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作者：李向荣

出版社：浙江大学出版社

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药剂学试读：

第1章　绪论

药剂学是药学、制药工程及药物制剂等专业的主干课程之一。药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。本章主要介绍药剂学的基本概念、药物剂型的作用与分类、药典与药品标准、处方药与非处方药，对药剂学的基本任务及分支学科、药品管理规范以及药剂学的历史和发展作一般介绍。

1.1　概述

1.药剂学的概念

药剂学（pharmaceutics）是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性、应用性学科。

药物（drugs）是指防治疾病以及对机体生理功能有影响的物质，包括中药与天然药物、化学药物、生物技术药物三大类。任何一种药物，在用于临床之前，都必须制成适合于诊断、治疗或预防应用的给药形式，称为药物剂型（drug dosage forms），简称剂型，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。各种剂型中的具体药品称为药物制剂（pharmaceutical preparations），简称制剂，例如阿司匹林片、头孢克洛胶囊、维生素C注射液、醋酸氟轻松软膏、甲硝唑栓、盐酸异丙肾上腺素气雾剂等。因此，剂型为集体名词，而制剂为单一品种的名称，根据药品命名原则，原料药名称加上剂型等于制剂名称。研究制剂生产工艺和理论的科学称为制剂学。由于医药工业的发展和药品管理的规范化，制剂生产已成为主导，因此近来药剂学与药物制剂学的含义基本一致。药物传递系统（drug delivery system， DDS）是指药物制剂新剂型、新制剂的总称，但同时也包含有新技术的概念。

药剂学以数学、化学、物理化学、生物化学、微生物学、药理学、化工原理及机械设备等学科的理论为基础，结合药物的性质和临床要求，应用药剂学的方法与手段，制成符合临床治疗需要的各种药物制剂，是综合性、应用性学科，属于与药物的实际应用有关的研究领域。

2.药剂学的任务

药剂学的基本任务是将药物研制成适宜的剂型，制备出安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂应用于临床，发挥防病、治病和诊断的作用，并产生较好的经济效益和社会效益。

药剂学的主要任务可分述如下：（1）研究药剂学的基本理论：药剂学基本理论的研究对提高药剂的生产技术，制备安全、有效、质量可控、顺应性好的制剂具有重要意义。如利用增加难溶性药物的溶解度来提高药物生物利用度的研究；利用药物微粉化、微囊与微球化及固体分散法等促进和控制药物的溶解、释放与吸收；利用片剂的压缩成型理论及粉末直接压片技术生产新型片剂；利用流变学性质对乳剂、混悬剂和软膏剂等剂型进行质量控制；利用生物药剂学和药物动力学理论正确评价制剂质量，为合理制药、用药提供重要依据；表面活性剂在药剂中的重要作用等对研究开发新剂型、新技术、新产品及提高产品质量都有着重要的指导意义。（2）研究与开发药物新剂型：随着科学技术的发展、社会的进步，片剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂等普通制剂已很难满足高效、长效、低毒、缓释、控释和靶向释放等临床要求。研究与开发新剂型是药剂学的一个重要任务，也是国外药物制剂的研究重点。纳米乳和纳米粒等靶向制剂可提高局部病灶部位或病变细胞的药物浓度，降低全身的毒副作用，是目前新剂型研究的热点之一。（3）研究与开发新技术：开发新剂型需要应用新技术。固体分散技术、微囊化技术、包合技术、脂质体技术、包衣技术、纳米技术等近几年发展很快，这些新技术的应用为新剂型的开发和制剂质量的改善提供了技术基础，但有些技术仍需不断完善和进一步发展。（4）研究与开发药用新辅料：辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是除主药外的所有成分。辅料是制剂生产中必不可少的重要组成部分，新辅料的开发对新剂型与新技术的发展起着极为重要的作用。如泊洛沙姆、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等的出现，为静脉乳的制备提供了更好的选择；乙基纤维素（EC）、丙烯酸树脂系列、醋酸纤维素等高分子的出现，促进了缓、控释制剂的发展；体内可降解辅料聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）等的出现开发了长时间缓释微球注射剂；微晶纤维素（MCC）、可压性淀粉等辅料的开发使粉末直接压片成为可能。为了适应现代药物剂型和制剂的发展，药用辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性等方向发展。（5）研究与开发中药新剂型：中医药是我国的宝贵遗产。除继承、发展、改进中药传统剂型（丸、丹、膏、散等）外，在中医药理论指导下，运用现代科学技术和方法，实现中药制剂现代化是中药制剂发展的必然方向。颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、滴丸剂、栓剂、软膏剂、气雾剂等20多个新中药剂型的上市，对提高药效、扩大临床的应用范围具有重要意义。近年来，中药新剂型和新品种不断地在开发或研究中，如缓释制剂和中药靶向给药的微球制剂等，但研究与开发中药新剂型和新品种仍然是药剂学的一项长期而重要的任务。（6）研究与开发生物技术药物制剂：近十几年来，生物技术在医药方面取得了惊人的成就，已有不少生物技术药物应用于临床，例如，预防乙肝的基因重组疫苗、治疗糖尿病的人胰岛素、治疗侏儒症的人生长激素、治疗血友病的凝血因子等生物技术药物的新产品。基因、多肽、蛋白质等生物技术药物具有活性强、剂量小、可治疗各种疑难病症的优点，但同时也存在相对分子质量大、性质不稳定、体内吸收差、半衰期短等问题。研究与开发适合于生物技术药物，安全、有效、稳定、使用方便的新剂型和新制剂是我国药剂工作者的艰巨任务。（7）研究与开发制剂新机械和新设备：制药机械和设备是药物制剂生产的重要工具，研究和开发新机械和新设备，对发展新剂型、新制剂等都具有重要意义。目前，药物制剂生产向封闭、高效、多功能、连续化和自动化的方向发展。与传统的摇摆式制粒机相比，流化床制粒机的使用大大缩短了工艺过程，减少了物料与人接触的机会。搅拌流化制粒机、挤出滚圆制粒机、离心制粒机等的开发和应用使制粒物更加致密和球形化。高效全自动压片机的问世使片剂的质量和产量大大提高。入墙层流式注射灌装生产线、高效喷淋式加热灭菌器、粉针灌封机与无菌室组合整体净化层流装置等大大减少了注射剂生产受污染的机会，提高和保证了制剂的质量。纳米技术与相应设备的应用将大大改善药物制剂的生物利用度。1.1.2　药物剂型的作用与分类

