作者：顾学范
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临床遗传代谢病试读：
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图书在版编目（CIP）数据
临床遗传代谢病/ 顾学范主编.—北京：人民卫生出版社，2015
ISBN 978-7-117-20728-7
Ⅰ.①临… Ⅱ.①顾… Ⅲ.①遗传性代谢病-诊疗 Ⅳ.①R589.9
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主 编：顾学范
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临床遗传学作为基因组医学在临床实践中的应用，最近数十年来取得了巨大的进步，特别是对有异常生化代谢标志物的遗传代谢病，无论是在对其临床表型的识别，还是对实验室的特异性生化检测、酶学检测、分子检测领域，都取得了巨大进步。尤其是在多数人眼里属于不治之症的遗传病，由于对以苯丙酮尿症为代表的一批遗传代谢病开展早期的新生儿筛查、早期治疗、遗传咨询、产前诊断，使得部分遗传代谢病可治、可防、可干预；对临床诊断的部分遗传代谢病开展针对性的饮食治疗、药物治疗、酶替代治疗等取得了巨大的成功，遗传代谢病已成为现代临床医学进步的一个显著标志，成为转化医学在临床和预防领域的一个典范。
我国对传统遗传代谢病的认识主要开始于20世纪80年代初对苯丙酮尿症的新生儿疾病筛查和治疗研究，随着更多遗传代谢病纳入新生儿筛查项目，串联质谱技术、气相色谱质谱技术、酶学检测技术、基因诊断技术的临床应用，使得可诊断和可预防的遗传代谢病越来越多，然而我国至今还没有一本系统介绍遗传代谢病方面的参考书。
为满足临床诊疗的需要，在全国同行的建议下，我们组织了一批在遗传代谢病临床领域工作多年、具有丰富实践经验的专家、教授，共同撰写《临床遗传代谢病》一书，以便让临床医师全面了解遗传代谢病的发病机制、遗传方式、诊断、治疗和预防，进一步扩充遗传代谢病的知识，为进一步降低遗传病危害服务。
遗传代谢病属于单基因遗传病，其特点是种类繁多，绝大多数属于罕见病。由于本书的许多案例和经验来自临床和科研实践，希望能给读者的临床工作带来帮助。本书只是对当前临床遗传代谢病诊疗知识的介绍，读者还应该不断学习，看到遗传学日新月异的发展，看到遗传病正在从临床诊疗向产前诊断、杂合子检测发展，未来医学是基因组医学，临床医学已经进入了预测医学、预防医学和个体化治疗的精准医疗时代。
我特别要感谢在国内最早开展和推广新生儿遗传代谢病筛查和串联质谱技术在临床应用的新华医院专业团队，30多年来，该团队坚持不懈地在遗传代谢病领域耕耘，在临床诊疗、遗传咨询、产前诊断方面积累了丰富经验，其积累的生化、酶学、基因组等实验室检测数据对本书的撰写、修改和完善发挥了关键作用。顾学范2015年6月第一章 遗传代谢病总论第一节 遗传代谢病概念和分类【遗传代谢病概念】
遗传病（genetic diseases）是指由遗传物质发生改变，或者是由致病基因所控制的疾病，具有先天性、终身性和家族性的特征。单基因遗传病，也称为孟德尔遗传病，根据OMIM网站统计（2014年），已有4000多种孟德尔遗传病的分子基础及临床表现被识别，加上分子基础不清楚或者临床表现未被识别的疑似孟德尔遗传病，估计与人类相关的单基因遗传病有7000～8000种。
遗传代谢病又称先天性代谢异常（inborn errors of metabolism，IEM或inherited metabolic diseases，IMD），是指有异常生化代谢标志物的一大类疾病，属于单基因遗传病的一部分，绝大多数属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传、X连锁伴性遗传，或者线粒体遗传。IEM因基因突变使合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，导致体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现各种异常，包括氨基酸、有机酸、碳水化合物、脂肪酸、内分泌激素、核酸、金属元素等代谢紊乱，也包括有些代谢物在溶酶体、线粒体、过氧化物酶体等细胞器内积聚、贮积异常，产生一系列临床症状的一大类疾病。这类疾病因有可测定的生化代谢物异常或者酶活性改变，故称为遗传代谢病。
遗传代谢病种类繁多，常见有500～600种，总数可能达数千余种。虽然单一病种的患病率较低，属于罕见病，发病率在几万分之一至几千万分之一，但如将所有IEM的种类相加，其总体发病率则较高，有报道新生儿遗传代谢病的患病率在0.5%以上。
遗传代谢病临床表现复杂多样、轻重不等，体内任何器官和系统均可受累，且临床缺乏特异性。例如，同一疾病常因发病年龄、临床严重程度不同而分为婴儿型、青少年型、成年型；或者根据受累器官分为神经、心脏、肝脏等不同类型；有时不同病因因有相同或者相似的临床表现而归为一种疾病，例如黏多糖贮积病、糖原贮积病，目前发现有十余种亚型，各亚型都是由不同的致病基因所控制，导致相应的酶活性降低，诊断和治疗方法各不相同。由于遗传代谢病的确诊和分型要依赖实验室检查，包括特异性的代谢物测定、酶活性测定和基因突变检测，临床上多属疑难杂症，诊断相对困难。
遗传代谢病患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命。早期诊断是进行及时处理、挽救生命、避免或减少严重并发症及神经系统伤残的关键，也是进一步进行遗传咨询或产前诊断的基础。在新生儿期进行疾病筛查，对遗传代谢病高危家庭开展产前诊断，推动了遗传病的早期诊断和预防，已经在疾病预防中发挥了重要作用。目前这类疾病中一小部分可治、可防，饮食治疗和药物治疗的发展，将不断改善部分患者的预后。随着成人遗传代谢病的群体的逐步扩大，患者的疾病管理、遗传咨询、生育、医疗保险等问题会形成新的挑战。【遗传代谢病分类】
