临床研究方法与实用技巧．2(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：赵一鸣 等 编著

出版社：化学工业出版社

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临床研究方法与实用技巧．2试读：

前言

2013年底，我团队中的几位年轻人给我提出一个问题，能否把微信公众号引入我们从事的临床科研服务工作？原因是我们在临床科研服务工作中与不同研究者讨论相似的话题，如研究分组、样本量计算等，讨论的内容对研究者很重要，但相同的答案需要我们重复无数次，时间花费太大，服务效率不高。如果写出一系列研究者感兴趣的文章，发在微信公众号上，研究者可提前阅读相关文章，打好基础。也可以在咨询过程中将微信文章分享给咨询者，图文并茂地展示相关知识或答案，这样可以节约大量时间，同时带来更让人满意的服务效果。“临床流行病学和循证医学”微信公众号已于2014年1月7日正式上线，我们团队就此与微信公众号结缘。经过几年时间，微信公众号已经成为一个信息传播的良好平台，用这样一个平台为研究者服务，既有效又高效。我担忧的是我们能走多远、能坚持多久。每周要出文章，要投入大量的时间和精力，大家能坚持下来吗？

凭借我从1995年起从事临床流行病学教学科研工作以来积累的许多实践经验，在理论上也有许多探索，这些知识已经教给我的学生，这些积累也成为我们撰写微信公众号文章的基础。在微信公众号发表的文章和单纯的学术论著有很大区别，公众号是一个科普平台，推送的文章应该是科普文章，即按照科普规律向受众介绍临床流行病学和循证医学的知识。科普有什么特点？简单！这是我20世纪90年代到美国交流时学到的，现在用上了。所谓简单，就是一篇文章只讲一个问题，越小越好，边界越清晰越好，讲得越明白越好。实际上这里所说的“简单”是“不简单”，难点是怎么讲明白，我的办法是讲故事。我们都念过教科书，在学术上非常严谨，但读起来很费劲，不容易明白，也不容易记忆。微信公众号的文章不能这样写，要反其道而行之。科学原理不容易记住，但故事很容易记住，可以把讲故事与学习科学原理结合起来，这样学习的效果就提高了。读了文章后科学原理可能忘了，但故事还记得，只要想起故事，科学原理就可以想出来。例如我在公众号中写了“炒土豆丝与洋快餐”的系列文章。通过依赖厨师经验而千差万别的炒土豆丝，和依赖标准流程而始终如一的洋快餐，类比了临床研究中的随意与规范，说明了标准化操作流程（SOP）对于临床研究的重要意义。那么若干年后有的读者可能记不清科学原理了，但“炒土豆丝与洋快餐”的故事应该还记得，从故事反推科学原理，就知道自己应该怎么做了。我们在公众号文章中还引入了不少时下流行语言，加上了语音播报……很潮，很“嗨”，给公众号的传播推广增添了助力，有点喜闻乐见的效果。

有了微信公众号为什么还要出书？经过一定时间积累后，公众号中的文章越来越多，读者在手机上很难检索到自己希望阅读的文章，用传统的读书形式可以解决这个问题。读者善意的催促也使我们坚定了出书的想法，我们按年度将工作号中的文章整理后出合刊，这种形式适合在某些场景下使用。如在医生办公室里有一本合刊，有空随手翻一下，不一定翻到哪一页感兴趣就读一下。这是一种不错的传播方式，可以弥补在手机上阅读文章的不足。

真切希望读者能在读前言时已经对本书产生了兴趣。您不妨试着读几篇文章找找感觉。如果有兴趣，您也可以继续关注我们的微信公众号，除了文章，您还会发现“实用工具”，里面有惊喜等着您。

希望这本书和我们的微信公众号陪伴您，带给您快乐和知识。赵一鸣 　　2019年1月于北京01　RR值的含义与解释曾　琳　赵一鸣

以前给大家介绍了OR值及其含义，这是OR值的姐妹篇，给大家介绍一下RR值。

RR值（risk ratio）称为相对危险度或者危险比，实质就是两个率的比，是两组真实发病率、患病率或死亡率的比值。而OR值是两个比值的比，通常是病例组中暴露和非暴露的比值除以对照组中暴露和非暴露的比值。仅从这一点来看，大家是不是都觉得RR值的临床意义比较清楚，比较容易解释，而OR值的意义不清呢？如果你有这种感觉那么恭喜你，你的体验是完全正确的。从临床意义的解读上，RR值显然比OR值更易于理解、更好用。

接下来估计大家要问了，为什么我们在论文里看到的OR值那么多、RR值那么少啊？这就涉及什么研究设计才能计算RR值这个问题了。什么情况下我们才会计算RR值呢？前面介绍了RR是两个率的比，也就是说我们必须要得到两个率的时候才能计算RR值。但是基于医院的研究往往很难得到率，所以基于医院的临床研究是难以获得RR值的。所谓率，一定是这么个比值：分子是发生某个事件的人数，分母是可能发生这个事件的人数。基于医院的临床研究中常常是只能得到分子而无法获得分母，因此在临床研究中，我们更常看到的是构成比而不是率。没有率就无法计算RR值。虽然获得率是一件困难的事情，但还是有例外。当我们的研究设计采用的是队列研究方案时，就能得到率并计算RR值了。例如我们构建乳腺癌术后化疗和不化疗两个队列，随访患者的复发情况，这时我们就可以计算复发率，在比较化疗的效应时，我们就可以计算化疗效应的RR值。假设我们随访n年后得到以下的四格表。RR===0.667

可见化疗者复发的比例是非化疗组的0.677倍，也可以说化疗组复发风险是非化疗组的0.667。

和OR相同，我们在讨论RR值的意义时，应该把RR值和1进行比较，大于1者是患病、死亡等结局的危险因素，反之是保护因素。结合上面的例子，化疗是乳腺癌复发的保护因素。

看到这，肯定有人疑惑，我们知道RR值不容易获得（因为率难以获得），那么OR值是否可以替代RR值？如果可以，那么在什么情况下OR可以替代RR并且具有和RR值差不多的统计和临床意义呢？这就需要我们展开想象的翅膀。我们先假设分别有两种类型的研究来探索乳腺癌化疗和复发的关系，其中一个是病例-对照研究，另一个是队列研究，那么我们可以得到以下两个四格表。RR=OR==