1.药物剂型的作用

剂型是药物适合于临床使用的给药形式，对药效的发挥极为重要，适宜的药物剂型不仅可以发挥良好的药效，而且可以降低药物的不良反应。而同一种药物可制成多种剂型，用于多种给药途径。不同剂型的给药方式不同，药物在体内的行为也不尽相同。

药物剂型的重要性主要表现在以下几个方面：（1）可改变药物的作用性质：多数药物改变剂型后其作用性质不变，但有些药物能改变作用性质，例如硫酸镁口服剂型有致泻作用，但5%注射液静脉滴注能抑制大脑中枢神经，有镇静、解痉作用；又如依沙吖啶（ethacridine，即利凡诺）1%注射液用于中期引产，0.1％～0.2%溶液局部涂抹有杀菌作用。（2）可改变药物的作用速率：注射剂、吸入气雾剂、舌下片等剂型起效快，常用于急救治疗；缓控释制剂、植入剂等作用缓慢，常用于慢性疾病的治疗。（3）可降低药物的毒副作用：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用；红霉素在胃酸中分解，刺激性较大，制成肠溶制剂后可减轻其对胃黏膜的影响。（4）可产生靶向作用：脂质体、微球、微囊等微粒给药系统的静脉注射剂，进入血液循环后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用；乳剂经肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统，具有淋巴定向性。（5）可影响药物的治疗效果：片剂、颗粒剂、丸剂等的不同制备工艺会对药效产生显著的影响，特别是药物的晶型、粒子的大小发生变化时直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。

2.药物剂型的分类

药物剂型的种类繁多，目前有以下几种分类方法：（1）按形态分类：将药物剂型按物质形态分类，可分为固体剂型（如散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等），半固体剂型（如软膏剂、栓剂、凝胶剂等），液体剂型（如洗剂、合剂、溶液剂、注射剂等）和气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等）。形态相同的剂型，制备特点比较类似，例如液体剂型制备时多需溶解，固体剂型制备时多需粉碎、混合，半固体剂型制备时大多需熔化和研匀。不同形态的制剂对机体起效的速率和作用时间往往不同，一般液体制剂较快，固体制剂则较慢。

这种分类法比较简单，对制备、贮藏、运输有一定的指导意义，但缺少剂型间的内在联系。（2）按分散系统分类：①溶液型：是指药物以分子或离子状态（直径小于1nm）分散在分散介质中形成均匀分散体系的液体制剂，如糖浆剂、溶液剂、醑剂、滴剂及注射剂等；②胶体溶液型：是指主要以高分子药物（直径在1～100nm之间）分散在分散介质中形成均匀的分散系统的液体制剂，如胶浆剂、涂膜剂等；③乳剂型：是指液体分散相分散在液体分散介质中组成不均匀分散系统的液体制剂，如乳剂、静脉乳剂、部分搽剂等；④混悬型：是指固体药物分散在液体分散介质中组成不均匀分散系统的液体制剂，如洗剂、合剂、混悬剂等；⑤气体分散型：是指液体或固体药物分散在气体分散介质中形成不均匀分散系统的制剂，如气雾剂、喷雾剂等；⑥固体分散型：是指固体药物以集聚体状态存在的分散体系，如散剂、丸剂、片剂等；⑦微粒分散型：是指药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微囊、微球制剂，纳米囊、纳米球制剂等。