遗传代谢病有多种分类方法。常见根据受累的小分子代谢物进行分类，小分子代谢异常一般发病早、起病急，病程可间歇反复，有些疾病也可呈现缓慢进展。在外周血可测定到异常的标志性的代谢物，例如氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖、电解质、维生素等。常见的遗传代谢病小分子代谢物异常的分类及疾病见表1-1。表1-1 遗传代谢病的代谢物分类及疾病
另一种分类是根据代谢异常影响的细胞器部位进行分类，根据疾病所累及的细胞器进行命名，例如溶酶体贮积病、线粒体病、过氧化酶体病等，临床多有一定特征性表现，例如骨骼畸形、器官肿大、生长落后、全身肌肉萎缩等。目前已知，在溶酶体内，包含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。当溶酶体酶缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到影响，最终导致一系列临床表现，溶酶体已知的疾病包括黏多糖贮积症、戈谢病、法布里病、庞培病等50～60种疾病。线粒体病最初在电镜下发现线粒体明显肿大或数目增多被命名，后发现线粒体DNA（mtDNA）突变可以导致人类疾病，线粒体病导致细胞氧化磷酸化功能缺陷，使ATP合成障碍而引起脑病、肌病、糖尿病、耳聋等一系列疾病表现。目前为止已发现几百种mtDNA致病性突变。除了mtDNA突变外，近年来还相继发现一些核基因突变引起的线粒体病。常见影响细胞器的遗传代谢病见表1-2。表1-2 影响细胞器的遗传代谢病分类及主要疾病（顾学范）第二节 遗传代谢病的发病机制
体内新陈代谢是在基因和环境的作用下，机体有序和不断对代谢物进行调控的结果，各种代谢物处于动态的平衡，维持在一定的范围内。遗传代谢病由于基因突变导致蛋白功能下降，酶蛋白催化功能和转运功能受到影响，导致一系列的代谢改变。遗传代谢病代谢缺陷引起的病理生理改变的主要发病机制见示意图1-1，主要与以下机制有关：图1-1 遗传代谢病的发病机制1.膜转运障碍；2.酶缺陷；3.辅因子缺乏；4.旁路代谢异常；5.副产物的抑制作用
1.所有因酶代谢缺陷引起的遗传代谢病都有终末代谢产物缺乏，导致正常生理功能丧失，例如21-羟化酶缺乏可导致终末代谢产物皮质醇、醛固酮缺乏，导致水、电解质代谢紊乱；线粒体病导致线粒体内氧化磷酸化障碍和细胞能量供应不足，产生的症状多为持续性、进行性、复发性。
2.受累代谢途径的底物蓄积和（或）旁路代谢产物大量产生，发病前常有无症状期，或症状呈间歇发作。例如，在苯丙酮尿症时，苯丙氨酸羟化酶缺乏，导致代谢底物苯丙氨酸增高，代谢旁路加强，旁路代谢产物苯乙酸、苯乳酸增高，这些物质能造成神经系统的损害。在21-羟化酶缺乏时，代谢底物孕酮和17-羟孕酮增高，通过旁路代谢产生大量雄激素，使女性男性化和男性性早熟。
3.由于代谢途径受阻，产物缺乏，底物蓄积，旁路代谢物大量产生，从而导致代谢紊乱，肝、脑、肾等组织功能被抑制，能量供应不足，直接或间接影响多个器官功能，严重者危及生命，这是许多遗传代谢病的共同发病机制。当然，在不同的疾病类型中，有些疾病常以某一种因素，或底物堆积，或产物缺乏，或旁路代谢产物产生为主，或者多种因素协同，共同产生病理损害。
4.遗传代谢异常影响的细胞器疾病，例如溶酶体贮积病，主要影响生物大分子的正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到影响。戈谢病在细胞中蓄积的葡糖脑苷脂不能被降解而在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核-巨噬细胞溶酶体中累积，形成典型的戈谢细胞，导致机体多器官受损。（顾学范）第三节 遗传代谢病的临床表现
遗传代谢病遗传方式有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、伴性遗传等。遗传代谢病的发病年龄可在新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期，甚至成人期。患者可表现为急性起病，在新生儿期就出现代谢危象、间歇性急性发作、猝死，或者可表现为缓慢进展型。
遗传代谢病临床表现多样，多数表现不典型，缺乏特异性，全身各器官均可受累，以神经系统和消化系统的表现较为突出，有些患儿表现为抽搐、昏迷、呕吐、黄疸、肝脾大或肝硬化、心肌肥大、皮疹、白内障、角膜混浊、视神经萎缩、耳聋、头大、骨骼畸形。有些遗传代谢病在婴儿早期即可有典型表现，如在新生儿期出现喂养困难、呼吸异常、惊厥、酸中毒、高氨血症、黄疸不退、脱水、电解质紊乱、持续呕吐、低血糖、肝大以及尿中有特殊气味。有些疾病有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。部分遗传代谢病的临床表现见表1-3。急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖、黄疸等。对于不能用一般疾病解释的临床表现，应疑为遗传代谢病。表1-3 新生儿、婴幼儿IEM的常见临床表现
遗传代谢病的临床症状出现时间与疾病的代谢类型有关，主要取决于毒性代谢物质的性质、代谢物积聚的浓度、酶缺乏的严重程度等。其发病和严重程度还受某些饮食、感染等环境因素的影响，饥饿、感染、某些药物可使病情加剧。以下的临床表现是临床较为常见的遗传代谢病表现。（一）急性代谢性脑病
部分遗传代谢病，例如有机酸血症、尿素循环障碍、氨基酸代谢异常（枫糖尿症）以急性脑病为典型表现，临床症状的产生是由异常代谢产物对中枢神经系统产生的毒性所致。由于这些代谢产物大部分能够通过胎盘，胎儿时期由母体将这些代谢产物清除，因此有代谢缺陷的婴儿出生时常表现为正常，而出生后数小时至数月出现临床症状。
患儿出生早期不易被发觉，常表现有嗜睡、进食少，易误诊为败血症，可因呼吸暂停或呼吸窘迫被注意。有些患儿可由嗜睡发展为昏迷，并可出现其他神经系统症状，如抽搐和肌张力增高，有时可出现脑水肿或颅内出血的症状。呼吸过快可能是进行性代谢性酸中毒的表现，如尿素循环缺陷，伴高氨血症昏迷，表现为中枢性过度通气，导致呼吸性碱中毒。呕吐是遗传代谢病的另一突出症状，在较大婴儿中更常见，主要是对蛋白质不耐受所引起。常有一些呕吐婴儿被误诊为幽门狭窄。