当复发率很低很低的时候，RR值计算公式里，（a+c）约等于c，（b+d）约等于d，这时RR≈=。也就是说，当事件发生率很低时，RR值和OR值的大小是近似的。由于队列研究实施比较困难，病例-对照研究中的OR值比较易于获得，因此我们常常通过计算OR来替代RR值。

通过以上介绍，大家应该比较清楚RR值和OR值的含义和区别了。在实际应用中千万不要弄混，更不要用错。02　临床研究中的加菲猫——HR张　华　赵一鸣

我们介绍过临床研究的RR和OR。文章推出以后，很多同行就这一问题进行了提问和讨论，其中也有部分人提到HR的问题。现在我们就回答一下关于HR，欢迎大家提出意见进行讨论。

风险比（hazard ratio，HR），近年来在国外杂志中出现频率很高，资料的类型通常是临床治疗性和预后研究，也可以是流行病学的队列观察性研究。HR一般是从Cox回归分析中得到的。要想了解HR，需要知道Cox回归及风险函数。风险函数指危险率函数（危险率可以指条件死亡率或者瞬时死亡率）。风险函数的公式为：h（t，x）=hexp（βx+βx+…+βx）01122pp

h（t，x）是指在暴露因素x的影响下，在t时刻的瞬时死亡率。HR=

从公式可以看出HR也是两个率之比，因此多数人认为HR与RR的意义是一样的，但HR有时间因素在内，换句话说，包含了时间效应的RR就是HR。但现在流行病学中RR定义为两个率之比，而这个率可以是不包括时间因素的发病率（患病率），也可以是包含时间因素的发病密度。因此我们更倾向于HR是RR的一种，也即HR是一种特殊的猫——加菲猫。

因此可以这么理解，HR通常只应用于生存资料中，HR不仅考虑了终点事件的有无，还考虑了到达终点所用的时间及截尾数据，而RR一般为两个率之比，可以包含时间因素的密度之比，也可以只是两个时点的率之比。03　临床研究中如何选择研究对象——纳入标准与排除标准彭晓霞　（首都医科大学北京儿童医院临床流行病学与循证医学中心主任）

研究对象是患有某种疾病的人群总体的一个样本（子集），因此必须事先制定明确的纳入与排除标准来定义研究对象，并设计研究对象的筛选流程。其意义在于：①如果临床试验证明某药溶栓有效，纳入排除标准可以让同行了解该药针对哪一类患者有效。②研究对象的筛选标准可以帮助同行对研究结果的真实性进行评估，如采用某种中药治疗甲型流行性感冒，试验结果显示无效，同行对其研究对象的基线特征进行分析，发现研究对象均为60岁以上的老年患者，且多数合并有高血压、冠心病等慢性病。因此，这样的研究结果很可能是由于研究对象的选择不当造成的，而不是这种中药治疗甲型流行性感冒的真实反应。③明确的研究对象纳入、排除标准有助于同行对研究结果进行重复和验证，并可以指导同行的临床实践。我们在设计研究对象的纳入、排除标准时，应参照以下几个方面评估研究对象是否有助于实现研究目的。3.1　纳入标准

选择什么样的患者作为研究对象取决于研究者对干预作用机制所掌握的知识。首先评价研究对象对治疗措施是否有反应，治疗措施产生的效果是否足够“大”，可以保证在一定的研究期间、一定的样本例数下，确实能观察到不同干预措施之间的疗效差异。如在王辰等的研究中，纳入标准为：①有溶栓指征的大面积肺栓塞急性发作病例，急性肺栓塞经CT肺血管扫描证实；②患者年龄在18～75岁；③从出现症状到入组不超过15天的患者。由于还要考虑研究对象的代表性、可获得的样本量与研究结果的可外推性，纳入标准制定一般比较宽泛，除非有特殊的考虑，才会对疾病的诊断分型、严重程度分期等进行限定。3.2　排除标准

根据纳入标准，我们可以将临床实践中存在的病例最大范围地纳入到临床试验中来，但疗效的差异可能在一个同质人群（homogeneous population）中更容易观察到，因为他们在某些与干预效应有关的临床特征方面比较相似，如诊断分型相同、病情严重程度相似、都没有共存疾病、年龄分布在一定范围内等。同时，应考虑是否存在竞争风险（competing risk），即研究对象可能患有其他严重疾病，导致患者在达到干预效果的终点前，因为其他疾病而发生死亡或退出试验。如在评价rt-PA治疗肺栓塞的疗效时，如果纳入的研究对象中有合并肿瘤的患者，当研究的终点指标为死亡时，合并肿瘤的患者可能在到达溶栓治疗的终点之前就死于肿瘤。此外，许多干预措施都会发生不良事件（adverse events），在选择研究对象时，研究者应权衡患者的可能获益与风险。如有胃出血的患者是评价溶栓效果试验的绝对禁忌证。因此在满足纳入标准的研究对象中，我们需要设计排除标准，以增加研究对象的同质性、减少不良事件发生的风险与竞争风险产生的偏倚。如在王辰等的研究中，就排除了有溶栓禁忌证和接受静脉点滴肝素溶栓超过72小时的患者。

设计研究对象的来源和标准时需要考虑的问题有以下几个。

① 在研究对象的同质性（更有益于观察到疗效的差异）和代表性（更有益于研究结果的外推）之间进行权衡。临床研究样本一般很难通过随机抽样获得，而是按照预先设计好的选择标准筛选“理想的”研究对象。无论是通过选择获得的研究对象还是招募志愿者，研究样本均具有某种特性，而不能真正地代表研究总体。一方面，我们可以根据一些可测量的已知变量，如性别、年龄、病情严重程度等，比较研究样本与总体之间的差异；对于一些未知的影响疾病预后的因素，如不同地区之间医疗技术水平的差异等，可以通过“多中心”纳入病例增加研究结果的外推性，即外部效度。另一方面，我们需要在病例选择过程中详细记录满足诊断标准的病例中被排除的原因及病例数，那些不能签署知情同意书的研究对象的基本特征与病例数。这样的话，我们就可以计算由于各种原因而被排除的病例所占百分比，比较同意参加试验的患者与不同意参加试验的患者之间的差异，估计研究样本的代表性。

② 是否可获得足够的研究病例数，即满足样本含量的要求。研究的排除标准比较严格时，会增加研究样本的同质性；选择依从性较好的病例，有利于为回答研究问题提供足够的信息。但严格的选择标准会增加研究病例选择的难度，严重时会导致“合格”研究病例过少，从而影响临床试验的进度。如果要在临床试验启动后修改纳入排除标准，必须经过伦理委员会的再次审批。