这种分类方法按分散特性分类，便于运用物理化学原理说明各种类型制剂的特点，但不能反映给药途径对剂型的要求，甚至出现一种剂型分到几个分散系统中去的情况，如注射剂中有溶液型、混悬型、乳剂型及粉针型等。（3）按给药途径分类：将给药途径相同的剂型归为一类。

1）经胃肠道给药的剂型：是指药物制剂口服给药后，进入胃肠道，经吸收发挥疗效的剂型，如溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。口服给药方法简单，但易受胃肠道中的胃酸或酶破坏的药物一般不考虑这类简单剂型。

2）非经胃肠道给药的剂型：①注射给药：如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等；②呼吸道给药：如喷雾剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂等；③皮肤给药：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂等；④黏膜给药：如滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等；⑤腔道给药：如栓剂、气雾剂、滴剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔等。

这种分类方法与临床用药关系比较密切，并能反映给药途径对于剂型制备的特殊要求；缺点是一种剂型由于给药途径的不同，可能多次出现，使剂型分类复杂化。

上述各种分类方法各有优缺点。本教材根据医疗、生产实践、教学等长期沿用的习惯，采用综合分类法。1.1.3　药剂学的分支学科

随着药剂学和相关学科的不断发展，逐渐形成了工业药剂学、物理药剂学、药用高分子材料学、生物药剂学与药物动力学等分支学科。这些学科的出现和不断完善对药剂学的整体发展具有重大影响。

1.工业药剂学

工业药剂学（industrial pharmaceutics）是研究剂型及制剂生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理，为临床提供安全、有效、稳定和方便使用的优质产品的一门分支学科。它在研究剂型的基础上，加强了粉碎、混合、制粒、压片、干燥、过滤、灭菌、空气净化等制剂单元操作技术和设备，吸收和融合了材料科学、机械科学、粉体工程学、化学工程学等学科的理论和实践，为新剂型、新制剂提供新工艺和新方法，创造新的机械与设备，并使之适合工业化生产。

2.物理药剂学

物理药剂学（physical pharmaceutics）是应用物理化学的基本原理、方法和手段，研究药剂学中有关剂型、制剂的处方设计、制备工艺、质量控制等内容的边缘学科。物理药剂学的出现使药物制剂的剂型设计、制备、质量控制等向理论化、科学化迈进。

3.药用高分子材料学

药用高分子材料学（polymers in pharmaceutics）研究各种药用高分子材料的合成、结构、功能及应用。它吸收高分子物理、高分子化学和高分子材料工艺学的有关内容。药用高分子材料在药物制剂中是一类不可缺少的药用辅料，对创造新剂型、新制剂和提高制剂质量起着极其重要的推动作用。了解和掌握药用高分子材料的基本原理、性能及应用具有重要意义。

4.生物药剂学与药物动力学

生物药剂学（biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的边缘学科。本学科着重于研究药物及其剂型在人体内的行为，结合药理学、药效学、生理学、生物化学及工业药剂学等学科知识和理论，对药物新剂型和新制剂的合理设计、处方与生产工艺及临床合理用药具有指导意义，使药物发挥最佳的治疗作用。

药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理与数学的处理方法，研究药物在机体内的动态变化规律的学科，为指导合理安全用药、剂型和剂量设计等提供量化指标。近20年来药物动力学发展十分迅速，其研究成果已经对指导新药设计，优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药剂，发挥了重要作用，是药剂学的重要基础学科和边缘学科。

5.临床药剂学

临床药剂学（临床药学）（clinical pharmaceutics）是一门与临床治疗学紧密联系的新学科。其内容主要阐述特定患者所需药品的药效、不良反应等资料、药物制剂在疾病治疗中的作用及评价、药物剂量的临床监控、药物配伍变化、相互作用及指导合理用药等。该学科与病理学、药理学和药效学关系密切。

1.2　药物制剂的质量标准与药品分类

1.概述

药典（pharmacopoeia）是一个国家记载药品标准、规格的法典，由国家药典委员会组织编篡，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。药典中收载的品种是疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据。一个国家的药典在一定程度上反映了这个国家的药品生产、医疗和科学技术的水平。药典在保证人民用药安全有效，促进药物研究和生产方面起到重要的作用。

由于医药科技水平的不断提高，新的药物和制剂不断被研制开发出来，对药物及制剂的质量要求也更加严格，所以药品的检验方法也在不断更新。因此，各国的药典经常需要修订，一般每隔5年修订一次。在新版药典中，不仅增加新的品种，而且增设一些新的检验项目或方法，同时对有问题的药品进行删除。在修订出版新版药典前，国家药典委员会往往编辑出版增补本，以利于新药和新制剂尽快地应用于临床，这种增补本与药典具有相同的法律效力。