对于任何一种临床表现提示遗传代谢病的婴儿，即使未出现代谢性酸中毒或高氨血症，都应该进行包括血尿常规分析、血气分析、血电解质、血糖、血氨、乳酸、肝肾功能等实验室检查，同时还需进行串联质谱和气相色谱质谱等的检查。在新生儿或婴儿期表现为急性脑病的常见遗传代谢病实验室检查见表1-4。表1-4 表现为急性脑病症状的遗传代谢病实验室检查（二）高氨血症
遗传代谢病导致的急性脑病最重要的实验室表现是高氨血症。任何不明原因的呕吐、嗜睡或其他脑病表现的婴儿均应测定血氨水平。血氨显著升高，常见于尿素循环缺陷及有机酸血症，在新生儿期要与一过性高氨血症相鉴别，对于较大婴儿应考虑到脂肪酸氧化代谢障碍。患儿神经系统受损及发育延迟程度取决于新生儿时高氨血症昏迷时间的长短。
在新生儿中，血氨正常值一般<110μmol/L，新生儿期以后<80μmol/L。可疑代谢性疾病时血氨一般高于2倍以上。早产儿一过性高血氨症很常见，患儿通常无症状，也无长期的神经系统损害。新生儿一过性高氨血症多在生后24小时出现，临床上往往不被认识，无明确的家族遗传史。新生儿一过性高氨血症幸存者不会复发，是否留有神经系统后遗症，取决于新生儿期受损的程度。可引起先天性高氨血症的疾病见表1-5。表1-5 引起先天性高氨血症的疾病
出生24小时后出现严重高氨血症的新生儿常患有尿素循环障碍或有机酸血症，患有机酸血症的婴儿常表现为典型的代谢性酸中毒。血浆氨基酸分析有助于这组疾病的各种缺陷的鉴别。另外，通过尿乳清酸检测可以鉴别氨甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，因为氨甲酰磷酸合成酶缺陷时尿中乳清酸水平降低，而鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷时尿乳清酸升高。虽然这组疾病通常无家族史，但高氨血症男婴家庭中若有男性夭折或女性先证者，应怀疑鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，这是唯一的一种尿素循环缺陷伴性连锁遗传病。血浆瓜氨酸水平变化的遗传代谢病鉴别诊断见表1-6。表1-6 血浆瓜氨酸水平变化的遗传代谢病鉴别
肝功能损害、脓毒血症、全身性单纯疱疹病毒感染和围产期窒息可导致血氨升高，但血氨不如遗传代谢病和新生儿一过性高氨血症显著，对于血氨升高者应常规检查肝功能，进行血糖、乳酸、丙酮酸、有机酸、氨基酸谱、酰基肉碱谱、尿乳清酸、嘧啶等的测定，确诊需要进行酶学或者基因突变分析。（三）代谢性酸中毒
遗传代谢病急性发作时的另一种重要的实验室依据是阴离子间隙增加的代谢性酸中毒。阴离子间隙增加（≥16）可见于很多遗传代谢病及大部分由其他原因引起的代谢性酸中毒的新生儿。相反，阴离子间隙正常的代谢性酸中毒仅限于两种疾病：即腹泻和肾小管性酸中毒。在伴有重度代谢性酸中毒的遗传代谢病婴儿中，最常见的是有机酸血症，包括甲基丙二酸血症、丙酸血症和异戊酸血症，其他有枫糖尿症、全羧化酶合成酶缺乏症等。
酸中毒伴乳酸血症的常见原因有糖原贮积病Ⅰ型、Ⅲ型，丙酮酸脱氢酶缺乏症、线粒体病或呼吸链中的酶缺陷在婴儿期表现为重度代谢性酸中毒。对尿有机酸正常的原发性乳酸酸中毒患者应考虑丙酮酸代谢障碍，通过测定血浆中丙酮酸水平，计算乳酸与丙酮酸的比例，能对这一类疾病进行鉴别，比例正常（≤25）提示丙酮酸脱氢酶（PDH）或葡萄糖异生缺陷，比例升高（≥25）提示丙酮酸羧化酶、呼吸链酶缺陷或线粒体肌病。
酮症酸中毒最常见的病因是糖尿病酮症酸中毒，有机酸血症，糖原贮积病也可有酮症酸中毒表现。（四）低血糖
糖代谢紊乱在新生儿期极为常见。由于血糖测定的方法和采血标本的差异，多数作者认为足月新生儿出生3天内全血血糖<1.67mmol/L（30mg/dl），3天后<2.2mmol/L（40mg/dl）；低体重儿出生3天内血糖<1.1mmol/L（20mg/dl），1周后<2.2mmol/L（40mg/dl）为低血糖。目前有趋势将全血血糖<2.2mmol/L（40mg/dl）诊断为新生儿低血糖症。低血糖临床主要表现为反应差、阵发性发绀、震颤、眼球不正常转动、惊厥、呼吸暂停、嗜睡、拒食，有时出现多汗、苍白。
遗传代谢病导致的新生儿或者婴儿低血糖主要因碳水化合物代谢缺陷、脂肪酸氧化缺陷、氨基酸代谢缺陷等原因引起。最常见的是肝糖原累积病，由于肝脏不能将糖原转变成葡萄糖所造成。低血糖常在空腹或者禁食时发作，低血糖、肝大和乳酸血症是这类疾病的突出表现。低血糖也是半乳糖血症和遗传性果糖不耐受症的重要特征，通常在进食含果糖的食物后才出现症状。
先天性高胰岛素性低血糖症是一组单基因突变所致的高胰岛素血症性低血糖症。它是新生儿和婴幼儿时期最常见的低血糖原因。其特点为低血糖同时伴有低酮体、低脂血症及与血糖水平不相称的相对高胰岛素血症。遗传方式可为隐性、显性或散发。目前已发现至少有8个基因与本病发病有关（ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4A、UCP2）。
脂肪酸氧化酶遗传缺陷引起的疾病，除低血糖外，由于乙酰辅酶A和酮体生成减少，其典型特征是非酮性的。低血糖伴有其他生化紊乱，典型的如Reye综合征，可出现高氨血症、代谢性酸中毒和转氨酶升高，有时伴肝大。任何有Reye综合征表现的婴儿均应考虑是否有脂肪酸氧化障碍。
脂肪酸氧化障碍除表现为非酮性低血糖症和Reye综合征样表现外，还可表现为猝死。有较多报道诊断为中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏的婴儿家庭中有同胞死于婴儿猝死综合征。任何不明原因死亡的婴儿若在肝脏和肌肉中有脂肪酸沉积，强烈提示有脂肪酸氧化障碍。患脂肪酸氧化障碍的婴儿都可能出现心律失常和心搏骤停。可导致低血糖的遗传代谢病见表1-7。表1-7 可导致低血糖的遗传代谢病（五）黄疸和肝功能损害
遗传代谢病伴有黄疸和肝功能损害的相关疾病和实验室检查见表1-8。大部分遗传代谢病引起的胆红素升高为直接胆红素。与红细胞代谢相关的疾病，例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏或丙酮酸激酶缺乏，这些疾病的酶缺乏与溶血有关，表现为间接胆红素升高，一般不引起肝功能严重损害。表1-8 新生儿黄疸伴肝脏损害的遗传代谢病及其实验室检查
