作者：王福斌 林慧君 冯晓 吴茅
出版社：人民卫生出版社
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特殊血液病分析100例试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据
特殊血液病分析100例/王福斌等主编.—北京：人民卫生出版社，2017
ISBN 978-7-117-24370-4
Ⅰ.①特… Ⅱ.①王… Ⅲ.①血液病-疑难病-病案-分析 Ⅳ.①R552
中国版本图书馆CIP数据核字（2017）第059859号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！特殊血液病分析100例
主 编：王福斌 林慧君 冯 晓出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年5月版 本 号：V1.0格 式：mobi标准书号：ISBN 978-7-117-24370-4策划编辑：汪仁学责任编辑：雍懿打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。
编委名单
主 审 吴 茅 浙江省人民医院
主 编 王福斌 宁波市第六医院
林慧君 浙江省人民医院
冯 晓 杭州师范大学附属医院
编 委 （按姓氏笔画排序）
王 峰 宁波大学医学院附属医院
王敏敏 杭州市第一人民医院
王福斌 宁波市第六医院
冯 晓 杭州师范大学附属医院
庄顺红 金华市中心医院
李宏波 浙江大学医学院附属第二医院
张士化 宁波卫生职业技术学院
张宗新 浙江省湖州市中心医院
林慧君 浙江省人民医院
金 鑫 浙江省立同德医院
郑 瑞 浙江省台州医院
郑素洁 浙江省人民医院
洪华林 长兴县中医院
参编人员
（按姓氏笔划排序）王 洁 杭州市儿童医院
王文剑 松阳县人民医院
王陶作 北仑区人民医院
方孝美 海盐县人民医院
包叶江 浙江省肿瘤医院
冯 一 绍兴市人民医院
过春燕 平湖市第一人民医院
朱 蕾 浙江大学医学院附属第二医院
朱凤娇 三门县人民医院
朱祎静 浙江大学医学院附属第一医院
朱建锋 复旦大学附属中山医院
庄晓玲 舟山医院
刘超群 金华市中医医院
阮志敏 上海金域医学检验所有限公司
孙永宁 宁波市第六医院
孙海燕 绍兴第二医院
劳洪明 绍兴市柯桥区中医医院
李建虎 浙江大学医学院附属第一医院
李洪文 鄂尔多斯市中心医院康巴什部
李艳平 浙江省中医院
杨 庆 衢州市人民医院
杨伟雄 丽水市人民医院
邱 静 宁海县第一医院
邹安庆 温州医科大学附属第一医院
沈 丹 浙江大学医学院附属第一医院
张 华 诸暨市人民医院
陈 源 浙江省人民医院
陈兵华 宁波市医疗中心李惠利东部医院
陈宝炳 杭州市第三人民医院
陈海儿 宁波市妇女儿童医院
幸娟霞 重庆市涪陵中心医院
郁文燕 杭州市西溪医院
郁俊杰 嘉兴市第二医院
罗晓成 马山县人民医院
金 红 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
金列峰 海宁市人民医院
金明威 宁波市鄞州人民医院
金婷婷 东阳市人民医院
单志明 浙江省临床检验中心
赵姝琪 浙江大学医学院附属第一医院
柏世玉 泰安市中心医院
施丽华 浙江省中医院
夏素琴 南京明基医院
徐 瑾 宁波市第二医院
徐卫益 浙江大学医学院附属第一医院
徐玖飞 浙江省台州医院
徐坚强 宁波市医疗中心李惠利医院
高相礼 浙江大学医学院附属第一医院
高海燕 哈尔滨医科大学附属第二临床医学院
黄烟贵 象山县第一人民医院
梅 宾 杭州市红十字会医院
盛礼建 东阳市人民医院
董 敖 浙江大学医学院附属儿童医院
蒋锦文 东阳市人民医院
楼洪萍 杭州师范大学附属医院
解 晶 台州市第一人民医院
颜益齐 嘉善县第一人民医院
潘小成 安吉县人民医院
薛立芝 杭州市西溪医院前 言
近年来，随着信息化的高速发展，网络化学习交流的模式逐渐盛行。《医学细胞平台》正是在这样的背景和形势下诞生的新型学习平台。该平台由浙江省人民医院检验中心吴茅教授发起，由一群热爱形态学的曾在浙江省人民医院进修的年轻学者们共同创建，本意是作为浙江省基层单位细胞形态学培训交流的小舞台，但随着进修生的增加，影响的不断扩大，逐步向全国开放，形成了全国细胞形态学爱好者共同学习交流的大平台。平台自从2013年11月创建以来，已经连续平稳运行3年共5个阶段，每个工作日由值日台长发送典型病例供所有成员讨论，赢得了巨大好评。由于参与人数受限，原有 “细胞群”已经不能满足需求，平台从2016年11月转移为 《君安医学细胞平台 （微信版）》，改版后的新平台不再受人员限制，使得所有形态学爱好者均有机会加入这个热闹的大家庭中。