2.中华人民共和国药典《中华人民共和国药典》（Pharmacopoeia of the People's Republic of China，Ch.P.），简称《中国药典》。

第一部《中国药典》于1953年出版。1953年版药典共收载药品531 种，其中化学药215 种，植物药与油脂类65 种，动物药13 种，抗生素2 种，生物制品25 种，各类制剂211 种。

1963 年版《中国药典》，共收载药品1310种，分一、二两部，各有凡例和有关的附录。一部收载中医常用的中药材446 种和中药成方制剂197 种；二部收载化学药品667 种。此外，一部记载药品的“功能与主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。

1977 年版《中国药典》共收载药品1925 种，并增加了冲剂、气雾剂、滴丸剂和滴耳液等剂型。一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882 种，成方制剂（包括少数民族药成方）270 种，共1152种；二部收载化学药品、生物制品等773 种。

1985 年版《中国药典》共收载药品1489 种。一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506 种，中药成方制剂207种，共713 种；二部收载化学药品、生物制品等776 种。1988 年10 月，第一部英文版《中国药典》 1985 年版正式出版。同年还出版了药典二部注释选编。

1990年版《中国药典》共收载品种1751 种。一部收载784 种，其中中药材、植物油脂等509 种，中药成方及单味制剂275 种；二部收载化学药品、生物制品等967 种。对药品名称，根据实际情况作了适当修订。二部品种项下规定的“作用与用途”和“用法与用量”，分别改为“类别”和“剂量”，并分别于1993年和1996年出版了与之相配套的《药典注释》和《临床用药须知》，为1990年版《中国药典》提供了重要的参考资料。

1995年版《中国药典》共收载品种2375 种，新增品种641种。一部收载920 种，其中中药材、植物油脂等522 种，中药成方及单味制剂398 种；二部收载1455 种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。首次规定了栓剂和阴道用片的融变时限标准和检查方法，首次明确了控释制剂和缓释制剂的定义等。二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称。1995 年版《中国药典》英文版于1997年出版。

2000年版《中国药典》共收载药品2691种，一部收载992种，二部收载1699种。一、二两部共新增品种399种，修订品种562种。这版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，一部新增附录10个，修订附录31个；二部新增附录27个，包括凝胶剂、透皮贴剂等7个制剂通则，修订附录32个，包括气（粉）雾剂和喷雾剂等11个制剂通则。二部附录中首次收载了药品标准方法验证、缓控释制剂等6项指导原则。2000 年版《中国药典》英文版与中文版同步出版。

2005 年版《中国药典》共收载品种3214 种，其中新增品种525 种。一部收载品种1146 种，收载附录98个；二部收载1967 种，收载附录137个；三部收载品种101 种，收载附录140个；三部收载生物制品，首次将《中国生物制品规程》并入《中国药典》。本版药典在标准要求、形式内容等方面与2000年版相比均有较大改进和提高，更加符合当前我国药品生产、经营和管理的实际情况。同年出版2005年版《中国药典》英文版。

2010年版《中国药典》编制工作已完成，将于2010年面世。新版药典在药品安全性、药品有效性与可控性上得到大幅提升，现代技术得到更广泛应用。

3.其他国家药典

世界上约有40个国家编制了自己国家的药典，世界卫生组织（WHO）也组织编制了《国际药典》，主要有《美国药典》、《英国药典》、《日本药局方》、《欧洲药典》、《国际药典》等。国际药典是WHO综合世界各国药品质量标准和质量控制方法编写的，不具有法律约束力，仅供各国在编纂各自的药品规范时作为参考标准。《美国药典》（Pharmacopoeia of the United States，U.S.P.）第一版于1820年出版，1950年以后改为每5年修订一次。《美国药典》是目前世界上规模最大的一部药典，其官方网站为：http：//www.usp.org/。《英国药典》（British Pharmacopoeia，B.P.）第一版于1864年出版。《英国药典》出版周期不定，而是根据需要不定期地修订出版。其官方网站为：http：//www.Pharmacopoeia.org.uk/。《日本药局方》（Pharmacopoeia of Japan，J.P.）第一版于1886年出版，至2006年已经出版第15版。第15版与《美国药典》、《英国药典》进行协调，文本中注明与英国/美国药典统一的部分等，推动了药典国际协调进程。《日本药局方》的日文版和英文版已在网上公布，均可免费访问。网站地址：

日文版：http：//www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/yakkyoku/index.html

