺（cyclophosphamide），多柔比星（doxorubicin），长春新碱（vincristine）和泼尼松（prednisone）]化疗后长期生存率为30%～50%，淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫性小细胞淋巴瘤等高度恶性的NHL进展较快，但早期积极治疗仍有治愈可能。复发或难治性NHL的预后较差，常规化疗后5年生存率不足15%，采用造血干细胞移植加超大剂量化疗后5年生存率可提高至40%。此外，淋巴瘤的5年生存率随发病年龄的增加而逐渐降低。以浆细胞瘤为例，低于50岁者生存率约为59%，50岁以上者则下降为40%，70岁以上者生存率仅有22%。
综上所述，淋巴瘤具有独特的流行病学特点，它的发病与诸多因素有关，虽然目前的研究已经发现免疫功能失调、感染、遗传因素、职业暴露、生活习惯等与淋巴瘤的发生有关，但其中的机制尚不清楚，且有约40%的淋巴瘤无法解释其病因，因此淋巴瘤目前尚无有效的预防措施。不过通过提高免疫力，避免病毒感染，减少职业和环境暴露，改善生活方式和饮食习惯等可减少淋巴瘤发生的风险。参考文献
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淋巴组织是前体细胞发育成熟为有免疫能力的淋巴细胞以及针对抗原发生免疫反应的部位。根据淋巴细胞的分化阶段以及功能将淋巴组织分为两大部分：中枢或初级淋巴组织和外周或次级淋巴组织。中枢淋巴组织为骨髓和胸腺，此类器官含有前体淋巴细胞，支持从未成熟细胞向成熟阶段（细胞能应对抗原发挥功能）的初始非抗原依赖性分化。外周淋巴组织包括淋巴结、脾和结外黏膜相关淋巴组织，包括扁桃体、腺样体、肠黏膜固有层的淋巴小结群等。一、中枢或初级淋巴组织（一）骨髓
骨髓主要由造血干细胞、不成熟造血细胞（祖细胞）、血窦、脂肪及基质等组成。是干细胞群（包括造血干细胞前体以及淋巴样B和T细胞的早期共同前体）自我更新的来源。早期B细胞的分化在骨髓内，T细胞分化相关的前体成分则迁徒至胸腺分化成熟。浆细胞在外周淋巴组织产生后再迁移回骨髓。在正常骨髓中，前体淋巴细胞或淋巴母细胞主要位于中央骨髓腔隙，细胞核呈圆形，染色质分散，核仁小。这些细胞仅由形态学不容易识别。识别早期B细胞分化的标志物包括B细胞标志物CD19、同时表达CD34和随后表达CD10。这些细胞表达TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）。CD19的表达贯穿B细胞分化的全过程。而CD34和CD10却在骨髓发育过程中、开始表达B细胞标志物CD20以及Ig基因出现重排的同时开始丢失。（二）胸腺
胸腺为一淋巴上皮性器官，分为皮质和髓质。它们各自具备特化的上皮和附属细胞，为从骨髓迁移而来的不成熟T细胞前体的分化和成熟提供微环境。外层皮质的淋巴细胞是染色质较分散、具有核仁的中等大小母细胞性细胞，内层皮质淋巴细胞较小，为更成熟的圆形淋++++巴细胞。免疫表型为前体T细胞（TDT、CD1a、CD4、CD8）。髓质淋巴细胞是体积较小、核仁不明显，具有成熟T细胞的免疫表型--+++（TDT、CD1a、CD3、CD4或CD8）。二、外周或次级淋巴组织（一）淋巴结