最明确的伴黄疸的遗传代谢病是半乳糖血症，因半乳糖-1-磷酸转移酶缺乏，导致半乳糖-1-磷酸或其他代谢产物在体内沉积，这些代谢产物对肝脏和其他器官具有直接毒性。这类疾病的黄疸和肝功能受损多呈进行性，常出现在生后第一周末或第二周，伴随呕吐、腹泻、体重增长较慢和白内障形成，可出现低血糖症。该病初期由于红细胞内半乳糖-1-磷酸水平的升高继发溶血，表现为间接胆红素升高。半乳糖对大脑的急性毒性作用不明显。
酪氨酸血症的生化特点是血酪氨酸、蛋氨酸升高伴尿酪氨酸排泄增加。测定尿中的琥珀酰丙酮有助于本病的诊断。
Citrin蛋白缺乏症是位于线粒体内膜的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白希特林功能不足而形成的遗传代谢病。主要表现为生长发育落后和黄疸、肝大、肝功能异常，常伴有低蛋白血症、凝血功能低下、溶血性贫血、低血糖等，其临床表现和实验室检查多具一过性，大部分患者预后良好，予以适当治疗后，临床症状多在1岁内缓解。但有个别患者因感染或肝硬化等严重并发症而预后不良。
引起肝功能损害的少见代谢疾病还包括尼曼匹克病C型。尼曼匹克病C型婴儿早期表现为胆汁淤积性黄疸，可在生后数月消失，在出现退行性神经系统症状及体征之前数月至数年内可表现正常。
Zellweger综合征是另一种引起新生儿黄疸和肝功能障碍的代谢疾病，通常由于伴肌张力减低和畸形被发现，该病与过氧化物酶功能障碍有关。
患儿在无溶血时出现持续性间接胆红素升高提示Crigler-Najjar综合征，该病的高胆红素血症是由于葡萄糖醛酸转移酶部分或全部缺乏造成。（六）皮肤、毛发和眼睛表现
遗传代谢病的皮肤、毛发和眼睛表现可为诊断提供一定线索。白化病、苯丙酮尿症患儿皮肤及毛发色泽浅淡，苯丙酮尿症患儿有湿疹样皮疹，生物素酶缺乏多有脱发、皮疹，黏多糖贮积病背部多有大片状蒙古斑，家族性高胆固醇血症在关节伸面有黄脂瘤。Menkes病患儿毛发弯曲、易脆等。
白内障见于半乳糖血症、过氧化物酶体病，Wilson 病有K-F环。角膜浑浊见于黏多糖贮积病Ⅰ、Ⅵ型。晶状体脱位见于同型半胱氨酸血症、Marfan综合征。眼底樱桃红斑见于部分溶酶体贮积病。（七）特殊体味或气味
有些遗传代谢病在体检时能嗅到一些不正常的体味或尿味，可能提示某些遗传代谢病，需要进行血和尿液的质谱代谢物检测。有异常气味的遗传疾病见表1-9。表1-9 伴有异常体味或气味的遗传代谢病（顾学范）第四节 遗传代谢病的实验室检查
遗传代谢病是一组涉及各类生化代谢物异常的疾病，疾病种类繁多，涉及体内代谢途径广泛，分子病因复杂，多数疾病临床缺乏特异性表现，不同种遗传病可表现出相似的临床症状，而同一种遗传病在发病的不同阶段又可出现轻重不同的表型。在临床上，除少数较特异典型的遗传代谢病可得到明确诊断外，大多数诊断仍存在相当大的困难。
遗传性代谢病的准确诊断必须依赖实验室，常规实验室检查可提供诊断的线索，但确定诊断需要特异性的检测方法，包括特异性的生化检测、酶学测定、基因检测等，临床医师需掌握各项技术的适用范围、优势和方法的局限性，合理地选择和应用。随着分子诊断技术的发展，遗传代谢病基因诊断的准确性、可靠性日益突出，分子诊断将成为诊断的常规项目。
1.生化代谢物检测
测定血尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、血糖、血氨、电解质、钙、磷、酮体、乳酸/丙酮酸、尿酸、血气分析等，有助于对某些遗传代谢病作出提示或者缩小诊断范围。有些测定物，例如铜蓝蛋白、血磷的降低、17-羟孕酮的升高等对诊断的意义较大。
低血糖是遗传代谢病的常见症状，可伴或不伴有酮症。血浆酮体正常或降低，提示脂肪酸氧化障碍或酮体生成障碍。游离脂肪酸显著增高提示脂肪分解亢进。乳酸增高提示肝损害、糖原分解亢进、糖异生障碍。低血糖出现时，应综合乳酸、酮体、胰岛素、皮质醇、生长激素等水平综合判断。注意排除有机酸血症、糖异生异常、脂肪酸氧化障碍等，常规进行氨基酸和酰基肉碱谱、尿有机酸谱分析。
血乳酸、丙酮酸以及比值反映细胞质和线粒体氧化还原状态，是检测能量代谢障碍的重要指标。
当体内乙酰辅酶A的生成超过三羧酸循环的氧化能力时，乙酰辅酶A即还原成酮体，如丙酮、乙酰乙酸、3-羟基丁酸等，造成酮中毒和酮尿。新生儿期的酮尿通常是病理性的，提示代谢异常。很多有机酸尿症伴有酮症，若存在持续的酮症而尿有机酸正常则提示解酮作用的酶缺乏。
发现血氨升高时应结合其他实验室检查，如血气分析、血糖、血氨基酸水平等进行分析。尿素循环缺陷引起的高氨血症可无或伴有轻度酸中毒；支链氨基酸代谢紊乱引起的高氨血症则伴中、重度代谢性酸中毒；脂肪酸氧化障碍常伴低血糖。高蛋白饮食、运动、标本溶血等可使血氨轻度升高；各种原因导致的严重肝功能异常也可使血氨升高，但严重的高血氨多见于遗传代谢病。
较为特异性的生化代谢物测定技术，例如串联质谱检测技术（tandem mass spectrometry，MS/MS）、气相色谱/质谱检测技术（gas chromatography mass spectrometry，GC/MS）、高效液相技术等已成为遗传代谢病的常规检测工具。质谱技术是通过测定物质的质荷比（质量数/所带电荷数）对物质进行定性和定量的仪器，特别是MS/MS技术能对干血滤纸片上微量血一次进行数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢异常以及尿素循环障碍疾病的检测，在实验室诊断中发挥着重要作用，疾病的检测谱见表1-10。GC/MS技术可诊断的疾病包括多种有机酸血症，还可包括氨基酸、单糖、双糖、嘧啶、嘌呤、卟呤、核酸等多种物质，对一些疾病的诊断有重要意义，常见检测疾病谱见表1-11。表1-10 干血滤纸片串联质谱技术可检测的部分遗传代谢病表1-11 尿液气相色谱/质谱检测技术可检测的部分疾病及异常代谢