③ 多中心临床试验时，要考虑不同参与单位的临床医生是否能很好地把握研究对象的诊断标准。根据研究的要求选择研究中心。参 考 文 献

［1］彭晓霞，冯福民．临床流行病学．北京：北京大学医学出版社，2014．

［2］Hulley S B，Cummings S R，Browner W S，Grady D G，Newman T B．Designing clinical research．4th edition．Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins，2013．04　临床研究分三步走赵一鸣

路要一步一步走，饭要一口一口吃。一个人肚子饿了，要吃三个馒头才能吃饱，不可能直接吃第三个馒头就吃饱。临床研究也是同样道理，要分阶段实施，分步走。临床研究可以分为早期的探索性研究、中期的培育性研究和后期的验证性研究。以药物临床试验为例，Ⅰ期临床试验的主要目的是探索人体对新药的耐受程度，血药浓度变化规律和生物等效性等。Ⅱ期临床试验的主要目的是初步探索药物的疗效和安全性，探索药物治疗的剂量，探索适应证范围，初步评价药物的安全性。Ⅲ期临床试验的主要目的是进一步验证药物治疗的疗效和安全性，为药物上市应用提供科学依据。Ⅳ期临床试验是在药品上市后，在广泛使用的情况下进一步观察其疗效和安全性。其中Ⅰ期临床试验属于探索性研究，Ⅱ期临床试验属于培育性研究，Ⅲ期和Ⅳ期临床试验属于验证性研究。其他类型的治疗性研究、诊断性研究、预后研究和病因学研究存在相似的情况，都需要分阶段实施，每个阶段有不同的目标任务，使用不同的研究方案，产生不同的阶段性成果，最终解决临床问题。

阶段性是临床研究的基本特征，与临床研究选题立项、基金定位和资助范围、研究方案设计、结果分析总结、论文撰写等一系列问题密切相关。一份基金标书或一篇论文必须定位在临床研究的某一阶段，才有可能实现预期目标。

针对某一问题的临床研究，在某一阶段不可能用一个课题或一篇论文解决所有问题，需要做一系列研究，发表一系列论文。当我们看到某些研究者在某一领域已经做了重要的工作，但不完整，没有继续完成这个阶段需要做的所有工作，就给我们继续研究提供了机遇。反过来，我们自己做研究应该把一个阶段的工作做完，才能不留遗憾，保证研究的完整性，为回答临床问题和科学问题奠定坚实的科学基础。

临床研究阶段性涉及许多问题。由于篇幅限制，这次就讨论到这里。05　抗埃博拉病毒新药临床试验伦理之争赵一鸣　李　楠　曾　琳　陶立元

埃博拉病毒在西非多国爆发，导致数千人死亡。由马普生物公司研制的新药，一种称为ZMapp的单克隆抗体药物，在3位感染埃博拉病毒的西方国家患者身上进行了试验性治疗，结果2位病情缓解，1位死亡，这个结果仍然给救治带来了希望。此前这种药物仍处于临床前试验阶段，在猴身上做过试验。是否冒险使用这种药应对严重疫情？是否应该为非洲提供临床试验的机会？这些疑问在医学界引发了一场伦理争论。

埃博拉病毒感染病例的病死率为50%～90%，目前尚无救治的特效药。前世界卫生组织总干事陈冯富珍说，面对一个没有任何有效药物和疫苗的高死亡率疾病，需要医学伦理学家提出处理这一问题的建议。近期关于抗埃博拉病毒新药临床试验的伦理讨论出现在专业杂志和新闻报道中，角度不同，各有道理。不同角度的讨论，互相对立的观点，使人们感到困惑茫然，并难以取舍，这是典型的临床研究伦理评估的常态。

临床研究伦理评估的核心是以患者为中心，全面评估研究可能给患者带来的获益以及可能造成的风险，综合获益和风险两方面情况，最终做出最有利于患者的决定。临床研究中的风险评估非常重要，这是指临床研究可能对患者生理、心理、社会、经济等方面造成潜在危害的风险，风险具有多维度特征。获益主要是指患者通过参加临床研究可能获得的健康获益。在伦理辩护中，风险通常被放在最重要的位置，也是伦理辩护的重点和难点。我们在专业杂志和新闻媒体中看到的关于抗埃博拉病毒临床试验风险的讨论有各种不同的说法，原因是风险的多维性。从不同维度提出伦理问题非常重要，可以避免伦理评估的片面性；而不同维度的伦理评估有时会出现矛盾，这是人们困惑纠结、难以做出最终决定的根源之一。从生理角度考虑，埃博拉病毒临床病例的病死率非常高，没有特效的治疗方法，只要救治方法可能有效，试验性治疗的风险与死亡相比无论怎么讲都是可以被接受的。提高生存概率是明确的预期健康获益，这很容易评估。从社会角度考虑，有人提出为什么西方国家的患者能够优先获得试验的机会，获得更高的生存概率，而非洲国家的患者却不能优先获得这种机会，这是不公平的，显然这种说法有道理。从经济角度考虑，面对感染致命病毒却无力负担西方先进医疗服务的非洲患者，各大医药公司在埃博拉病毒爆发初期集体噤声，原因之一是触动了各大医药公司的利益。

世界卫生组织引导全世界医学伦理学家对抗埃博拉病毒新药临床试验伦理讨论引起全世界关注，新闻媒体报道促进了公众对伦理问题的关注，推动了各利益相关方的沟通协调，产生了良好的社会效果。马普生物公司于2014年8月11日发表声明，该公司已经应西非某国的请求提供试验性药物ZMapp，声明中没有公布具体国家。据报道，美国政府代表将于当周把ZMapp交货给这个西非国家。保护受试者这一临床研究伦理管理的最终目标在这次伦理讨论中取得了阶段性成果，为抗击埃博拉病毒，为非洲人民的健康做了一件实事。