平台运行3年来已经积累了近千例优秀病例。本书精选了其中100个有代表性的优秀病例，包含典型图片427张。书中图片未作特别说明的均为瑞特-吉姆萨混合染色。为方便基层单位同志交流和学习，本书部分采用了从目镜中直接拍摄的图片，目的有二——一是为基层单位提供简单快捷的拍摄图片方式，以便其在工作中遇到疑难病例时，可以用手机直接拍摄并通过平台进行在线求助，及时解决问题；二是为了方便观察不同拍摄方式下的细胞形态，使读者加深对这些细胞的认识。病例的编写改变传统的以理论为主的撰写模式，而是采用案例叙述形式，按照 “简要病史” “相关检查” “典型图片”“讨论” “分析”“诊断”的线索编排，犹如讲故事一般，顺藤摸瓜，将整个病例的结果逐一展现。为了更好地体现诊断的过程，平台交流病例时采用一边讨论一边上传相关检验、检查资料的形式，层层深入，逐步揭开疾病的神秘面纱。因此，书中节选的讨论发言很多是在资料不全的情况下提出的，目的是给读者提供多维度的诊断思路；此外，讨论部分代表不同基层不同人员的思维过程，故能够使不同层次的读者感受到该书的价值。当然所有的案例都经过了专家们的热烈讨论，并得到了确诊。内容的书写基于专业知识，而又不完全拘泥于专业范畴，增加了一些叙述内容，使读者在轻松的氛围下阅读。另外本书还有一个特色，书中有专门章节对罕见病进行归类编写，如HIV感染引起的血液系统异常表现、甲状旁腺功能亢进患者的特殊骨髓象等，都是非常难得的宝贵病例。
本书的编写者是一群积极上进的年轻人，他们奋发图强、同心协力，立志为全国的细胞形态学工作者汇聚一本精彩纷呈的参考书。书中的案例来自全国各地的医院，聚集了众多专家和学者的心血。在此，要一并感谢 《医学细胞平台》上提供原始病例的各位同仁，是他们的精心准备和无私奉献为本书的编写提供了宝贵素材。同时感谢浙江省人民医院细胞室的进修生陆瑛、王峰等同志参与了大量的校稿工作。虽然该书的编写经过了反复推敲与修改，但难免会出现一些不足或疏漏之处，敬请各位读者批评指正，以使本书再版时能够尽善尽美。第一章 红细胞疾病第1例 幼儿伴嗜酸性粒细胞增多的重度缺铁性贫血【简要病史】
患儿，男，1岁，因 “被发现脸色苍白”1天入院。查体：贫血貌，未查见明显阳性体征。【相关检查】912
血常规：WBC 6.76×10/L，RBC 4.35×10/L，Hb 55g/L，红细胞平均体积 （erythrocyte mean corpuscular volume，MCV）53.8 fl，平均红细胞血红蛋白量 （mean corpuscular hemoglobin，MCH）12.6pg，红细胞平均血红蛋白浓度 （mean corpuscular hemoglobin contentration，MCHC）235g/L，红细胞分布宽度变异系数 （red 9blood cell distribution width-CV，RDW-CV）18.8%，PLT 202×10/L。贫血指标：总铁结合力101μmol/L （参考区间45～77μmol/L）， 血清铁4μmol/L （参考区间11～30μmol/L），转铁蛋白 5.32g/L（参考区间 2.02～3.36g/L）， 铁蛋白 3.01μg/L（参考区间 30～400μg/L）， 叶酸9.53nmol/L（参考区间10.4～42.4nmol/L），维生素B正常。12抗人球蛋白试验 （Coombs实验）阴性，红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （G-6-PD）正常，胆红素正常。骨髓检查：红细胞系明显增生，以中、晚幼红细胞为主，其体积较小，胞浆量少，边缘不整齐呈锯齿状，嗜碱性较强，胞核小而致密浓染，呈 “核老浆幼”现象，部分成熟红细胞中心淡染区明显增大，粒巨两系未见明显异常。【典型图片】骨髓片图1-1 红细胞系增生明显活跃图1-2 红细胞系 “核老浆幼”铁染色图1-3 外铁染色阴性图1-4 内铁染色，阳性率低【讨论】
甲：涂片红细胞中央淡染区扩大明显，嗜酸性粒细胞易见，幼红细胞增生活跃，铁剂治疗有效，考虑缺铁性贫血 （iron deficiency anemia，IDA）。
乙：支持IDA，患儿一岁，考虑喂养问题导致的IDA，血红蛋白太低，会不会合并溶血？
丙：感觉不像单纯的IDA，会不会合并维生素B缺乏？嗜酸性12粒细胞易见，也需要排除寄生虫感染，因为寄生虫感染可能是缺铁的直接病因。【分析】
IDA是临床最常见的贫血。根据病因可分为需铁量增加而摄入不足 （多见于婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳期妇女）；铁吸收障碍 （胃肠道疾病）；铁丢失过多 （慢性胃肠道失血、月经过多等）。
患儿1岁，重度贫血，追问病史，考虑喂养问题导致的缺铁性贫血。该患儿嗜酸性粒细胞易见，需考虑寄生虫感染的可能，本次入院未能查见寄生虫。IDA除了铁剂治疗外，要注意病因的治疗，如病因不去除，治疗不能达到满意效果，该患儿需重点关注有无寄生虫感染，严密观察治疗效果。对于重度贫血患者来说，是否合并溶血性贫血也是要考虑的，该患儿无溶血证据，故暂不考虑。至于是否合并巨幼细胞性贫血，因该患儿叶酸正常范围低限，维生素B正常，故未诊12断。【诊断】
幼儿伴嗜酸性粒细胞增多的重度缺铁性贫血。作者：王洁 审核：郑素洁第2例 伴外周血球形红细胞明显增多的自身免疫性溶血性贫血【简要病史】
患者，男，57岁，3天前出现头晕及乏力不适，休息后可缓解，无其他明显不适。【相关检查】912