淋巴结主要分为皮质、副皮质和髓质。皮质区位于淋巴结被膜下，含大量淋巴滤泡，淋巴滤泡的形态随着活化的状况的不同而不同。初级滤泡由童贞B细胞圆形聚集和较小的滤泡树突细胞（FDC）网构成。童贞B细胞体积小，细胞核呈圆形，染色质致密，细胞质较少，表达成熟B细胞标志物以及IgM、IgD、CD21和CD23。这些细胞受到抗原刺激后增生，形成生发中心，称为次级淋巴滤泡，生发中心将初级滤泡的小淋巴细胞推挤到边缘形成套区。套区B细胞表达IgM、IgD、CD21和CD23，偶尔同时表达CD5的B细胞也位于套区。生发中心维系着抗原激活的B细胞克隆的增殖性扩增和抗原驱动、Ig基因体细胞超突变所导致的高亲和力抗体的生成。Ig基因从IgM或IgD向IgG、IgA或IgE的类别或同型转换。生发中心还选出能产生高亲和力的、受抗原刺激的克隆，而不能针对特异性抗原产生高亲和力抗体的B细胞则发生凋亡。经抗原选择的细胞离开生发中心而变为记忆B细胞或长寿命浆细胞。早期生发中心主要含有小和大的中心母细胞，数小时或数天后，生发中心出现极化形成暗区和明区，暗区主要由中心母细胞构成，也有中心细胞紧密排列，也可见到巨噬细胞吞噬凋亡的细胞核碎片（可染小体巨噬细胞）。明区主要容纳静息性中心细胞。明区还含有高密度的FDC。这类细胞表达多种分子，从而吸引B细胞和T细胞，并促进抗原递呈过程。FDC分泌CXCL13，表达CD23、CD21和CD35等。中心母细胞和中心细胞都表达成熟B细胞抗原以及生发中心标志物BCL6和CD10。生发中心细胞的抗凋亡分子BCL2下调，BCL2主要表达于童贞和记忆细胞，这些细胞容易经凋亡途径而死亡，仅有那些遭遇特异性抗原的克隆会获救并在微环境中生存下来。生发中心还包括滤泡辅助T（T）细胞，表达CD4、CD57、PD-1等，也FH含有一个T调节（T-reg）细胞亚群。淋巴滤泡的周围有时可见边缘区，脾和肠系膜淋巴结的边缘区明显。边缘区B细胞具有类似中心细胞的细胞核，细胞质丰富淡染。推测它们是童贞B细胞和记忆B细胞混合而成。副皮质区是滤泡之间的T细胞区域，还有散在的、具有免疫母细胞形态的B细胞，含有高内皮小静脉（HEV）、毛细血管后微静脉，T和B细胞都通过这些血管从血液进入淋巴结。出现在副皮质区内的另一种细胞类型为指状突树突状细胞，其为免疫辅助细胞系统成员之一。髓质是副皮质区向淋巴门伸延而成的条索状淋巴组织，以疏松的网状纤维为支架，主要由B细胞和浆细胞等组成。（二）脾
脾主要由红髓和白髓构成，分别与脾的过滤血液中的受损成分和防御血液所携带的抗原有关。白髓的构成类似于淋巴结的淋巴样组织，脾的B细胞和T细胞围绕着分枝状动脉，形成动脉周围淋巴鞘。交指突树突细胞和T淋巴细胞以非连续的方式包绕沿动脉周围分布，T细胞为多形性的小淋巴细胞，CD4标记阳性。B细胞滤泡和生发中心见于脾淋巴小结，多位于T细胞鞘相邻区域，或直接和小动脉相连而没有T细胞层。淋巴滤泡周围有淡染的边缘区，这类细胞表达CD21和IgM。主要包绕淋巴滤泡，而在T细胞区外表面却几乎缺如。红髓由髓索和髓窦组成。（三）黏膜相关淋巴组织
某些特化的淋巴组织与特定的上皮组织相关，特别在胃肠道、鼻咽和口咽和某些动物的肺。这些淋巴组织总称为黏膜相关淋巴组织。它包括远端回肠的派尔集合淋巴结（Peyer小结）、结肠和直肠的黏膜淋巴小结、鼻、口咽部的Waldeyer环—腺样体和扁桃体。它们由有机分布的黏膜淋巴组织、固有层、上皮内淋巴细胞和区域淋巴结构成。第二节 B细胞和T细胞分化一、B细胞分化
前体B细胞从造血干细胞发育而来，在骨髓内分化，然后迁移至外周淋巴组织，成为成熟的童贞B细胞。当童贞B细胞在副皮质区遭遇抗原时，它们转化为增生性母细胞；子代细胞中一部分成熟为短寿命浆细胞并合成初级免疫反应所需的IgM抗体，但不产生记忆细胞。另一部分迁移进入初级滤泡的中心并填充FDC网络，形成生发中心。经抗原刺激的母细胞分化为中心母细胞，并有生发中心暗区聚集，中心母细胞成熟为非增殖性中心细胞并在明区聚集。明区细胞还要经历重链类别转换，后者将IgM的固定区改变为IgG、IgA或较为少见的IgE。Ig基因突变导致对抗原亲和力减弱的中心细胞会通过凋亡而迅速死亡，被吞噬性巨噬细胞吞噬，出现明显的“星空”现象。相反，那些Ig基因突变导致对抗原亲和力增强的中心细胞能够幸免于凋亡，并且重新表达BCL2，通过与FDC和T细胞的表面分子相互作用，中心细胞关掉BCL6的蛋白表达，分化为浆细胞或记忆B细胞。记忆B细胞离开滤泡后出现于外周血和不同组织的特定区域（主要为边缘区）。产生IgG的浆细胞在淋巴结髓质和脾索聚集，骨髓浆细胞的直接前体细胞离开淋巴结而迁移到骨髓。二、T细胞分化