遗传代谢病导致体内代谢异常，发现生化异常是首要解决的问题，对疾病的初步诊断依赖于被检测代谢物浓度的切割值或正常参考范围。作为一种遗传性、终生性疾病，检测结果的分析要考虑：（1）疾病处在危象期或非危象期，此时代谢物浓度可差别很大。（2）心、肝、肾功能异常也可导致代谢物的浓度改变。（3）药物治疗、饮食治疗、饥饿、其他疾病的影响。（4）早产儿、母亲营养状态的影响。（5）标本污染、检测误差。（6）饮食和随机的代谢物浓度波动等。
因此，在进行代谢产物分析或分析检测报告时需结合临床加以判断，并且经过多次检测验证。相对于代谢物检测，酶活性测定和基因突变检测则更为可靠，诊断价值更高。
2.酶活性检测
酶活性检查通过测定基因表达后翻译合成的酶蛋白活性，进行特异性的遗传代谢病的确诊。酶活性检测材料包括患者血清、红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞、肝脏组织等，采用微量的荧光底物或者人工合成的底物，用荧光分光光度计或者普通分光光度计进行检测。溶酶体贮积病是主要采用酶活性测定进行诊断的疾病，也是某些疾病，例如黏多糖贮积病分型的重要依据。目前，酶活性检测还广泛用于在四氢生物蝶啶还原酶缺乏症、铜氧化酶缺乏症、生物素酶缺乏症等疾病的诊断中。常见溶酶体贮积症的酶缺陷见表1-12。
3.分子检测
在遗传和环境因素的共同作用下，体内生化代谢时刻在变化中，生化标志物的浓度会有波动，检测会出现一定的假阳性率和假阴性率。遗传物质发生改变是遗传病的分子基础，通过对DNA检测，进行DNA序列分析或拷贝数变异分析，找出结构异常的过程，称为分子诊断或者基因诊断，这在临床诊断中占有重要地位，是一种特异、灵敏、准确的检测手段，基因诊断有比传统生化诊断无法比拟的优点。
分子诊断的标本一般来源于外周血白细胞和其他组织的DNA，包括羊水细胞和绒毛膜绒毛细胞（产前诊断）、口腔黏膜细胞（咽拭子）、成纤维细胞（皮肤活检）。DNA扩增技术，如聚合酶链反应（PCR），能够从一个或很少量的细胞中扩增DNA，然后进行DNA分析，找出基因病变部位。相对于根据代谢物测定浓度进行诊断，代谢物要受疾病状态和环境的影响，而遗传性的基因的改变不受生理状态和环境的影响，而且能检测出家系杂合子携带者，因此分子诊断是遗传代谢病诊断的金标准。表1-12 常见溶酶体贮积症的酶缺陷
随着技术发展和人们对测序技术需求增大，促成了新一代测序技术（next generation sequencing technology，NGS）出现。该技术可以在一次实验中检测全部的基因组，快速完成对一个个体的全基因组测序，揭示个体全部的DNA序列，揭示个体DNA序列的多态性、缺失、重复和点突变，这是对传统测序技术的一次革命性的改变，其高通量、高灵敏度和低运行成本优势突出，使其具有广阔的临床应用前景。目前，相对于全基因组测序，全外显子测序（whole exome sequencing），或者对一组临床表现相同而致病基因不同或一组特定疾病基因的外显子测序（target sequencing，panel sequencing）是一种有效、相对低价的测序策略，可为复杂的临床表现与基因型的确定提供诊断依据。该技术可以广泛应用于单基因遗传病的分子诊断。由于NGS技术在临床应用时间较短，技术还在发展中，对发现的DNA突变要进一步用传统方法验证；有些新变异意义不明，需要进一步进行功能研究，确定是否有病理意义。
基因检测的特点主要体现在以下几方面：（1）在基因水平对患者诊断：
传统疾病诊断方法多为“表型诊断”，以疾病表型为依据，需要进行相同症状的鉴别诊断，而基因检测可在基因水平确定相同表型不同病因的诊断，进行家系携带者检出，对于尚未发病的遗传病，基因诊断可进行症状前诊断，具即时性和超前性。基因诊断应用于遗传代谢病，不仅为进一步明确发病机制提供重要依据，而且使诊断水平从临床水平、生化水平，深入基因分子水平，具有重要的临床意义和科研价值，为遗传病的确诊和分型提供依据，弥补临床表型诊断的不足，为疾病的正确治疗提供依据，为遗传咨询和疾病预防提供可靠的依据。（2）提供产前诊断信息：
遗传代谢病有相当一部分危害严重，致残或者致死。携带该致病基因的婴儿在出生或儿童、青少年期发病，且进行性加重，严重影响健康。鉴于大部分遗传病尚无有效的治疗措施，因此，如何及早对此类疾病进行正确诊断，特别是在妊娠早期发现患病胎儿，并及早干预，已成为优生优育重要之课题。产前诊断直接采用羊水细胞或绒毛细胞作为检测标本，在胎儿（或胚胎）早期确定是否患有某种遗传病，以便进行选择性流产，防止患儿出生。产前诊断是防治遗传代谢病的重要措施。（3）指导遗传咨询：
遗传咨询即“遗传指导”，是由从事医学遗传专业人员应用遗传学和临床医学基本原理，对患者或者家庭成员就遗传病的病因、遗传方式、诊治及再发风险率等予以解答，以此对婚育及产前诊断提出建议和指导。基因诊断能降低临床表型诊断误差，使得遗传咨询的深度和指导性得以提高，为精确的遗传咨询奠定基础。
4.染色体基因组芯片
染色体基因组芯片技术是近年遗传学检测的重大进展，它可以通过一次实验对某一样本的整个基因组进行检查。与传统的遗传学检测手段相比，基因芯片检测有如下特点：①检测高通量，能够在一张芯片上检测整个基因组的基因拷贝数变异（copy number variations，CNVs）；②检测分辨率高，传统的核型分析即使分辨率最高也只能6检测大于10Mb（1M=1×10）的片段，而基因芯片能够检测小于3100kb（1M=1×10），甚至1kb的拷贝数变异。在临床上，染色体基因组芯片主要用于检测染色体拷贝数变异的疾病，这是目前临床诊断各类染色体异常、染色体微缺失和微重复综合征的首选方法，临床上有替代传统染色体分析的趋势，但是不能检测出染色体平衡异位、点突变。由于遗传代谢病这类单基因疾病主要以基因点突变、小片段的插入、缺失为主，该技术在这方面的临床应用价值有限。少数特制的基因芯片可应用于已知点突变的检测，但是DNA直接测序可检测测序片段的已知和未知的突变，结果更准确。
5.影像学
通过对骨骼（长骨、脊柱等部位）X线片可协助黏多糖贮积症以及其他骨代谢疾病的诊断，头颅CT、MRI或MRS的特征性变化有助于肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、某些线粒体遗传病的诊断。脑额叶或颞叶萎缩、胼胝体发育不全、广泛性大脑萎缩等也是遗传代谢病常见的神经影像学改变。