血常规：WBC 6.0×10/L，RBC 1.71×10/L，Hb 57g/L，MCV 9104.6fl，网织红细胞 （reticulocyte，RET）11.3%，PLT 117×10/L。生化检查：肝肾功能：总蛋白 （totalProtein，TP）65.3g/L，白蛋白 （albumin，Alb）39.9g/L， 总胆红素 （total bilirubin，TBIL）29.3μmol/L， 直接胆红素 （conjugated bilirubin，DBIL）9.1μmol/L， 丙氨酸转氨酶 （alanine aminotransferase，ALT）11U/L，谷草转氨酶（aspartate transaminase， AST）9U/L， 尿酸 （uric acid， UA）390μmol/L， 血尿素氮 （blood urea nitrogen， BUN）5.70mmol/L， 肌酐 （creatinine， Grea）49.0μmol/L， 碱性磷酸酶 （alkaline phosphatase，ALP）38U/L，乳酸脱氢酶 （lactate dehydrogenase，LDH）422IU/L。铁蛋白1061ng/ml，叶酸10.1ng/ml：维生素B 12241.5ng/m l。肿瘤标志物、自身抗体谱、甲状腺功能、肝炎全套、尿粪常规检查无明显异常。骨髓检查：骨髓增生活跃，粒细胞系增生活跃，以中幼粒细胞及其以下阶段细胞增生为主；红细胞系增生明显活跃，以晚幼红细胞增生为主，幼红细胞形态无明显异常，成熟红细胞大小不一，易见球形红细胞。成熟淋巴细胞、成熟单核细胞比例无明显异常，全片可见巨核细胞103个，产板巨核细胞59个，产血小板功能良好。【典型图片】外周血图片、骨髓片图1-5 大量球形红细胞，×1000图1-6 红细胞系增生明显活跃，×1000骨髓细胞化学染色图片图1-7 外铁染色阳性， ×100图1-8 内铁染色减少， ×1000【讨论】
甲：患者贫血，红细胞平均体积增大，骨髓红细胞系增生明显活跃，叶酸稍减低，维生素B正常，幼红细胞未见到明显巨幼变，外12周血有较多球形红细胞，考虑溶血性贫血。
乙：RET高，胆红素高，幼红细胞增生旺盛；而内铁染色减少，考虑混合性贫血？
丙：幼红细胞增生旺盛，胆红素高，RET高，外周血易见到球形红细胞，自身免疫性溶血性贫血需考虑，建议Coombs检测。【分析】
该患者外周血象仅红细胞系贫血异常，白细胞、血小板正常，网织红细胞比例明显增高，外周血象易见球形红细胞，黄疸指数增高。骨髓红细胞系增生明显活跃，幼红细胞病态造血未见，铁染色示内铁染色减低，粒红两系未见明显病态造血，虽没有溶血性贫血实验室检查，该病例仍首先考虑自身免疫性溶血性贫血 （autoimmune hemolytic anemia，AIHA），提醒临床医生后，经补做溶血性贫血全套检查，显示直接Coombs试验-C3d与间接Coombs试验-IgG阳性，证实为自身免疫性溶血性贫血。
AIHA系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和 （或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型：
温抗体IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的Fc受体 （FcR）识别、结合，进一步被吞噬，一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤，部分细胞膜丢失，红细胞变为球形，变形能力降低，渗透性增加，最终在脾或肝中被破坏；此外，抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC）也可引起红细胞破坏；红细胞上还吸附有补体C3，而肝脏Kupffer细胞上有C3b的受体，因此当红细胞上存在IgG和 （或）C3时，脾将摄取吸附有IgG的红细胞，肝将扣押带有C3的红细胞，故双重阳性型溶血最重，单纯吸附IgG者次之，单纯C3型溶血最轻。若包被有C3b的红细胞在肝内未被吞噬，C3b可逐渐降解为C3d，吸附有C3d的红细胞寿命正常。IgG型红细胞抗体分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多数情况下IgM活化补体停留在C3b阶段，通过肝脏时被其中Kupffer细胞上的C3b受体识别并清除，发生的溶血仍属于血管外溶血；通常红细胞上有高浓度的C3b时才能使红细胞被破坏，而大部分C3b被降解为C3d而失活，因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重，只有IgM抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血，但这种情况较罕见。【诊断】
伴外周血球形红细胞明显增多的自身免疫性溶血性贫血。作者：王文剑 审核：庄顺红第3例 出现大量含铁血黄素的不典型阵发性睡眠性血红蛋白尿症【简要病史】
患者，男，50岁，农民，“活动后气促1年余，加重1月”入院。1月前外院诊断为 “中度贫血、贫血性心脏病”，予蔗糖铁注射液及环磷腺苷治疗无明显改善，遂入院进一步治疗。患病以来患者神志清，精神可，胃纳、睡眠尚可，二便无异常，近期体重无明显增减。查体：P 80次/分，R 18次/分，BP 90/74mmHg，T 36.5℃。其他体征未见明显异常。【相关检查】9