受篇幅的限制，本文只能选择这个案例中伦理评估的几个关键点，简要介绍伦理学原理，真正理解和掌握临床研究伦理原则和实施技能需要系统地学习和实践。伦理评估是从多维度由各利益相关方在伦理层面博弈的过程，不同案例博弈的重点不同。本次讨论的案例有特殊性，与一般临床研究不同，需要注意。希望更多的研究者关注临床研究中的伦理问题，并按规范管理要求将伦理原则落实到每个临床研究方案设计和实施过程中。希望公众通过这个案例进一步了解什么是科研伦理，在参加临床研究过程中保护自己的权益，为医学发展和社会进步做贡献。06　前瞻性研究与回顾性研究赵一鸣

前瞻性是高质量临床研究的重要标志，为什么？

临床流行病学教科书中关于前瞻性研究有两种说法，一种说法是把前瞻性研究等同为队列研究，原因是队列研究由因到果，从没有发生结局开始，到结局产生，是前瞻的；另一种说法是研究的设计发生在资料收集之前，这个概念是相对于回顾性研究提出的。

所谓回顾性研究，就是指回顾临床病例资料，总结规律，发表论文，是一种常用的临床研究方法。

回顾性研究的主要问题是临床资料搜集时没有考虑科研需要，数据的完整性和同质性没有保证，被认为是低质量研究。克服这种缺点的方法是改变研究流程，由先搜集资料再设计研究方案改变为先设计研究方案再搜集资料。按照事先设计的方案收集资料，可以保证临床资料的完整性和同质性，是高质量临床研究的必备条件。先设计后实施具有前瞻的特点，因而被称为前瞻性研究。

两种“前瞻性研究”的说法各有道理，应用时要注意具体指哪一种前瞻性研究，不要搞混了。与队列研究画等号的前瞻性研究在标书和论文中很少使用；而强调临床研究采用先设计后实施技术路线的前瞻性在标书和论文中使用得越来越多，有必要在标书和论文中要进一步落实，如什么时间进行研究设计、什么时间收集资料和收集资料的方式等，否则就是文字“前瞻”，有哗众取宠之嫌。

科学研究是有计划的活动，前瞻性研究是科学研究计划性的具体体现。前瞻性研究提高了临床研究设计的难度和入门的门槛，初学者必须全面系统地学习临床研究方法，将临床研究方案与临床工作结合在一起，使临床工作同时成为临床资料的搜集过程。多数临床研究的要求与临床工作一致，研究时把临床资料拿过来直接用即可。但在某些环节，临床工作的要求低于临床研究，收集临床资料就必须提高要求。如关键环节的临床资料必须完整，不允许缺失，数据必须符合规范要求，收集资料的人员要接受培训，在收集资料的过程中要核对确认。新增加的工作需要投入，申请科研基金时要说明这些关键环节是研究组织实施的难点，安排相应的经费。

先设计后实施的前瞻性研究技术路线在临床研究实践中不断丰富其内涵，在临床研究模式转变中发挥重要作用。07　率的可信区间估算陶立元　赵一鸣

记得之前听有人说，微信只能“微微地相信”，不能全信或笃信。我想我们在微信发布内容时则完全不是这个心态，我们是想让“微言有益”。也就是说，想通过短短的几百字把一件事说清楚，让这些事在日常科研工作中不会把我们给卡住。

比如今天的小事——率的可信区间的计算。多日前有一位医生找到我，说她通过某某方案将试管婴儿的成功率提高到某水平，但是自己在英文论文的投稿中遇到了问题，审稿人要求她提供这一率的可信区间。

可信区间？对于一个资深的临床医生而言，应该不是头一次听说。她也知道可信区间就是一个取值范围，表示在95%的可能下某一个参数可能的取值范围。但“官方”的说法应该是：可信区间（confidence interval，CI）是按一定的可信度，用样本统计量估计出的总体参数的所在范围。此处介绍几个概念：统计量是指从样本中计算出来的量，参数是指总体的量，可信度又称置信度（confidence level）就是某概率值，通常取95%或99%；统计描述就是对样本的统计量进行描述；统计推断就是用样本的统计量去推断总体参数。

换用普通的语言，可信区间就是在一定程度上某值的取值范围，如95%可信区间就是在95%的概率上某取值应该落在这一范围内。

说回刚才那位医生的问题，她的研究显示在986名采用某方案的IVF中，成功的有723例，占73.33%。那成功率的可信区间是多少呢？计算公式为（p-u×s，p+u×s）。式中，p为事件的发生率；uα/2pα/2pα/2为α置信度下的u值；s为率的标准差，sp=。在上例中ps=1.41%，1.96×1.41%=2.76%。所以上面成功率的95%可信区间就p为（70.57%，76.09%）。

但是上面的算法是有条件的，它是率的可信区间正态近似法的计算过程，正态近似法要求的条件是n较大且p不接近于0也不接近于1，具体的要求为n×p＞5且n×（1-p）＞5。也就是说发生率p不能接近0.001%或者99.999%，如果发生率接近这些值也可以，那么总例数n就应该很大。比如一个全国关于孕妇乙肝“大三阳”感染率的调查，样本量有300多万，这时候尽管孕妇的乙肝“大三阳”感染率不高，也可以采用正态近似法。但如果是孕妇的HIV感染率的调查，那真的很低，此时就需要考虑是否应该采用Poisson分布来估算。在正态近似法之外，还有查表法，它适用于样本总例数小于或等于50的情况，具体的表在绝大部分医学统计学教材上都有。

今天我们简单讨论了率的可信区间的估算，后面还有均数的可信区间以及可信区间与医学参考值范围的关系等问题，会陆续撰文讨论。其实如果要深入研究率的可信区间的估算，也没那么简单。如果对率的可信区间估算感兴趣，可以参考刘沛老师的以下几篇文章：“四种方法计算总体率可信区间的比较研究”“正态近似法计算二项分布总体率95%可信区间的应用条件研究”“总体率可信区间计算的一次近似法及其特征”。08　雷达图王晓晓　赵一鸣

当我们需要综合评价多个变量或指标时，条图或柱状图可能是我们的首选。涉及多组间的比较时，可能就需要复式条图或柱状图了。今天，我们说说另一种数据展示的图表——雷达图。

雷达图（radar chart），又可称为戴布拉图、蜘蛛网图（spider chart），是财务分析报表的一种，目前在医学领域内作为一种能对多变量资料进行综合可视化分析的图形广泛使用。它是以一点为中心，每一变量为一轴，有n个变量即形成n轴的由内向外呈放射状的图形。