英文版：http：//www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/yakkyoku/english.html《欧洲药典》（European Pharmacopoeia，E.P.）由欧盟（欧洲共同体）各国共同协议编订。第一版《欧洲药典》于1969年开始出版，分3卷陆续出版发行，1980年到1996年出版第二版，1997年出版第三版，随后的每一年出版一部增补本，第四版于2002年出版，最新版为第五版（简称EP5.0），增补版EP5.1和EP5.2于2005年出版，现增补版EP5.8于2006年12月出版，2007年6月开始执行。网站地址：http：//www.pheur.org/。《国际药典》（Pharmacopoeia Internationalis，Ph.Int.）由联合国世界卫生组织主持编订，第一版于1951年和1955年分两卷用英、法、西班牙文出版，第二版于1967年用英、法、俄、西班牙文出版，第三版于1979年、1981年、1988年、1994年和2003年分5卷出版，第1卷为一般分析方法，第2、3两卷为质量规格，第4卷为药品原料、辅料的一般要求和质量说明等，第5卷为剂型通则、制剂各论以及药品原料和质量标准等。1.2.2　国家药品标准《中华人民共和国药品管理法》规定：药品必须符合国家药品标准。国家药品标准是指《中国药典》和国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration， SFDA）颁布的《药品标准》。药品标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。药品标准是判断药品质量合格或不合格的法定依据，是药品生产、销售、使用、检验等部门必须遵循的法律法规。1.2.3　处方药和非处方药

1.处方的种类

处方是医疗和生产部门用于药剂调制的一项重要书面文件。（1）法定处方：系指国家药品标准收载的处方，具有法律约束力。（2）医师处方：系指医师对患者治病用药的书面文件，具有法律、技术和经济意义。由处方而造成的医疗事故，医师或药剂人员均负有法律责任。医师处方由处方前记、处方正文和处方后记组成。处方的正文内容主要有药物的名称、规格、数量、用法与用量等。处方应妥善保存一定时间，以备考查。（3）协议处方：系指医师与药房根据临床需要，互相协商所制定的处方。协议处方药剂的制备必须经上级主管部门批准，并只限本单位使用。

2.处方药与非处方药

我国自2000年1月1日起实行处方药与非处方药分类管理。药品分类管理制度的实施将对我国药品监督管理、医药卫生保健事业和医药产业产生重要的影响。（1）处方药（prescription drugs）：是指必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品；这类药品一般专用性强或不良反应大，如麻醉药品、精神药品及激素等。处方药不得在大众媒体上发布广告，可以在得到批准的医药专业媒体上发布广告。（2）非处方药（nonprescription drug）：是指不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断、购买和使用的药品；国际上又称之为可在柜台上买到的药品（over the counter，OTC）。这类药品具有安全、有效、稳定、价廉、使用方便的特点，如维生素、抗酸药及解热镇痛药等。非处方药主要用于治疗各种消费者容易自我诊断、自我治疗的常见轻微疾病。国家食品药品监督管理局负责非处方药的遴选、批准及公布。非处方药的包装上必须印有国家指定的非处方药专有标识，其标签上还必须印有“请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用”的忠告语，标签内容不得超出其非处方药说明书的内容范围。

处方药和非处方药不是药品本质的属性，而是管理上的界定。无论是处方药还是非处方药都是经过国家食品药品监督管理局批准的，其安全性和有效性是有保障的。

1.3　药品管理规范

我国于1982年由中国医药工业公司颁发了《药品生产管理规范（试行本）》，这是我国医药工业第一部试行的GMP。1988年我国卫生部制定并颁布了《药品生产质量管理规范》，经过几年的实践，于1992年重新修订，规范药品生产的人员、管理结构、厂房、设备、卫生、原辅料及包装材料、生产管理、包装和标签、生产管理和质量管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见和不良反应报告等内容，制定了14章78条具体的标准和要求，使GMP的管理规范得到了进一步完善和发展。1999年，国家食品药品监督管理局最终修订并颁发了《药品生产质量管理规范（1998年修订）》，并规定于1999年8月1日起全面施行。

为确保GMP的贯彻执行，国家食品药品监督管理局组织实施了GMP的认证工作。目前我国的制药企业已经基本全面实施GMP认证，并且按GMP组织生产。《药品GMP证书》有效期为5年。药品生产企业应在《药品GMP证书》有效期届满前6个月，按GMP认证规定重新申请。

在药物制剂生产过程中推行和实施GMP管理，能使人为产生的错误减小到最低，防止对医药品的污染和低质量药品的生产，保证产品高质量的系统设计及用药安全有效，从整体上提高我国制药企业的素质，克服药品生产低水平重复。为进一步加强药品生产质量监管，提高药品质量保证水平，2009年国家食品药品监督管理局对我国现行《药品生产质量管理规范》进行了修订。新修订的《药品生产质量管理规范》将于2010年颁布。1.3.2　药物非临床研究质量管理规范