血常规：WBC 3.02×10/L，中性粒细胞 （neutrophil，N）62.9%，12淋巴细胞 （lymphocyte，L）27.2%， RBC 3.13×10/L， Hb 89g/9L， 红细胞比容 （hematocrit， Hct）0.298， PLT 87×10/L。 贫血检查：维生素B 171.0ng/L，叶酸6.2μg/L，铁蛋白71.7μg/L。生化检查：12AST 120U/L，TBIL 46.9μmol/L， DBIL 7.8μmol/L，间接胆红素 （IBIL）39.1μmol/L， LDH 1730U/L。溶血检查： 酸溶血、蔗糖溶血试验为阴性。尿常规：尿胆原++，尿蛋白+，尿潜血+，尿沉渣红细胞计数45.2个/μl（参考区间0～15个/μl）， 尿上皮细胞计数5.9个/μl（参考区间0～5个/μl）。 其他检查均无明显异常。骨髓检查：有核细胞量稍增多，红细胞系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，易见到联桥现象。成熟红细胞大小不一，可见大红细胞，易见嗜多色红细胞，偶见球形红细胞。粒巨两系增生欠活跃。细胞化学染色：内铁染色16%，外铁染色阳性+。Rous试验：阳性。【典型图片】骨髓片：尿沉渣化学染色图1-9 幼红细胞增生明显活跃， ×1000图1-10 尿Rous试验阳性， ×1000【讨论】
甲：尿胆原阳性，胆红素增高，骨髓红细胞系增生明显活跃，巨核细胞系产血小板功能欠佳，考虑伊文综合征 （Evans Syndrome，EVANS）。
乙：未见到特殊的病态细胞，原始细胞占1.0%，内、外铁染色正常，故不支持骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndromes，MDS）；再生障碍性贫血 （aplastic anemia，AA）、IDA、慢性贫血（anemia of chronic disease，ACD）均不考虑；维生素B稍偏低，12三系也降低，但骨髓形态学证据不足，巨幼细胞性贫血 （megaloblastic anemia，MA）不支持；胆红素增高、LDH明显增高、骨髓红细胞系增生活跃>50%，易见嗜多色性红细胞，偶见球形红细胞，比较符合溶血性贫血 （hemolytic anemia，HA），且HA可以伴随MA、淋巴瘤、风湿病等。
丙：血三系减少，黄疸、尿隐血试验阳性，虽然糖水、酸溶血试验阴性，但在流式细胞分析CD55、CD59结果未出之前，不典型PNH有待排除。【分析】
回顾该病例：①患者临床表现主要是贫血症状，铁剂治疗效果不佳；②实验室检查表现：（a）渐进性全血细胞减少；（b）维生素B12偏低；（c）溶血全套 （抗人球蛋白试验、糖水试验、酸溶血试验）均阴性；（d）尿胆原++，尿潜血 +，尿蛋白 +； （e）TBIL高 （IBIL高为主）； （f）骨髓红细胞系增生明显活跃，易见嗜多色性红细胞；巨核细胞量及粒细胞系均偏低；③该患者未查网织红细胞，但其溶血是存在的 （尿胆原++，TBIL高、IBIL高为主，骨髓红细胞系增生明显活跃，易见嗜多色性红细胞），后查抗核抗体谱均阴性，溶血存在，全血细胞少，且尿Rous试验为阳性，故考虑不典型PNH。
其他几种可能的诊断：①肾病引起的巨幼细胞性贫血：因该患者肾功能指标无明显异常，仅尿蛋白+，不能诊断肾病，考虑维生素B偏低为溶血代偿性增生原料缺乏，故暂不考虑；②EVANS综合征：12为自身免疫性溶血性贫血合并特发性血小板减少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），该患者抗人球蛋白阴性，且患者表现为全血少，暂不支持；③MDS：患者骨髓无明显病态造血，且整片分类原始细胞比例不高，未考虑；④巨幼细胞性贫血伴溶血性贫血：巨幼细胞性贫血可表现为全血细胞减少，但骨髓无巨幼样变。
糖水试验作为阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）的初筛试验，以酸化血清溶血试验为确诊试验。但据国内的经验，在PNH患者中Ham试验的阳性率只有60%～86%。在一些情况下，如骨髓增生不够活跃，补体敏感红细胞产量不多，或是在急性溶血发作之后，补体敏感红细胞大部溶解，试验可呈阴性。
作为补体衰变因子的CD55和膜反应溶解抵制因子的CD59异常表达或缺陷时，可以导致红细胞加速破坏，表现为红细胞在血管内溶血，此时，结合酸溶血和蔗糖溶血及Rous试验的阳性结果，可以明确PNH的诊断。【诊断】
出现大量含铁血黄素的不典型阵发性睡眠性血红蛋白尿症。作者：郑素洁 审核：冯晓第4例 伴巨幼细胞贫血的珠蛋白生成障碍性贫血【简要病史】
患者，男，13岁，以 “三系减少原因待查，白血病？”收入院。全身皮肤无出血点及黄染，浅表淋巴结未触及肿大，口唇、眼结膜、甲床苍白；咽无充血，扁桃体无肿大；肝脾肋下未触及。【相关检查】912