下面我们通过Excel说说雷达图的制作和解读。

比如症状自评量表SCL-90大概有躯体化、强迫、人际关系、抑郁、焦虑等9个指标，我们想比较不同组间的SCL-90得分情况。8.1　输入数据8.2　选中数据，插入图表—雷达图—带数据标记的雷达图

雷达图的庐山真面目就出来了：

通过雷达图可以直观明了地看到3组间症状自评量表得分的概况，组1（最细的线）所示，是正常人的常模（可作为参照）；组2（中间粗细的线）所示，可以看出有明显强迫、偏执、焦虑的倾向；组3（最粗的线）所示，可以看出有明显抑郁倾向。

如此一来，雷达图的优势尽显。以后，如果需要综合评价若干指标或变量，不妨试试雷达图。09　样本群体和个体的区别——均值的“可信区间”与“参考值范围”李　楠　赵一鸣

当绘制柱状图的时候，也许会遇到这样的问题，用柱状图表述一组均值，在绘制柱顶端的范围时，到底应该用标准差、标准误还是可信区间，又或者是参考值范围？想解答这一问题，应该首先问问自己到底是想探讨一次抽样的均值可能是什么，还是想探讨一次抽样的每个个体的值大致落在什么范围。这就是在描述的时候，样本群体和每个样本个体的差异。

让我们先复习一下统计学的两个基本知识——标准差和标准误。简单来说，标准差是反映一个总体内，个体间的离散程度的指标，即每个个体都会在距离总体真实均值的某一个标准差范围内波动；标准误则是衡量一个总体

被抽出样本的均值，距离总体均值的真实水平的差距可能有多少，标准误不仅受总体内每个个体变异水平的影响，还受抽样的样本量大小影响，是反映抽样的均值波动范围的指标。

让我们看个例子吧。假设我们在某个人群总体中抽了10个样本，并计算得到一个均值（上图中间的竖线）。那么由此可以估计出，总体中每个个体的分布如外面的黑线区域所示。同时，如果我们对这个总体反复多次进行重复抽样，每次都抽取10个人，那么经过多次抽样并计算均值后，我们会发现均值都落在了阴影部分。黑色曲线框住的部分就是个体的分布范围；阴影部分就是样本量为10时，抽样均值的波动范围。

现在可以往下说了，在我们针对一个样本计算得到一个均值之后，我们期望告诉大家的是样本背后的总体的真实均值是多少。正由于我们得到的均值是通过抽样获得的，因此其不仅不一定等于均值，而且每次抽样的均值也不一定相同。因此我们在给出均值的时候，就要同时告诉大家如果这样抽样，均值会在什么范围内波动，这就是均值的“可信区间”。由此不难看出，均值的可信区间是与上述阴影部分对应的。从公式上说，均值的可信区间可以通过均值和标准误计算得到（95%可信区间为均值±1.96标准误），前提是确定可信范围（80%、90%还是95%）。

而统计学角度的参考值范围则是群体内每个个体的取值水平。对应的是上图的黑线下方的全部区域。故统计学角度的参考值范围是通过均值和标准差计算得到的（95%参考值范围是均值±1.96标准差）。

当然提到参考值范围的时候，我们不能仅考虑如何计算，因为医学的参考值制定本身还有一整套体系。由于参考值多用于界定某个值是否处于正常或异常水平，因此参考值范围的确定过程更多要考虑到临床的实际意义，参考值范围的大小也要考虑实际临床需求。

回到开始的问题，我想已经不需要多做解释了。当您期望描述一个抽样中每个个体的分布时，就用标准差、参考值范围；而要想描述此次抽样均值的波动范围的话，就应该用标准误和均值的可信区间。10　试论临床研究顶层设计赵一鸣　丁　洁　曾　琳

创新能力不足是实现我国临床研究跨越式发展的主要障碍之一。从临床研究源头切入，提高研究者创新能力，是克服这一障碍的可能途径。我们在梳理临床研究过程和规律的基础上，对临床研究源头创新的过程和规律进行了归纳总结，提出顶层设计的概念和实施方法，并在近期研究工作中应用，初步验证了顶层设计在提高研究者创新能力和工作效率方面的应用价值。10.1　临床研究过程、特点和顶层设计的定位

临床研究是一个多环节、多阶段的科学研究实践过程，以长周期、线性过程和局部循环为基本特征（图10-1）。从研究的时间顺序、工作内容和标志性成果等角度综合分析，可将临床研究分为3个阶段：顶层设计阶段，实施方案设计与实施阶段，分析、总结和撰写论文阶段。表10-1总结了每个阶段的特点。

从图10-1和表10-1可见，顶层设计处于临床研究的早期阶段，是临床研究的源头，主要任务是寻找和凝练有临床研究价值的“点”，并将研究的目标和任务逐步具体化，最终形成一份基金申请标书。图10-1　临床研究过程及其阶段划分表10-1　临床研究过程的三个阶段及各阶段的特点10.2　顶层设计的主要内容

临床研究顶层设计由多个循环嵌套组成，其中几个重要环节互相关联、互相补充，通过各环节之间的反复循环，逐步形成对某一临床问题或科学问题进行研究的设想，然后将设想转化为标书。10.2.1　提出临床问题

临床工作中有大量问题需要回答和解决，其中蕴含着进行研究的机会。从日常工作中的困难、麻烦和问题中凝练出临床问题，这是临床研究的起点，也是研究者首先需要解决的问题。凝练临床问题的要点是“简单”，即用简练的语言描述临床问题。例如：①2008年国内出现了许多患泌尿系结石的婴幼儿，与历年婴幼儿泌尿系结石的发病情况不同，如何解决这个临床问题？②肝癌有许多治疗方法，但效果都不尽如人意，能否找到更好的治疗肝癌的方法？

提出临床问题看似简单，但在实际操作中并不容易，常见问题是提出的临床问题过于复杂，同时涉及多个问题，互相牵扯，无法凝练出科学问题。解决方法是不断简化临床问题，最好能集中到一个“点”上，用一句话讲清楚，做到同行能听懂，甚至外行也能大致明白，并认可这个问题有研究价值。临床问题的重要性决定了临床研究的价值，决定了研究工作可能获得什么水平的成果，需要下功夫反复凝练，为后续工作奠定基础。临床问题有大有小，可以细化。如上一段举例中第一个问题细化到诊断层面，即这些婴幼儿泌尿系结石应该如何诊断、如何提高诊断水平；可以细化到治疗层面，即这些患儿应该如何治疗、治疗方法能否进一步改进；可以细化到预后层面，即这些患儿的预后如何，包括近期预后如何、远期预后如何；可以细化到病因层面，即为什么这些婴幼儿患泌尿系结石。上述每一个层面细化的问题还可以进一步分解，衍生出更多的临床问题。