6.细胞形态学检查
肝脏、骨髓以及肌肉等组织活检可对部分遗传代谢病的诊断提供有价值的信息。例如Gaucher病患儿的骨髓、肝、脾穿刺液中可能检测到Gaucher细胞；而Niemann-Pick患儿的骨髓涂片中可以找到典型的泡沫细胞等。不过，随着溶酶体病酶学测定方法的普及，酶学诊断、基因诊断比细胞形态学诊断特异性更强。例如，糖原累积病的诊断过去较多使用肝脏穿刺的病理报告，目前多采用基因诊断技术，且可分型。（顾学范 余永国）第五节 遗传代谢病的诊断
遗传病诊断可根据临床症状和诊断时间的早晚分为3个时间段：临床出现症状后进行临床诊断（symptomatic diagnosis）、症状前诊断（presymptomatic diagnosis）与产前诊断（prenatal diagnosis）。本节主要讨论临床诊断，其余在相应的章节，例如新生儿疾病筛查、产前诊断、遗传咨询中介绍。
遗传代谢病的遗传方式有不同，发病年龄可在新生儿至成年人的各个年龄段，临床表现可为急性起病、间歇性急性发作、猝死或缓慢进展，临床表现多样，可有多系统或多器官受累，有或无家族史。对于遗传代谢病可疑患者，例如有先天畸形、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传病家族史者应详细询问病史、家族史、母亲妊娠史和分娩史，进行详细的体格检查，进行基本的实验室检查，选择性进行一些特殊实验室检查，然后根据病史结合实验室检查结果进行疾病判断。
1.病史（1）详细询问病史，对新生儿期出现黄疸不退、腹泻、持续呕吐、电解质紊乱、肝大、惊厥、低血糖、酸中毒、高氨血症以及尿中有持续异味，应疑为遗传代谢病，并做进一步检查。
对有先天畸形、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传病家族史者应做详细的家系调查和家谱分析，了解其他成员健康情况，了解死产、流产和血缘关系。在遗传代谢病（单基因病）家族史的调查中，一个重要的内容是利用家系图谱符号绘制系谱图（图1-2）。由于遗传物质的传递遵循孟德尔遗传规律，因此遗传病家系中可能出现两个或两个以上的患者，可判断疾病的遗传方式。阳性家族史是该疾病诊断的重要辅助证据。而其他较常见的染色体病或基因组病，多由于患者新发遗传物质异常而致病，多数无阳性家族史。图1-2 家系调查常用的图谱符号和线条（2）记录母亲妊娠史、胎儿出生史，如胎儿发育情况、出生体重、有无窒息，母亲有无糖尿病、羊水过多或过少等。糖尿病母亲婴儿畸形发生率高。羊水过多时胎儿常伴有畸形。（3）应详细询问母亲孕期用药史及病史，风疹及巨细胞病毒能造成胎儿器官畸形，但有病史不一定与畸形有因果关系。虽然回顾性流行病学调查认为一些药物与畸形有关，但真正能证实的致畸因素为数很少。
2.体格检查
头面部注意头围，有无小头畸形，小下颌畸形，耳的大小，耳位高低，眼距，眼裂，鼻翼发育，有无唇裂、腭裂和高腭弓，毛发稀疏和颜色异常。注意上部量与下部量比例，指距，手指长度，乳头距离，注意脊柱、胸廓异常，注意关节活动是否正常，注意皮肤和毛发色素，手纹，外生殖器等。注意黄疸、肝脾大和神经系统症状。嗅到一些不正常的汗味或尿味等，提示某些遗传代谢病的可能，主要见于氨基酸代谢病。
3.实验室检查
根据临床表现，对遗传病疑似患者可选择以下检查：（1）生化检查：
常规生化检查包括血尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、血脂、血气分析、血糖、血氨、乳酸/丙酮酸、电解质、钙、磷、镁、酮体、尿酸等。特殊生化检查包括：遗传代谢病的血串联质谱检测、尿的气相色谱质谱检查，高苯丙氨酸血症的尿蝶呤谱分析，铜蓝蛋白、17-羟孕酮等的分析。（2）酶学测定：
对有骨骼异常，智力落后、倒退，肝脾大、心肌无力等怀疑溶酶体贮积病患者，可选择性进行各种溶酶体酶活性检查。（3）分子检测：
分子诊断是在DNA水平上对受检者的某一特定致病基因进行分析和检测，从而达到对疾病进行特异性分子诊断。常规的DNA检测主要针对临床高度怀疑的疾病进行目标基因检测，从而在基因水平上获得诊断。
对于一类临床表现相似但病因复杂的疾病，可以应用新一代测序技术（NGS）进行多基因的靶向测序（panel sequencing），例如可建立串联质谱代谢异常基因谱、新生儿代谢病筛查基因谱、溶酶体贮积病基因谱、性发育疾病基因谱、肌张力障碍相关基因谱、脑白质病基因谱、线粒体病基因谱、代谢性骨病基因谱、糖原累积症基因谱等检测，为临床诊断提供依据。全外显子测序（whole exome sequencing）或者全基因组测序也会在临床上推广应用。在遗传病诊断中使用NGS技术需注意的是NGS可检测出基因中存在的无义突变、终止密码突变、缺失与（或）插入突变、剪切位点突变及错义突变等，对于致病基因大的缺失、插入或倒位；动态突变导致的遗传致病基因；染色体病无法检测出。需要注意的是，对于发现的致病突变，需要采用如常规测序方法验证方能使结果可靠。（4）染色体核型分析和染色体基因组芯片：
适用于怀疑有染色体畸变患者，前者主要应用于染色体的数目异常检测，例如21-三体综合征、Turner综合征等，后者可对染色体的整个基因组的平衡进行检查，能在全基因组范围内同时检测很多种因染色体失衡而导致的疾病，有检测通量高、分辨率高、能同时检测到染色体的缺失（deletion）和增加（duplication），并能准确地测定其大小、能检测到≥10%水平的嵌合体的特点，是各类染色体综合征、染色体微缺失和微重复综合征的首选方法，例如chr15q11.2-13.1缺失的Prader-Willi综合征或Angelman综合征、chr11.23缺失的Williams综合征、20q11.2缺失的腭-心-面综合征、1p36微小缺失综合征等。染色体基因组芯片缺点是对于基因点突变、数千或数万碱基以下的DNA缺失、重复不能检出，对于染色体平衡异位也不能检测出。（5）影像学检查：