血常 规： WBC 0.8 ×10/L，Hb 33g/L， RBC 1.55 ×10/L， MCV 70.9 fl，MCH 21.5pg，MCHC 303g/L，RDW 30.8%，RET 0.2%，9PLT 44×10/L。外周血血象检查：成熟红细胞异形性显著，易见靶形红细胞、泪滴形红细胞、角形红细胞、嗜碱性点彩红细胞，计数100个白细胞可见2个晚幼红细胞。生化检查：肝肾功能异常，TBIL 30.9μmol/L，DBIL 9.6μmol/L，IBIL 21.3μmol/L， LDH>3042U/L， a-一羟丁酸脱氢酶 （a-HBDH）>2777U/L， 铁 （ferrum， Fe）25.64μmol/L，未饱和铁结合力11.3μmol/L，总铁结合力36.94μmol/L。免疫检查：维生素B 83.5pmol/L，叶酸6.43nmol/L。骨髓检查：12骨髓增生明显活跃，粒细胞系占41.5%，红细胞系占54.0%，粒∶红=0.77∶1。粒细胞系比例稍减低，易见巨幼变晚幼粒细胞、巨杆状核中性粒细胞、多分叶核中性粒细胞。红细胞系比例增高，各阶段细胞巨幼变明显。成熟红细胞大小不一，泪滴形红细胞、裂片形红细胞易见。细胞化学染色：外铁染色阳性 （2+～3+），内铁染色无环状铁粒幼红细胞，幼红细胞糖原染色阴性。血红蛋白电泳：HbA 96.7%，HbA 3.3%。地中海基因检测：β-地中海基因突变CD17杂合。2【典型图片】外周血图片图1-11 外周血， ×1000图1-12 外周血， ×1000骨髓片图1-13 骨髓片， ×1000图1-14 骨髓片， ×1000图1-15 内铁染色， ×1000图1-16 糖原染色， ×1000【讨论】
甲：小细胞低色素性贫血诊断成立，红细胞系可见明显巨幼变，就细胞种类和形态学观察，尚不能排除MDS、MA，应加做铁染色、叶酸、维生素B检测。12
乙：该患者为少儿，血清胆红素增高，红细胞系增生明显活跃，红细胞系、粒细胞系可见明显巨幼变，小红细胞、嗜碱性点彩红细胞等多见，异形红细胞增多，MCV低，RDW增高，铁蛋白正常，内铁染色未见环形铁粒幼红细胞，不排除恶性贫血合并血红蛋白病，MDS暂不考虑，建议血红蛋白电泳检查及治疗后观察。【分析】
β珠蛋白生成障碍性贫血 （β珠蛋白生成障碍性贫血）是由于β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成不足而引起的溶血性贫血。人类β珠蛋白基因位于11号染色体上，已知将近150种基因突变可导致β珠蛋白生成障碍性贫血，常见的β珠蛋白生成障碍性贫血基因突变种类有：βⅣS/Ⅱ-654（C→T）突变、βCD41/42（-TCTT）移码突变、βCD17（A→T）无义突变和β-28（A→G）转录突变。临床上按其贫血严重程度分为轻型β珠蛋白生成障碍性贫血、中间型β珠蛋白生成障碍性贫血、重型β珠蛋白生成障碍性贫血。轻型β珠蛋白生成障碍性贫血为杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血，多数患者没有任何症状，也无贫血；少数有轻度贫血，面色较差，常感疲乏无力，但生长发育正常，骨骼无畸形。轻型β珠蛋白生成障碍性贫血的确诊主要依靠血红蛋白电泳及基因检测。
形态学表现的小红细胞、低色素性红细胞、红细胞大小不等、红细胞形状不一、靶形红细胞增多是珠蛋白生成障碍性贫血的血液学特征，红细胞参数是珠蛋白生成障碍性贫血筛查诊断的病理学基础。以下情况可考虑做血红蛋白电泳筛查珠蛋白生成障碍性贫血：①排除了IDA的小细胞低色素性贫血；②慢性溶血性贫血；③药物诱导的溶血性贫血；④血液因素引起的红细胞增多症或发绀；⑤不明原因的胎儿水肿；⑥珠蛋白生成障碍性贫血的遗传咨询。
叶酸、维生素B缺乏，引起细胞DNA合成障碍，导致骨髓和外12周血细胞异常的贫血即巨幼细胞贫血。细胞核发育障碍，细胞分裂减慢，与胞浆的发育不同步，细胞体积增大，呈现形态与功能均不正常的巨幼改变，这种改变可涉及红细胞、粒细胞及巨核细胞三系，且细胞未发育到成熟就在骨髓内破坏，为无效生成。
本例患者为少年、男性、北方人，同时有叶酸、维生素B明显12减低且合并β-珠蛋白生成障碍性贫血基因突变，罕有报道。病例提示对于骨髓象和外周血不相一致或相互矛盾的时候 （本例外周血提示小细胞贫血、骨髓象提示巨幼细胞贫血）或者单一疾病不能解释所有现象时，需认真反复阅片 （本例外周血红细胞显著异形性是突破点），从而找到引起疾病的真实病因。【诊断】
伴巨幼细胞贫血的珠蛋白生成障碍性贫血 （杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血）。作者：李洪文 审核：张宗新第5例 纯红细胞生成障碍性贫血【简要病史】
患者，女，78岁，10天前因心悸在当地医院就诊，门诊血常规检查提示血小板减少入院，曾在当地以肠溶阿司匹林抗凝治疗，疗效不佳继续到上级医院就诊。【相关检查】912