由此可见，提出和凝练临床问题的过程是对各种临床现象不断梳理认识的过程，是不断探索和发现的过程，是对研究目标不断提高认识的过程。10.2.2　从临床问题到科学问题

临床研究如果仅仅围绕临床问题展开，很可能完成一个临床工作总结，但不是科学研究，原因是没有科学问题。临床研究要成为科学研究，一定要设法将临床问题转变为科学问题。所谓科学问题，是探究和寻找客观规律过程中提出的对客观规律认识的问题。在临床问题与科学问题之间有一条鸿沟，两者在切入角度、思维方式、关注重点等方面明显不同。临床工作可以不探究科学问题，但临床研究必须有科学问题。从临床问题中凝练出科学问题的能力要通过培训才能获得，研究者要反复练习并熟练掌握。

以婴幼儿泌尿系结石为例，基于临床工作中发现非正常地出现大量婴幼儿泌尿系结石的现象，提出“为什么会出现大量婴幼儿泌尿系结石”，开始向科学问题方向转移，进而提出“婴幼儿泌尿系结石的病因学问题”，进入科学问题范畴。谈到病因，首先要考虑可能的病因源于环境因素还是遗传因素，需要综合各种信息，对可能的病因方向做出大致判断，按照这一思路提出“婴幼儿泌尿系结石的病因或危险因素有哪些”这一科学问题。同理，对于肝癌的治疗问题，可以提出“多种方法联合治疗肝癌能否获得更好的疗效和安全性”这一科学问题。按此方法可以从一个临床问题切入，衍生出许多科学问题，为选题和创新提供机会。

从临床问题中凝练出科学问题的过程是一个科研思维的过程，要打破传统的临床思维习惯，将凝练科学问题的任务置于思维活动的中心，关注对科学问题的探求，避免直接解决临床问题的传统思维习惯。这一思维过程反复循环，艰难，痛苦，百思不得其解，而经过长期努力后找出科学问题只在一瞬间，短暂的快乐后又是长期的痛苦。“痛苦并快乐着”是临床研究者顶层设计阶段思维活动的常态。10.2.3　站到学科前沿

将临床问题转变为科学问题后，研究不能马上开始，原因是仓促上马很可能走“低水平重复”的老路。在某一临床研究领域，全世界的科学家都在努力，我们看到的问题别人也会看到，很可能已经研究了，甚至发表了论文，只是我们没有看到。因此，做好文献检索复习，在文献层面站到学科前沿，是顶层设计阶段非常重要的工作，这方面有许多成熟的方法和资源，在此不赘述。文献复习的结果有以下几种：①几乎没有文献报道。此时要注意检索范围是否覆盖了拟研究的临床问题和科学问题，是否因技术原因遗漏了相关文献。如果没有，要考虑有两种可能，一种可能是研究者抓住了一个机会，有可能创新，有所发现；另一种可能是研究者找到了一个陷阱，别人没有发表文献是因为研究不下去，研究者进入该领域很可能会掉进陷阱，除非研究者能够克服难点，走出陷阱。机遇与风险并存，要认真考虑是否进入。②有大量文献报道，但结果不一致。这类研究如果有临床价值或科学意义，可以进行研究。只要规范地做，肯定可以得出结果，也可以发表论文，但水平一般，创新性不强。③文献报道显示拟研究的问题已经解决。在此情况下，应考虑利用文献提供的信息开展应用性研究，将文献中提供的经验用于解决本单位临床工作面临的实际问题。文献检索和复习的结果对下一步决策非常重要，要认真对待，仔细做好。

文献复习的其他作用包括从相关文献中获取创新的灵感、获取设计研究方案的参考信息以及为撰写标书提供文献信息支持等。10.2.4　提出工作假说

顶层设计阶段最重要、最具挑战性的工作是提出工作假说。前面提到的三个环节很重要，只要下功夫就可以做好，难度不大。真正的难点是缺少一个创新的灵魂，没有工作假说。所谓工作假说，是研究者独立提出的、创新的、独特的、研究或解决某一临床问题或科学问题的设想。工作假说具有创新、跳跃、简单等基本特征，是顶层设计阶段工作和创新的核心。以婴幼儿泌尿系结石的病因学研究为例，工作假说可以是：①三聚氰胺污染奶粉可能是导致婴幼儿泌尿系结石的危险因素；②奶粉中三聚氰胺含量与婴幼儿泌尿系结石检出率之间可能存在剂量-反应关系；③早产（肾单位发育不全）可能是三聚氰胺污染奶粉致婴幼儿泌尿系结石的危险因素；④脱水（腹泻、高热、饮水少等）可能是三聚氰胺污染奶粉致婴幼儿泌尿系结石的危险因素。

针对一个临床问题或科学问题，可以提出各种工作假说，创新的空间非常大。能否提出工作假说，能否提出更多的工作假说，能否提出更好的工作假说，是研究者创新能力的体现，决定了研究者能否在科研竞争中脱颖而出。到了一定阶段，研究者提出工作假说的能力有了大幅度提高，在不断提出各种工作假说时，需要对工作假说所对应的临床研究项目进行筛选评估，优中选优，达到事半功倍、产出高质量研究成果的最终目标。10.2.5　因果关系模型和研究方案

临床问题、科学问题和工作假说形成后，研究工作要落实到一个因果关系模型（或相关关系模型）上，才能选择合理的研究方案，进行临床研究。图10-2是三聚氰胺污染奶粉与婴幼儿泌尿系结石的因果关系模型，其中“因”在模型的左侧，“果”在模型的右侧，因果关系模型就是在因果之间寻找关联。图10-2中“因”对应的是婴幼儿是否食用了三聚氰胺污染奶粉，“果”对应的是婴幼儿是否发生泌尿系结石。通过这个案例可以看到，因果关系模型非常简单，使用时只要将与对应于“因”和“果”的指标引入模型即可。图10-2　三聚氰胺污染奶粉与婴幼儿泌尿系结石的因果关系模型