通过骨骼（长骨、脊柱等部位）X线片可协助黏多糖贮积症的诊断，头颅CT、MRI或MRS的特征性变化有助于肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、某些线粒体遗传病的诊断。
由于遗传病的病种多，发病率低，病情复杂，除病史、症状、体征外，实验室检查和辅助检查很重要，如X线、超声波、各种生化检查等。有时还需多学科会诊，如神经科、眼科、骨科、内分泌科、皮肤科等的协作。遗传代谢病诊断的参考流程见图1-3。图1-3 遗传代谢病诊断的参考流程
不同遗传性疾病有时具有相似的临床表现称为遗传异质性，是遗传学中一个很重要的概念。在临床上，有时一个生化标志物改变表现出一种临床表型，由一个致病基因控制；有时一个生化标志物改变导致多种临床表型，例如糖原累积病Ⅱ型有婴儿型、成人型，肝豆状核变性肝型、脑型、肾脏型等；有时一个生化标志物改变只有一种临床表型，但由多个致病基因控制，需要做鉴别诊断，例如高苯丙氨酸血症都有苯丙酮尿症的临床表型，已发现有6种不同致病基因要鉴别；有时一个生化标志物改变有多种临床表型，有多个致病基因要鉴别，例如黏多糖贮积病有10多种致病基因。由于症状相似或相同的疾病有不同的病因，通过不同的遗传机制而发病，治疗和预后也不同，这点在诊断和鉴别诊断时尤其要注意。
遗传代谢病研究所面临的挑战之一，是新的疾病在不断被发现，遗传代谢病的疾病谱正在不断扩大，如由于发现了膜转运蛋白突变所致的脑内肌酸缺乏症，扩大了细胞内物质转运障碍性疾病；先天性糖基化病的发现，使我们认识到一类全新的遗传性生物合成障碍性疾病。
除了发现新的疾病种类外，对已认识疾病的新认识也是遗传性代谢病的研究范畴。例如以往认为只在婴儿期起病的一些疾病，现在发现有晚发型变异，这些疾病的临床特征在年长儿童或成人期常与婴儿期起病者有显著差异。随着成人晚发性遗传代谢病的发现以及可治性遗传性代谢病患儿存活率的提高，一个成人遗传代谢病患者群体正在增长，对这一成人群体的诊断和治疗需要采取与儿童期患者不同的手段。（顾学范）第六节 遗传咨询
传统的遗传咨询（genetic counselling）是由从事医学遗传学专业的人员对遗传病问题予以解答，并就患者及其亲属的结婚、生育、产前诊断等问题提出建议和指导，供其参考。为适应最近十多年来基因组学的快速发展，对遗传师本身职业的新要求，美国国家遗传咨询协会于2006年对遗传咨询重新定义：遗传咨询是一个帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及对医学、心理和家庭的影响的程序。这一程序包括：
1.通过对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率。
2.进行相关疾病的遗传、实验室检测、治疗处理及预防教育，并提供与疾病有关的各种可以求助的渠道及研究方向。
3.辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。
开展遗传咨询对于减少或避免遗传性疾病患儿的出生，提倡和实行优生具有重要意义。对遗传代谢病的遗传咨询和其他遗传病或者先天性疾病一样，通常家庭有一个先证者，或者家庭成员的健康问题可能与遗传有关，希望获得与疾病相关的一些信息、较常见的问题有：表型正常的父母或者双方家族都没有遗传病，为什么会生育有遗传病的孩子？确诊的遗传病能否治疗，效果如何？能否再次生育，是否有可能生育相同的患儿？产前诊断的风险，采集胎儿样本的时间等。遗传咨询不仅是向患者或者患者家属解释疾病的遗传性质、风险、实验室结果及其在诊断、治疗和预后上的意义，讨论再生育方法的选择；还要根据咨询者家庭的文化背景、教育程度，讨论医疗保险、伦理等问题。
随着基因组医学的快速发展、生化检测分析技术的提高，许多遗传病能够获得诊断，从而使早期治疗、早期干预成为可能。另外，遗传代谢病的治疗，虽然有饮食限制、药物干预、基因转移治疗和其他代谢调控等，但绝大多数遗传代谢病仍无有效治疗方法，因此，在今后很长一段时间内，预防显得更为重要。这要求遗传咨询师不断学习，更新知识，即遗传咨询的基本原则不变，但遗传咨询的内容要随着新技术的发展不断更新。一、常见的遗传咨询指征和对象
在临床工作中，不同科室的专业人员都可能会接触到遗传性疾病，有的专科可能会针对某些疾病，例如，神经性疾病、肌肉病变、生化代谢紊乱等进行遗传咨询；有的遗传咨询仅需针对疾病的某一阶段，常见的有妊娠期或产前、新生儿和儿童期或成人期发病的疾病。
遗传咨询的指征通常包括：
1.新生儿疾病筛查阳性或者遗传代谢病检测阳性者。
2.孕妇年龄达到或者大于35岁。
3.有外环境致畸物接触史孕妇。
4.曾生育过不明原因智力低下、先天畸形儿或遗传病患儿的父母。
5.不明原因的反复发生的自发性流产。
6.不孕不育的夫妇。
7.父母一方有遗传病家族史，遗传病患者或者致病基因携带者。
8.近亲婚配。（一）新生儿和儿童期常见的遗传咨询
许多遗传病和出生缺陷是在出生后发现的，畸形和死胎是咨询的内容。有些遗传病在新生儿期或者之后死亡，遗传咨询要理解病因，帮助家长从孩子死亡或者出生缺陷的阴影中解脱出来。给予精神上的支持，直至下一次妊娠。常见的遗传咨询有如下情况：
1.新生儿疾病筛查阳性，或其他已知的或可疑的遗传代谢病。或者已确诊的疾病。
2.一处或多处先天性畸形。
3.智能发育落后、体格发育落后或者原因不明的孤僻症。
4.不能解释的肌张力减退、神经退行性改变。
5.在新生儿期不可解释的昏迷、呕吐、嗜睡、抽搐、代谢性酸中毒、高氨血症、酮症、低血糖、低血钙、低血镁等症状和检查结果，其他不明原因的代谢病症状。
6.不可解释的肝脾大，原因不明的心肌病，某些皮肤病变，严重的听力损害和视力损害。
7.性发育异常。
8.可疑的与遗传有关的肿瘤等。（二）妊娠前和产前的常见遗传咨询
1.35岁以上的高龄孕妇和高龄男女的生育，对遗传病有担心的家庭成员进行生殖风险的咨询。
2.具有不明原因的不育史、不孕史、习惯性流产史、早产史、死胎史等的夫妇或家庭，父母或直系亲属有染色体重排的家族史，近亲婚配家庭。
3.孕妇患有可能引起胎儿发育的某些疾病，或血清指标（如产前筛查三项指标甲胎蛋白、hCG、E）异常，超声波结果、染色体检查、3代谢或DNA检测结果异常或可疑的。