血常规：WBC 7.2×10/L，RBC 4.21×10/L，Hb 116g/L，PLT 89×10/L。生化检查：肝肾功能异 常， ALT 141U/L， AST 76U/L， ALB 34.8g/L， UA 759μmol/L， BUN 25.78mmol/L， CERA 165.01μmol/L，LDH 1239U/L。免疫检查：总三碘甲状腺原氨酸 （total triiodothyronine，TT3）、总甲状腺素 （total thyroxine，TT4）、游离三碘甲腺原氨酸 （free triiodothyronine，FT3）均偏低，糖类抗原125（cancer antigen 125，CA125）、铁蛋白 （ferritin，Fer）增高分别为484.5U/L、638.7ng/L，其他项目无明显异常。自身抗体∶抗核抗体阳性1∶100，抗SSA弱阳性，抗Ro-52阳性。凝血功能检查：凝血酶原时间 （prothrombin time，PT）18.7秒，活化部分凝血活酶时间 （activated partial thromboplastin time，APTT）46.4秒，凝血酶时间 （thrombin time，TT）29.1秒，纤维蛋白原 （fibrinogen，FIB）0.81g/L，血浆-二聚体 （D-dimer，DD）9373ng/ml。骨髓检查：骨髓增生活跃，红细胞系增生明显低下，幼红细胞少见，可见巨大原红细胞，粒细胞系增生活跃，以中晚幼粒细胞阶段为主，比例相对增高。可见少量噬血细胞。巨核细胞数量稍增多，产血小板功能欠佳。细胞化学染色：外铁染色阳性。【典型图片】骨髓片图1-17 原红细胞， ×1000图1-18 原红细胞， ×1000【讨论】
甲：该患者为老年患者，基础疾病多，免疫力低下，微小病毒感染造成的纯红细胞生成障碍性贫血及血小板减少可能性较大，需要及时观察血象变化。
乙：该患者Hb下降不明显，可能与红细胞系造血阻滞的早期有关。粒细胞增生程度及中毒性变无明显改变，可提示该患者与细菌性感染无相关性。有明显的戒指样吞噬细胞、抗核抗体异常、又无明显发热，推测患者存在免疫紊乱，当合并病毒感染时，病情激发，器官衰竭。血小板减少应该与早期弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）有关。【分析】
老年患者，血小板明显减少，凝血功能异常提示DIC的存在；甲状腺功能异常，抗核抗体阳性，吞噬现象易见，说明免疫系统出现了异常；骨髓片可见巨大的原红细胞，幼红细胞缺如，考虑纯红细胞生成障碍性贫血，Hb下降不明显可能与红细胞系造血阻滞的早期有关，而血小板减少明显，考虑与早期DIC有关。
纯红细胞生成障碍性贫血共同的临床表现是有进行性严重贫血，呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常或接近正常；骨髓有核细胞并不减少，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺如。个别病例可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段，出现原红细胞小簇且伴巨幼样变，但缺乏较成熟的幼红细胞。铁动力学测定，显示其本质是红细胞生成障碍。原因不明者称原发性获得性纯红细胞生成障碍性贫血，系多种免疫机制引起幼红细胞生成抑制，患者血清中存在抗幼红细胞抗体，抗红细胞生成素抗体或具有抑制性T淋巴细胞等。患者常伴有多种免疫学异常如免疫球蛋白增高或降低、单株免疫球蛋白及血清多种抗体阳性，如冷凝集素、冷溶血素、嗜异抗体、抗核抗体等。抗人球蛋白试验等阳性。个别患者可伴多种内分泌腺体功能减低。所以相对急性造血功能停滞，更倾向于原发获得性纯红细胞生成障碍性贫血的说法。【诊断】
纯红细胞生成障碍性贫血。作者：庄晓玲 审核：王福斌第6例 珠蛋白生成障碍性贫血【简要病史】
患者，女，5岁，汉族，黔西南布依族苗族自治州人。因 “面色发黄、发热3天”入院。体温最高达39℃，热时有头痛，无寒战抽搐，病中呕吐3次，非喷射状，无咖啡样及鲜红色物体。患儿稍鼻塞，无咳嗽咳痰，无腹泻腹胀，无血尿血便，无牙龈出血。患儿家属诉2年前曾诊断 “贫血”，予输血后好转，具体情况不详。查体：浅表淋巴结未触及，肝脏肋下5cm可触及，剑突下4cm，质中，边钝，脾脏肋下3cm可触及。家族史，患儿的哥哥2年前夭折于同一疾病。【相关检查】9
血常规：WBC 15.16×10/L，N 56.0%，L 36.0%，单核细胞 （monocytes，M）7.0%，嗜酸性粒细胞 （eosinophil，E）1.0%， 9嗜碱性细胞 （basophil，B）0%，Hb 33g/L，PLT 377×10/L，RET 11.4%。贫血检查：维生素B 226pmol/L，叶酸：22.67nmol/L，铁12蛋白：417.90ng/ml。其他检验未见异常。外周血象：小细胞低色素性贫血，易见靶形红细胞。骨髓检查：红细胞系增生明显活跃，以中晚幼红细胞为主，部分幼红细胞巨幼样变，成熟红细胞如外周血象。胸片：支气管炎。B超：肝脾肿大。【典型图片】外周血图片图1-19 易见靶形红细胞，×1000骨髓片图1-20 易见靶形红细胞，×1000图1-21 幼红细胞增生明显活跃，×1000图1-22 巨幼变幼红细胞，×1000【讨论】
甲：该患者为幼儿，面色发黄，肝脾肿大，且有相似的家族史，首先考虑遗传性疾病。
乙：该患儿为小细胞低色素性贫血，铁蛋白正常，排除了缺铁性贫血，易看见靶形红细胞，网织红细胞比例较高，且骨髓象红细胞系增生明显活跃，提示溶血性贫血。综合考虑，珠蛋白生成障碍性贫血有待排除，建议血红蛋白电泳等检查。【分析】
该患儿黄疸、肝脾肿大，有家族遗传史；小细胞低色素性红细胞，易见靶形红细胞，铁蛋白正常，高比例网织红细胞，因此缺铁性贫血、铁粒幼细胞性贫血及慢性失血等疾病均可排除，考虑先天遗传性溶血性疾病，即珠蛋白生成障碍性贫血。