临床研究在长期实践中已经形成了一批成熟的研究设计方案，如病例-对照研究、随机对照研究、队列研究、现况研究等。顶层设计应尽可能选用这类成熟的研究设计方案，提高立项的中标率，保证项目实施的可行性。10.2.6　撰写标书

完成上述工作后，研究者要归纳顶层设计的成果，撰写基金标书，申请科研立项。评审专家通过标书还原顶层设计的设想，了解申请者拟研究的临床问题、科学问题、工作假说、因果关系模型、研究方案、可行性等问题。标书撰写应遵循简单、突出重点、直接回答评审专家关心的问题等原则，将对顶层设计各关键环节的介绍置于重要突出的位置，用简洁的文字说明，便于评审专家理解、接受并支持申请者的立项申请。顶层设计的内在质量和标书撰写质量是中标的基础，是需要申请者不断努力、反复改进的核心环节。10.2.7　循环与创新

顶层设计阶段的创新与该阶段内部的多个循环密切相关。在目前临床研究实践中，至少可以总结出三种循环和创新的模式（图10-3），即基于文献进行的创新（模式1）和基于临床问题进行的创新，后者分为提出临床问题后先进行文献复习再提出科学问题（模式2）和提出临床问题后先将之转变为科学问题再做文献复习（模式3）。图10-3　三种循环和创新的模式

模式1的优点是可行性好，难度低，可以借鉴文献中提供的信息，是许多研究者经常使用的方法。这种模式的缺陷是创新起点低，很可能做低水平重复工作，原因是作者将研究的起点建立在别人多年前考虑临床问题和科学问题的基础上，时间差通常在4～5年或以上。该模式是我国目前临床研究的主流，由于其创新能力不足，导致产出大量低水平重复工作，应逐步减少这种模式的应用。

模式2和模式3都是首先提出临床问题，其差异在于模式2先复习文献，研究者的思想很可能受到文献的影响，形成一些“先入为主”的印象，从文献获取的信息越多，研究者能够超越文献进行创新的能力就越弱；模式3为了避免文献对研究者创新思维的束缚，在顶层设计初期先避免大量阅读文献，将主要精力集中到凝练科学问题上来，临床问题的强烈刺激与研究者既往所有的知识积累相结合，形成一个相对独立的创新思维环境，在问题、矛盾和各种设想碰撞的过程中不断产生思想火花，形成许多科学问题，然后再做文献复习。显然，模式3可以为研究者营造更好的源头创新环境，有利于顶层设计的后续工作。

图10-3中三种模式在研究方案前都形成了科学问题、文献复习和工作假说的循环结构。科学问题和文献复习之间的双向箭头，表示这部分工作是一个内部不断循环的整体。研究者一边思考科学问题，一边阅读文献；一边阅读文献，一边思考科学问题，反复循环，积累到一定程度，就有可能产生创新的想法。在考虑科学问题的同时，研究者还在考虑如何回答科学问题，寻找解决的途径，即考虑工作假说问题。形成工作假说后，还要回到科学问题并复习文献，评估工作假说是否合理，是否为真的创新，形成工作假说与科学问题和文献复习之间的循环通路。这些环路的形成和运转是顶层设计阶段创新的必备条件和过程。

顶层设计不但要创新，而且要可行，两者结合形成的工作假说才有价值。工作假说要向后延伸，落实为一个可行的临床研究方案。在图10-1和图10-3中，工作假说与研究方案之间有双向箭头，形成一个环路，以解决可行性问题。10.3　顶层设计的要点和难点

创新是临床研究顶层设计的首要任务。为了创新，研究者面临一系列挑战，包括外部挑战和内部挑战，尤其是研究者自身局限性对思维创新的限制。（1）临床思维与科研思维的矛盾与冲突　在提出和凝练临床问题和科学问题时，研究者面临的最大障碍是临床工作形成的思维习惯。临床思维的特点是全面、细致、完整、综合，需要考虑各个细节。科研思维的特点正好相反，是集中研究一个问题，用各种技术手段排除干扰，回答科学问题。在顶层设计过程中，研究者要建立科研的思维习惯，暂时搁置临床思维，用简化的方式思考临床问题和科学问题，把思维集中到一个点上。（2）站得更高一点　选题的优劣决定了临床研究最终达到的水平。顶层设计强调创新，要求研究者在选题时站得高一些，在学术层面站到学科发展的前沿，在社会层面更多地考虑人口与健康的可持续发展问题，占据有利位置。顶层设计阶段有许多选择的机会，研究者在选择临床问题和科学问题的过程中，在针对一个具体问题凝练工作假说的过程中，在筛选临床研究选题申报基金时，要下功夫把握好大方向。这样做可以对基金中标和最终产出标志性成果起到“四两拨千斤”的作用。（3）“好高骛远”与脚踏实地相结合　为了创新，研究者要有意识地给自己的思考“插上翅膀”，在更高、更广的范围内考虑问题，需要“好高骛远”。跳跃、出其不意、超越常规、意想不到等词汇常用于对创新性工作假说的形容，反映出创新是在一种特定的思维状态下产生的。创新的灵感通常是突然出现的，其基础是长期关注于某一问题的思考，发自内心地对规律探索的渴望和追求。需要注意的是，工作假说既要跨越创新，又要务实可行。科研立项评审中往往见到某一工作假说可以满足多数要求，但少数问题没有解决，尤其是可行性问题，最终还是无法通过。只有能够满足所有要求的工作假说才是一个达标的工作假说。因此，顶层设计要将创新性与可行性相结合，将跨越式创新精神与脚踏实地的务实态度相结合。（4）充分利用资源　顶层设计的主要资源是科学家的头脑，首先是主要研究者的头脑。顶层设计阶段需要主要研究者回答一系列问题，提出各种设想，主要研究者已有的知识、经验甚至直觉在顶层设计中都非常重要。除了主要研究者外，相关学科的理论、方法、技术，文献资料提供的各种信息，临床工作平台和临床研究平台，主要研究者所在研究团队每个成员的头脑甚至主要研究者接触到的各种类型人的头脑都是可以利用的资源。认识到这些资源的存在，建立对自己创新能力的信心，利用所有可以利用的时间和机会把自己的头脑开发出来，再整合各种外部资源，顶层设计的效率会越来越高，内在质量会越来越好，最终形成一个良性循环。（5）长期积累　顶层设计是一个多阶段、反复循环的工作过程，“屡败屡战”是顶层设计的工作常态，可能要经过几年努力才能获得突破性的进展，研究者要做好充分的思想准备。研究者在行动上要不断努力，积极进取，克服困难，持之以恒。在主要研究者的工作安排中，顶层设计属于“重要的不着急的事情”，要下功夫，花时间，不断积累。（6）力争“简单”　顶层设计的难点之一是如何使最终形成的临床问题、科学问题、工作假说、因果关系模型、研究方案简单明了，集中到一个“点”上。在凝练过程中，通常存在的问题是拟研究的问题偏多，重点不清楚，似乎有很多重要的问题需要研究，但不清楚哪一个具体的问题是本次顶层设计的“点”。凝练的任务和结果是目标越来越简单，越来越清晰，逐步找到并落实准备研究的“点”。