药物的非临床研究是指非人体研究，也称为临床前研究。非临床研究，系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其他试验。1999年11月1日起国家食品药品监督管理局发布施行《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice ，GLP）。2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP认证。目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。GLP认证是指国家食品药品监督管理局对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。

为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品，未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行；否则，其药品注册申请将不予受理。1.3.3　药物临床试验管理规范

临床试验（clinical trial）是指任何在人体（病人或健康志愿者）上进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。1999年9月1日起国家食品药品监督管理局发布施行《药物临床研究质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）。

GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告；其目的是为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全；凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP执行。临床试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。

1.4　药剂学的沿革与发展

药剂学是祖国医药宝库的重要组成部分，在漫长的中医药发展进程中，伴随着古今药方及剂型的演变而形成和发展，同时随着科学技术的发展和进步，药剂学与其他学科一样，其制备理论、工艺技术水平、新剂型与新技术等不断发展、完善和涌现。

汤剂是我国应用最早的中药剂型，始于商代（公元前1766年）。夏商周时期医书《五十二病方》、《甲乙经》、《山海经》已有汤剂、酒剂、散剂、丸剂、膏剂等剂型记载。东汉末年（公元142—219年）张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》中收载了栓剂、糖浆剂、洗剂等10余种剂型及其制备方法。两晋、南北朝时期，史籍记载的药学专著已达110种，这时中药学逐渐形成独立的学科。晋代葛洪、唐代孙思邈对中药的理论、加工、剂型、质量问题等都有专门论述。唐代（公元659年）由政府组织编撰并颁布了《新修本草》，它是我国第一部、也是世界最早的国家药典。宋代（公元1080年）政府颁布了《太平惠民和济局方》，精选方剂297首，在每一方中详列主治疾病、药物的炮制方法等，是我国历史上第一部官方颁布的制剂规范。明代李时珍（公元1518—1593年）编著的《本草纲目》总结了16世纪以前我国劳动人民的医药实践经验，收载药物1892种，剂型近61种，附方11096则。《本草纲目》在国内有60多种版本，译成多国文字，对世界医药学的发展也作出了重大贡献。

希腊人希波克拉底（Hippocrates，公元前460—370年）创立了医药学。罗马籍希腊人格林（Galen，公元131—201年）被西方各国认为是药剂学的鼻祖，由他制备的各种植物药浸出制剂（称为格林制剂，Galenicals），至今仍在一些国家应用。1498年由佛罗伦萨学院出版的《佛罗伦萨处方集》，被视为欧洲第一部法定药典。1843年William Brockedon 发明了压片机；1847年Murdock发明了硬胶囊；1886年Limousin发明了安瓿；19世纪的工业革命给世界带来翻天覆地的变化，生产力极大发展，推动了科学技术的飞跃发展和进步，制药机械的发明使药物制剂生产的机械化、自动化得到迅速发展。以剂型和制备为中心的药剂学也成了一门独立的学科。20世纪50年代物理化学理论的应用，使药剂学的剂型设计、制备、质量控制等迈向科学化和理论化。自20世纪60年代以来，人们对药品的质量与疗效有了新的认识，药效不仅与药物本身的化学结构有关，而且还受到剂型等因素的影响，有的甚至有很大的影响。生物药剂学与药物动力学的发展为新剂型的开发及临床合理用药提供了理论依据。新辅料、新技术和新设备的不断涌现，也为新剂型的制备、质量提高奠定了十分重要的物质基础。1.4.2　药剂学的发展

现代药物制剂的发展可分为四个时代：片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂等为第一代，缓释制剂、肠溶制剂等为第二代，控释制剂、靶向制剂为第三代，由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统为第四代。其中，后三者又属于药物传递系统。

20世纪90年代以来，随着科学技术的飞速发展，各学科之间的相互渗透以及新技术的不断涌现大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善，使药物剂型和制剂研究进入DDS时代，缓控释、靶向、大分子药物给药系统及基因转导系统已逐渐成为其发展主流。近年来国内外在现代药剂学研究领域中的新进展主要有：

1.缓控释给药系统（1）口服缓控释给药系统：口服缓控释制剂由于服药方便、研发周期短、资金投入少而备受制药企业青睐。目前主要有择速、择位、择时控制释药3大类技术。新型口服缓控释制剂头孢噻肟脂质体纳米混悬液、阿伐他丁自微乳胶囊、非诺贝特胶束溶液等，不仅可达到缓慢释放药物的目的，而且还能保护药物不被胃肠道酶降解，促进药物胃肠道吸收，提高药物的生物利用度。（2）注射缓控释给药系统：缓控释注射剂可分为液态注射系统（混悬剂、乳剂和油剂等）和微粒注射系统（微囊、脂质体、微球、毫微粒、胶束等），后者相对前者疗效持续时间更长，可显著减少用药次数，提高患者的顺应性。无针注射给药系统已引起人们的广泛关注，该技术具有无痛、无交叉感染、便捷、微量、高效、安全等特点，被认为是最有前景的新型给药系统之一。该类制剂技术目前适合于蛋白多肽类药物以及疫苗类药物。无针注射剂已有部分药物上市，如Bioject公司生产的胰岛素无针注射剂，部分仍处于临床研究阶段。