T淋巴细胞起源于骨髓的前驱细胞，在胸腺经历突变和功能装备。胸腺含有能向T细胞或NK细胞分化的细胞。皮质胸腺细胞是含有核内++酶TDT的淋巴母细胞，呈CD34、CD45RA；无CD3、CD4和CD8表达。在胸腺中相继获得CD1a、CD2、CD5以及胞质CD3，并且先获得CD4，然后再获得CD8。在胸腺开始TCR基因的重排；相继的蛋白随后表达于细胞表面。表面CD3表达，皮质胸腺细胞表达白细胞共同抗原的CD45RO表位而非CD45RA。具有抗自身特异性胸腺细胞通过凋亡死亡。不发生抗自身反应细胞经过选择然后表达更高水平的表面CD3，丢失CD1a，表达BCL2，丢失CD4或CD8，变为成熟的童贞T细胞。童贞T细胞离开胸腺皮质后可见于循环血、淋巴结副皮质区以及胸腺髓质。第三节 恶性淋巴瘤的病理分类
WHO于2008年修订和出版了第4版《造血和淋巴组织肿瘤》WHO分类。该书按髓细胞、淋巴细胞和组织细胞/树突细胞3个系进行分类（表2-1）。表2-1 2008年淋巴组织肿瘤WHO分类和ICD-O编码续表续表续表一、前体淋巴细胞肿瘤
不成熟的前体淋巴细胞，即淋巴母细胞来源的一类高度侵袭性肿瘤，包括B细胞和T细胞性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。急性B淋巴母细胞白血病常见于儿童，临床上以广泛骨髓累及和外周血白细胞数量增加为特征。T淋巴母细胞性淋巴瘤相对多见于青年人，临床上以局部包块为主要症状，常有纵隔（胸腺）的占位性病变。B和T淋巴母细胞在形态学上无法区分，必须借助免疫表型检测。病理变化：
肿瘤细胞呈弥漫性和相对单一形态增殖方式，有些病例具有灶状“星空”现象。肿瘤常扩散到结外或胸腺外。肿瘤细胞呈靶样血管壁渗透为其另一个形态特征。瘤细胞体积小（淋巴细胞略大），细胞质少，核呈圆形，染色质细腻或呈点彩状，有时可见瘤细胞核呈扭曲或呈脑回状，多不见核仁或核仁不清楚，核分裂象多见。10%的病例为非典型或大细胞变异型。免疫表型：
95%瘤细胞特征性表达原始淋巴细胞标记TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）。T细胞型：
表达T细胞分化抗原（CD99、CD1a、CD7，CD3胞质），CD43常阳性，CD45RO常呈阴性，CD10表达不一。B细胞型：B细胞标志物阳性（如PAX-5、CD19、CD79a），CD20常呈阴性，CD10、CD99+/-通常呈阳性，CD34，CD43常呈阳性。二、成熟B细胞肿瘤（一）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
主要发生于中老年人，50%～60%有全身淋巴结肿大和肝脾大，约10%的患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（Ritcher综合征）。淋9巴细胞计数增加，CLL≥5×10/L。SLL是有淋巴结肿大、没有因CLL/9SLL浸润骨髓引起的造血细胞减少和外周血中B细胞<5×10/L。
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