在标书撰写过程中，常见问题是写得过于复杂，似乎什么都重要，但什么都变得不重要。修改完善标书的方法就是简单，突出重点，用简洁的文字说明问题，使评审专家能够很快了解情况，认可申请者的设想，进而支持立项。10.4　讨论和展望（1）临床研究顶层设计名词的来源　“顶层设计”一词来源于工程项目的设计管理。我们在实际工作中发现临床研究源头创新的工作需要用一个合适的名词来概括，结合对临床研究过程及其规律总结的工作，发现“顶层设计”一词可以很好地概括这部分工作，因而在“顶层设计”前面加了“临床研究”四个字，以限定范围。“临床研究顶层设计”这一名词在近年临床研究工作中得到越来越多的临床专家和管理专家认可，被越来越多地使用，促使我们考虑给“临床研究顶层设计”做一个阶段性总结，进而形成了这篇文章。（2）临床研究顶层设计的定位　临床研究是一个长周期、多阶段的工作，其阶段的分解需要综合考虑，应具备操作实施的必要性和可行性。表10-1从研究的时间、研究内容、参加人员和标志性成果等方面列出了临床研究三个阶段的特点，将第一阶段命名为临床研究顶层设计阶段。根据这一定位，顶层设计在临床研究过程中有明确的工作范围、任务和研究产出，保证了顶层设计作为临床研究方法学的一个组成部分，可以长期稳定持续地存在和发展，成为临床流行病学学科体系的组成部分之一。（3）“顶层设计阶段”与“实施方案设计与实施阶段”中“方案”设计的异同　在表10-1和图10-1中可以看到，顶层设计阶段要设计“研究方案”，在实施方案设计与实施阶段有“实施方案设计”，两者非常相似。为什么要将临床研究方案的设计分解为两部分？原因是中间插入了科研基金申请立项，立项前需要有初步设想和方案，评估项目的科学性和可行性；立项后要设计完成一个可操作的实施方案，在设计层面最终落实科学性和可行性。前者是纸上谈兵，粗线条处理即可；后者是具体落实，必须细致入微，深究每一个细节，具备可行性，两者的差异很大。（4）现实意义　我国临床研究总体规模不小，但研究工作水平很低，创新能力不足，制约了我国临床研究的发展。强调顶层设计的现实意义之一，是试图用顶层设计破解临床研究源头创新能力不足的难题。顶层设计将研究者的头脑作为研究资源进行开发，提供一个可操作的流程，不断激发研究者的创新思维活动，在持续的创新过程中形成临床研究的设想和基金标书。我们在近期工作中试用顶层设计，发现许多医生掌握了顶层设计的原理和方法后，可以很快地进入状态，产出高质量的临床研究项目乃至成果。随着试用范围扩大，顶层设计对提高临床研究水平和质量的作用将逐渐体现出来。（5）展望　临床研究顶层设计作为临床研究过程中一个阶段的名称，作为临床流行病学学科的组成部分，仅是一家之说，能否站得住，能否得到学术界的认可，还需要实践和时间的检验。作为一个新提出的名词和概念，在提出的初期肯定还存在许多考虑不周、不完善的地方，需要各方面专家的质疑和讨论，尤其需要建设性的改进建议。本文的目的是抛砖引玉，引起学术界关心和重视，通过质疑和讨论，使我们进一步摸清临床研究创新的规律和难点，从源头入手，推动我国临床研究的进步，推动临床医学的发展，这是我们最愿意看到的结果。11　分不清的术语——Placebo和Nocebo陶立元　赵一鸣

Placebo，中文叫安慰剂，它源自拉丁语，大意是“I shall please（我将被安慰）”。安慰剂是一种物质或者治疗过程，它本身并没有治疗作用，但在实际应用中，安慰剂是有一定效果的，这一效应叫做安慰剂效应。因此，在RCT的研究中常使用安慰剂对照组，以消除安慰剂效应，获得治疗组的真实疗效。

安慰剂效应是指患者获得的虽然是无效的治疗，但却“预料”或“相信”这一治疗有效，而让患者的症状得到缓解的现象。安慰剂效应与英格兰一位叫Elisha Perkins（1741—1799）的医生有关，他做出一种具有磁力的金属棒（Perkins’sticks）并称之可以治疗疾病。他太过信任他的棒子，在黄热病流行时期他拿着棒子去纽约给人治病，没想到最后他感染了黄热病并死在了那儿。

随后，一位名叫John Haygarth的医生用Perkins’sticks做了一个实验，他找来一些木棒并把它们油漆成跟Perkins’sticks一样。用这两种不同的棒子去给风湿病患者治病，John观察到了同样的疗效，这是对安慰剂效应的首次研究。

Nocebo，中文叫反安慰剂，它源自拉丁语的“I shall cause harm（我将被伤害）”。反安慰剂也是一种物质或治疗过程，它本身对疗效毫无意义，但是由于患者认为这种物质或治疗方法对健康不利，所以使患者的疗效更差。它使患者的疗效变差的程度大小，称为反安慰剂效应。

Nocebo最早是在1961年由Walter Kennedy首次提出的。他在科技文献中看到大量关于Placebo的报道，认为Placebo是人们对于治疗的一个“愉快”的反应。于是他觉得人们对于治疗应该还有一种“不愉快”的反应，所以他就提出了反安慰剂效应。目前对于反安慰剂效应的研究和认识没有对安慰剂效应那么多。对于反安慰剂效应的一个通俗的描述是，有人被一条无毒的蛇给咬伤了，虽然蛇无毒，但是人却吓死了。至于反安慰剂效应的大小，跟安慰剂效应一样，不同的疾病会有不同的效应。

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