小细胞低色素性贫血，常见于缺铁性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、铁粒幼细胞性贫血及慢性失血等疾病。珠蛋白生成障碍性贫血又称海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血，是一组遗传性小细胞性溶血性贫血；其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血，根据基因突变的情况和临床特征分为：1.α珠蛋白生成障碍性贫血（1）静止型：
无临床症状和体征，亦无贫血，红细胞形态正常；（2）轻型：
轻度贫血 （低色素小细胞性），无肝脾肿大，红细胞渗透脆性可稍低，部分包涵体生成试验阳性，出生时HbBarts达到5%～15%；（3）中间型 （HbH病）：
轻度或中度贫血，肝脾肿大，可有黄疸，常因服用氧化性药物或合并感染而出现溶血危象，妊娠可加重病情，Hb电泳可发现HbH带，包涵体生成试验阳性，红细胞渗透脆性减低；（4）重型 （HbBarts胎儿水肿）：
死胎或早产后立即死亡，体重不足，轻度黄疸，明显水肿，肝脾大，红细胞大小不匀、异形，Hb中HbBarts占80% ～90%。2.β珠蛋白生成障碍性贫血（1）静止型：
系β+珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子，没有症状，无贫血，血片中可见少数靶形红细胞，红细胞渗透脆性轻度降低，HbA（αδ）222轻度增高；（2）轻型：
系β0珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子，有轻至中度贫血，脾脏轻度肿大，贫血呈小细胞低色素性，可见靶形细胞，网织红细胞可达5%，红细胞渗透脆性减低，HbA升高，半数病例有HbF （αγ）轻222度增高；（3）重型：
系纯合子，又称Cooleys贫血，病情严重，常于儿童期夭折，少数较轻，可活至成年，贫血在出生后1年内逐渐加重，生长迟缓，肝脾明显肿大，可有轻度黄疸，颅板X线片呈梳状，贫血严重，呈明显小细胞低色素性，红细胞大小不等，靶形细胞和嗜碱性点彩红细胞多见，幼稚红细胞内可见包涵体，HbF常在30%～60%之间，甚至可达90%；（4）中间型：
少数症状较轻，主要决定于遗传变异的该患者类型。
该患儿因出院未做血红蛋白电泳而无法对其进行分型。【诊断】
珠蛋白生成障碍性贫血 （地中海贫血）。作者：蒋锦文 审核：冯晓第7例 合并巨幼细胞性贫血的遗传性球形红细胞增多症【简要病史】
患者，男，20岁，因 “反复乏力伴黄疸10年，发热9天”入院。患者入院前10年反复出现乏力伴黄疸，感冒后乏力加重，当时多次查血常规，血红蛋白低至60g/L左右。若感冒好转，乏力症状可缓解，Hb最高在120g/L左右，未予重视，未曾治疗。9天前受凉后出现发热，多在夜间，伴头痛，乏力明显，无咳嗽咳痰、无流涕，当时未予重视，自服感冒药症状好转。入院前5天再次出现发热头痛，乏力进行性加重，体温高达40℃以上。查体：体温37℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压130/69mmHg，神志清，重度贫血貌，皮肤及巩膜轻度黄染，未见皮肤出血点及瘀斑，双侧颈部、腋下、腹股沟浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率86次/min，未闻及病理性杂音。腹部平软，无压痛，肝脏肋缘下未触及，脾脏Ⅲ度肿大，双下肢无水肿。家族史：患者祖母、父亲、姑姑及表妹均患有 “遗传性球形红细胞增多症”，其父有 “脾脏切除术及胆囊切除术”病史。患者平素偏食，基本不吃新鲜蔬菜。【相关检查】912
血常规： WBC 2.68 ×10/L， RBC 1.62 ×10/L， Hb 56g/L， 9MCV 104.9fl， MCH 34.6pg， MCHC 329g/L， PLT 83 ×10/L， RET 3.5%。 生化检查： TBIL 44.3μmol/L， DBIL 9.3μmol/L， IBIL 35μmol/L，LDH 1062U/L。溶血系列：酸溶血试验 （阴性），糖水试验 （阴性），抗人球蛋白试验 （阴性）。贫血系列：铁蛋白795.8μg/L，叶酸0.8μg/L；维生素B 93ng/L。红细胞渗透脆性试验：患者开始溶血浓12度0.52%，完全溶血浓度0.36%，对照开始溶血浓度0.48%，对照完全溶血浓度0.32%。CT：右肺下叶少许炎症，两侧胸腔积液。B超：脾大。【典型图片】外周血图片图1-23 球形红细胞易见， ×1000图1-24 球形红细胞易见， ×1000骨髓片图1-25 红细胞系增生明显活跃，×1000图1-26 红细胞系增生明显活跃，×1000【讨论】
甲：初步看是巨幼细胞性贫血，胆红素高要排除溶血性贫血，AML-M6也要排除。
乙：初步看资料偏向溶血性贫血，病史很久，倾向遗传性，球形红细胞可看到，要排除遗传性球形红细胞增多，需结合血片。
丙：这个病例焦点就是溶血性贫血与巨幼细胞性贫血，哪个是主要的，哪个是伴随的？贫血、黄疸、脾大，病史较长 （推测小时候就有），Hb减低不稳定，骨髓中可见球形红细胞，考虑溶血性贫血伴随巨幼细胞性贫血。