2.透皮给药系统

随着现代医药科技的发展，人们对精确给药及给药方式的便捷性、耐受性等方面提出了更高的要求，使透皮给药系统成为新一代药物制剂的研究热点。但由于大多数药物难以透过皮肤达到有效治疗作用，近年来通过药剂学手段、化学手段、物理学手段及生理手段等促进药物的吸收，如透皮促进剂、脂质体、前体药物、离子导入、微针透皮释药技术和腧位透皮等。

3.靶向给药系统

靶向给药系统剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等）、微球、前体药物、结肠定位技术等。（1）脂质体：脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物可降解性。随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等。pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。（2）载药脂肪乳：近年来，将脂肪乳作为药物载体的研究日趋广泛 。鉴于脂肪乳油相和卵磷脂组分对人体无毒，安全性好，因而是部分难溶性药物的有效载体，载药量较脂质体高，具有缓控释和靶向特征；粒径小，稳定性好，质量可控，易于工业化大生产等优势，脂肪乳作为新型给药载体已得到了广泛认同，该类制剂技术的应用前景十分广阔。目前，脂肪乳已被广泛应用于各种药物载体，如地西泮、薏米仁油和紫杉醇等。（3）靶向前体药物：利用组织的特异酶（如肿瘤细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶、结肠含葡聚糖酶和葡糖醛酸糖苷酶、肾脏含γ-谷氨酸转肽酶等）制备前体药物是目前研究靶向前体药物的重要思路之一；另外，将药物与单抗、配基、PEG、小肽交联达到主动靶向（甚至细胞核内靶向）以及抗体定向酶-前体药物、基因定向酶-前体药物已成为目前靶向给药系统新的研究思路。

4.智能型释药系统

依据病理变化信息，实现药物在体内的择时、择位释放，发挥治疗药物的最大疗效，最大限度地降低药物不良反应而出现的智能型释药系统，是现代剂型重要发展方向之一。目前，研究较多的是脉冲式释药技术，如Tanna等制备的葡萄糖敏感的葡聚糖-刀豆球蛋白A聚合物可控制胰岛素的释放。pH敏感-膜破裂聚合物是近年来智能型释药系统的一个研究热点，主要针对仅在靶细胞的细胞质或细胞核起作用的药物（如蛋白质、肽类、反义寡核苷酸等）由于进入细胞质有限而影响药效发挥的问题而设计。

5.大分子给药系统

随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂的设计带来新的挑战。国内外学者将脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术广泛应用于多肽、蛋白质类药物给药系统的研究，以达到给药途径多样化，提高蛋白质、肽类的稳定性，促进吸收，长期缓释，靶向给药等目的，为此类药物的临床应用奠定了一定的基础。但它仍是世界性难题，很多工作还处于实验室研究、动物实验或少量制备水平，不同文献来源的结果也有差异，一些问题仍有待探究。目前，基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。

药剂学的发展能使新剂型在临床应用中沿着高效、速效、延长作用时间和减少副作用的方向发展，并且使制备过程更加顺利、方便。【思考题】

1.何谓药剂学、药物剂型及药物制剂？

2.药物传递系统的含义是什么？

3.简述药物剂型的重要性。

4.药物剂型有哪几种分类方法？

5.简述药典的性质与作用。

6.处方药与非处方药有哪些区别？

第2章　药物制剂的设计

本章主要介绍药物制剂设计的概念，设计决定质量的理念。针对不同给药途径和剂型的特点，制剂设计在遵循安全、有效、顺应、稳定、可控和合理经济的原则下，通过检索资料和试验获取尽可能详细而全面的药物各种性质的参数和知识产权状态；根据临床需要、药物理化性质和生物活性、辅料和包材的性能特点与相互作用等研究试验数据，筛选合适的制剂处方工艺；通过初步稳定性试验和体内药效及药物动力学研究，判断处方和制剂工艺的可行性，并用适宜方法优化处方和制备工艺，进而研究工艺小试、中试和大生产的可行性和重复性。不稳定、难溶和有异味药物需要特别设计。对按照所研究处方和工艺批量制备所获得的制剂进行全面的工艺评价、质量评价、稳定性试验和药效、生物利用度、药物动力学、毒性等体内生物活性综合评价后，符合要求的药物制剂可申报新药临床研究，进而注册为新药。