4.以前生育过出生缺陷孩子、染色体异常的孩子或家族中有染色体异常孩子，或以前生育过尚未确诊的，但有严重问题的孩子。
5.妊娠期接触已知的或可疑致畸物质等。二、遗传咨询步骤
1.采集信息、作出疾病的诊断
家族史的获取是遗传咨询过程中的重要一环，一般要用家族系谱来描述和记录先证者和家人的相互关系以及表型或者诊断。同时要通过对患者详细询问病史，进行仔细的体格检查和必要的辅助检查以及各种化验检查，确诊后分析所患疾病是不是遗传病。
遗传性疾病主要是由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在结构或功能上发生变化，从而使个体在发育的过程患病。遗传性疾病可以在一出生便表现症状，例如多指、先天性心脏病、染色体病（如21-三体综合征）等。但有些遗传病患者，虽然致病基因已经存在，但并非出生即有症状，而是经过一段时间，甚至几年或几十年才出现症状，例如苯丙酮尿症常随着生长逐渐表现智能发育落后，遗传性舞蹈症一般在30～45岁发病。
另外，遗传性疾病还与环境因素所致的先天性疾病是有区别的，后者是在胚胎发育过程中由某种环境因素的影响所造成的疾病，例如，孕妇于早孕期患风疹而影响胎儿发育，造成先天性心脏病、白内障、耳聋等。对于这种先天性疾病，下次妊娠期不再接触这种环境因素，一般不会影响下一胎。
遗传病与家族性疾病也要注意区分。遗传病往往有家族史，例如，一对夫妇可以连续出生两个相同疾病的患儿；但是，对隐性遗传病患者向上追溯几代可能查不出同类病患者，因为携带者并不发病，在这种情况下便看不出有家族史。然而，有些病虽然表现很明显的家族发病倾向，例如，一家人生活在相同的环境中，饮食中缺乏维生素A，可有多个成员患夜盲症，这种家族性疾病并不属于遗传病。
2.明确遗传病的类型、确定遗传方式
了解父母是否近亲，直系亲属至少查两代以上是否有同样病患者，并绘制家谱图。与正常人群的随机选择性婚配相比，近亲结婚夫妇所生育的后代，包括多因素疾病和少见的常染色体隐性遗传病较为突出，发病率可高出数倍或者数十倍，近亲系数越大，风险性越高。三级近亲结婚指表兄妹结婚，二级近亲结婚指叔叔同侄女、同父异母的兄妹间结婚等。
要根据家庭中成员的发病情况，根据诊断的遗传病类型和疾病，确定遗传方式，以便根据遗传规律进行风险评估，推算出亲属与子女中再发生此病的危险率。
3.提出对策和方法
医师在作出遗传病正确的诊断，并从遗传方式推算出大致的危险率后，并不意味着咨询工作的结束。医师在遗传咨询中的主要任务是向患者或其家属就有关该病遗传学方面的知识进行耐心细致地解说，并对治疗和预防对策提出建议，使他们真正理解所谈的内容，合理地指导其生育和婚姻等问题，以供患者或其家属自己决定如何处理，例如绝育、中止妊娠或进行产前诊断后再中止妊娠、治疗等问题。三、遗传病的遗传方式
1.单基因病（1）常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）：
致病基因在常染色体上，患者往往为杂合子，若夫妇双方之一为患者，根据孟德尔分离定律推算，其子女患病危险率为50%。若为重症遗传病，又不能做产前诊断，则不宜再生育。
如果夫妇双方之一的同胞中有患者，而夫妇双方都正常，则子女患病危险率与一般人群发病率相同。如果夫妇正常，但曾出生过患儿，无其他家族史，说明可能不是遗传来的，是夫妇之一的生殖细胞中遗传基因发生新的突变所造成，再生同样患儿的危险率与一般人群相同。
由于基因突变的表达受多种复杂因素的影响，常染色体显性遗传的临床表现会有差异，有的患者为完全显性表现，有的患者为不完全显性表现，有的到一定年龄后才表达致病，称为延迟显性。（2）常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）：
患者为突变纯合子，个体中才表现疾病，患者双亲往往都是表型正常者，但他们都是隐性致病基因杂合子，或者称为携带者，再生同样患儿的概率为25%，发病没有性别差异。近亲结婚者，隐性遗传病的发病率比随机人群高数十倍。
如果夫妇之一为常染色体隐性遗传病患者，对方是正常者，其子女都不发病，但都是致病基因携带者。携带者与正常人结婚，其子女都不发病。（3）X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance）：
致病基因位于X染色体上，因为女性有2条X染色体，任何1条X染色体上有此基因便会患病，而男性只有1条X染色体，所以女性患者多于男性。不过，由于女性多为杂合子，所以病情一般较男性轻。在一对夫妇中，男方为患者，女方正常，所生男孩都是正常的，女孩都是患者；女方是患者，男方正常，则所生男孩和女孩发病几率各为50%。常见此类遗传病有抗维生素D佝偻病、遗传性慢性肾炎等。（4）X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance）：
致病基因位于X染色体上，男性只有1条X 染色体，因此，男性是半合子，即只有1个隐性致病基因也会发病。女性必须2条X染色体上均有相同的隐性致病基因才会发病，所以男性患者多于女性。
一对夫妇中，男方患病，女方正常，所生男孩均正常，女孩都是致病基因携带者；女方患病（即2条X染色体上均有相同的隐性致病基因），男方正常，所生子女中男孩都发病，女孩都是致病基因携带者。女性携带者与正常男性结婚，后代中女儿都不发病，但其中有50%为携带者，儿子将有50%可能患病。男性患者的致病基因是随母亲的X染色体而来，将来他的X 染色体上的致病基因只传给女儿不传给儿子，此类遗传病有血友病A、进行性肌营养不良、先天性丙种球蛋白缺乏症等。
2.染色体病
染色体异常疾病包括染色体数目和结构异常，多为散发，主要是由于亲代生殖细胞在发生过程中产生畸变所造成。染色体异常在活产儿中占0.5%～1%，大多数染色体异常严重影响胎儿发育，因而导致宫内死亡，在自然流产儿中有25%～60%存在染色体异常，以妊娠早期的流产儿最为常见，有的甚至在胚胎期即停止发育。三倍体和四倍体的胎儿几乎全部自然流产。
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