2.1　药物制剂设计的基础

药物治疗是医疗中最常用、最主要的手段之一，而制剂是常规给药的必要“形式”。所有药物，有的由于剂量极小，有的因有局部刺激作用，有的需与其他药物配合使用，或由于取用不便、贮放不稳定、治疗指数低等多种原因而不能直接给药。制剂就是为了解决上述各种给药困难问题而设计成各种剂型以满足不同医疗目的、不同用药部位、不同给药方法以及不同药物性能等的要求。

药物制剂设计是新药研究开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计目的是根据临床用药的需要及药物的理化和生物学性质，确定合适的给药途径和药物剂型。通过对药物化学性质、物理性质和生物学性质的充分调查研究，确定新制剂技术或工艺设计中应该重点解决的问题或应该达到的目标，选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合工业生产和临床应用的制剂产品。

药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几方面内容：①对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识，如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必需的，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；②根据药物自身性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定最佳给药途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；③根据所确定剂型的特点，选择适合该剂型的辅料和包材，通过各种测定方法考察制剂的各项指标；④优化处方和制备工艺：在考察制剂各项指标的基础上，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。2.1.2　设计决定质量

1.药物设计缺陷（design defect）

新药经批准而大批量工业化生产后投入市场，一旦因药物设计缺陷造成不良反应，受害者往往人数众多，发生率高，即人们常说的“药害事件”，可能引发集体诉讼和社会恐慌，如1965—1972年日本发现氯碘喹啉（clioquinol）引起亚急性脊髓视神经病（SMON病），造成上千人失明或下肢瘫痪，1966—1972年美国发现己烯雌酚（diethylstilbestrol， DES）导致妇女乳腺癌，1956—1961年发生波及17国的“反应停事件”，造成上万名“海豹胎”，以及我国近年来发生的“龙胆泻肝丸事件”、“贺普丁事件”、“息斯敏事件”、“万络事件”、“鱼腥草注射液事件”、“欣弗事件”等。这些药物不良事件的发生，使药品质量越来越成为药品研发、生产、评价、监管、使用等各环节关注的焦点。如何对药品设计生产全过程进行良好的质量控制，从而获得高品质的药品，保障使用安全并满足临床需要，是药品研发者、生产者及监管者共同关心的问题。事实上，药品质量不仅仅是生产出来的，更是设计出来的，70％的质量问题隐藏于研发设计阶段，这就要求药学研究者在产品设计和研发阶段就必须注重产品质量的设计。

药物设计缺陷，是指生产者在预先制定产品生产方案时，由于对产品的结构、处方等问题缺乏充分考虑，致使产品存在着对人身财产的危险。设计缺陷是产品的先天性不足，在产品的生产和销售过程中难以克服。药物制剂的设计缺陷，主要来自剂型、处方和工艺。

如果将药品的疗效视为对人体的利益，而将药物不良反应视为风险的话，那么药物设计就是一个趋利避害、利益最大化并且风险最小化的过程。我国和世界各国推行的药品临床前研究、临床研究和生产质量管理规范（即GLP、GCP、GMP）也都是围绕这个目的而建立的。可以说，防范药品的设计缺陷，就是在现有的科学技术条件下，药品的设计者最大程度地降低药品的使用风险（如不良反应），使生产出的药品质量可控、安全有效。在药物不良事件频发、药品安全成为社会关注问题的大背景下，中国医药企业为了解决药品不良事件，越来越关注质量源于设计（quality by design，QbD）这一理念。

2.QbD的概念

美国制药业自2005年开始重视QbD，之前QbD在半导体行业多年运用的成功经历使医药界对它的前景普遍看好。2006年美国制药业正式启动QbD，在美国FDA的试点项目里，辉瑞、默克、礼来等国际大公司开始了运用QbD进行研究的探索。美国FDA对QbD的描述是：QbD是GMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的、全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均予以精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。QbD是基于对研发产品的了解及对质量风险的评估建立合理的处方、稳定的工艺、适宜的包材，从而从产品设计之初就全方位地保证产品质量。

由此，药品质量控制形成了“检验决定质量”模式→“生产决定质量”模式→“设计决定质量”模式的逐级递进，所折射的是人类对药品质量管理理念的转变和思想的不断丰富。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累丰富的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD强调通过设计提高产品质量，实现药品生产企业降低成本、监管机构弹性监管、患者获得质量更优药品的三方共赢。

经QbD设计的产品，不论是在重要控制参数上，还是在关键工艺控制点的确定方面，较传统过程都有了明显的变化，控制参数的数量也将大幅度增加，同时这些变化以批记录的形式得以体现。药物设计的外在表现形式为药品的设计方案，最终体现为药品的生产方案和质量控制方案，从而真正保障了药品的质量，使药品达到预期的安全性和有效性。

试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]

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