丁：红细胞系、粒细胞系见巨幼变，巨核细胞多分叶，铁蛋白、维生素B低，巨幼细胞性贫血成立，白细胞、血小板低，Fe、维生12素B低可导致。脾肿大用营养性贫血不能解释，见少量球形红细胞，12网织红细胞不太高，遗传性球形红细胞增多症不符，符合自身免疫性溶血性贫血，Coomb阴性自身免疫性溶血性贫血需考虑，需进一步做CD55、CD59。【分析】
从患者为年轻男性，反复乏力伴黄疸10年，推测其可能是一个长期慢性贫血患者，较容易跟遗传缺陷导致的贫血性疾病联系起来。患者外周血涂片成熟红细胞明显大小不一，可以看到一类球形红细胞，后经追问病史证实其祖母、父亲、姑姑及表妹均有 “遗传性球形红细胞增多症”，因此基本可以确诊是一个遗传性球形红细胞增多症患者。红细胞渗透脆性增加也支持诊断。骨髓涂片同时显示巨核细胞过多分叶现象、巨大杆状核粒细胞及巨幼变红细胞等巨幼细胞性贫血骨髓象，结合维生素B检查，说明患者确实伴有巨幼细胞性贫12血。遗传性球形红细胞的存在，不难解释脾脏增大及胆红素和LDH的增高，但同时巨幼细胞性贫血也会加重红细胞的破坏。
本例患者全血减少需与溶血再生障碍危象进行鉴别：溶血再生障碍危象是指在慢性溶血过程中，因某些诱因导致的骨髓突然的、短暂的造血功能停滞。临床上表现为除原发病症状外，短时间内贫血突然加重且无急性溶血，伴或不伴有出血的急性征象。本病可发生于多种遗传性和获得性溶血性疾患，为自限性疾病，病程短、预后佳。此患者病史及骨髓象均不支持。
两种贫血同时发生，可能掩盖或隐藏某种疾病特征，干扰疾病的最终诊断。该患者家族史明确。患者因患 “肺炎”发热后在慢性溶血基础上诱发急性溶血，导致贫血症状较重而来就诊。血常规示全血细胞减少，经血清叶酸、维生素B检测及骨髓检查证实为合并巨幼12细胞贫血。且长期慢性溶血可导致造血原料缺乏，加之患者长期偏食，不食蔬菜加重了叶酸及维生素B的缺乏。12【诊断】
合并巨幼细胞性贫血的遗传性球形红细胞增多症。作者：郑素洁 审核：郑瑞第8例 伴腹痛的重度铅中毒性贫血【简要病史】
患者，女，32岁，于2月前，无明显诱因下出现上腹部疼痛，呈胀痛，间歇性发作，伴阵发性加剧，伴恶心呕吐，呕吐后腹痛稍有好转，无畏寒发热，无便秘腹泻，无血便黑便，无巩膜黄尿黄，近3月来反复发作，多次就诊于各大医院。约3天前腹痛加重，伴解黑便，为进一步明确诊治，急诊拟“腹痛待查：肠梗阻？上消化道出血？”收住入院。【相关检查】912
血常规检查：WBC 5.8×10/L，RBC 1.62×10/L，Hb 53g/L，12PLT 176×10/L。血片复检显示粒细胞核左移，易见幼红细胞、嗜碱性点彩红细胞和嗜多色性红细胞，成熟红细胞大小不均，部分红细胞较大且色素较高，部分红细胞淡染区扩大。生化及免疫检查：DBIL 8.5μmol/L，抗人球蛋白试验阴性。甲状腺功能检查：T3 0.72ng/m l。骨髓检查：有核细胞增生活跃。粒细胞系增生活跃，以中幼粒细胞以下阶段细胞增生为主，部分粒细胞胞浆中可见明显中毒颗粒和空泡。红细胞系增生明显活跃，部分幼红细胞体积小、胞浆蓝，核浆发育不平衡，易见嗜碱性点彩红细胞及嗜多色性红细胞。巨核细胞全片141只，产板巨核细胞仅2只，巨核细胞产血小板功能欠佳。外铁染色阳性，内铁染色阳性率减低。考虑铅中毒性溶血性贫血可能性大，建议做血、尿铅测定。微量元素检查：血铅488.7（0.0～200.0μg/L）， 血锌 75.1 （76.50 ～150.00μmol/L）， 血镁 1.09 （1.12 ～2.06mmol/L）， 血铁 4.27（7.52～11.82mmol/L）。影像学检查：下腹部CT显示盆腔内少量积液，增强后左侧附件区环形强化灶，上腹部/中腹部CT显示脾门处结节灶，副脾考虑。超声显示盆腔少量积液。【典型图片】骨髓象图1-27 红细胞系增生明显活跃，×1000图1-28 嗜碱性点彩红细胞易见，×1000骨髓细胞化学染色图片图1-29 铁染色：外铁染色+++， ×400图1-30 内铁染色降低， ×1000图1-31 盛酒用的铅锡酒壶【讨论】
甲：综合血常规和血片复检的结果，初步考虑增生性贫血，原因待查。
乙：结合患者临床表现，重金属中毒有待排除，建议骨髓检查和微量元素测定。【分析】
本例患者因不明原因的腹胀、腹痛、伴呕吐2月余，而反复就诊于各大、小医院，临床拟 “肠梗阻、上消化道出血？”入院。在审核血常规时，及时发觉了异常，血片复检证实嗜碱性点彩红细胞和嗜多色性红细胞比例增高，结合临床，建议骨髓检查。随后，骨髓象显示涂片红细胞系增生明显活跃，易见嗜碱性点彩红细胞及嗜多色性红细胞，遂考虑重金属中毒伴溶血性贫血可能性大，建议继续做微量元素测定。微量元素测定结果显示患者体内铅严重超标，明确病因后进行排铅治疗，后患者恢复良好。
经了解，该患者2013年11月份开始用铅锡壶 （俗称蜡壶）盛酒，酒当佐料，2015年开始出现上腹部疼痛，间歇性发作，阵发性加剧伴恶心呕吐，反复就诊于各家医院，治疗几乎无效。此壶虽少见，但在国内南方农村仍有少部分人在使用，因接触史隐匿，急腹症患者往往就诊于外科，极易造成误诊误治，应该引起重视并加以宣传和防范。重金属中毒诊断一般不难，然而本例患者隐匿的接触史增加了诊断难度！随着空气、食物、劣质化妆品、环境等污染进一步加剧，估计可能会出现更多的铅中毒患者，对于不明原因的腹痛、贫血、点彩红细胞增多等，要多留心重金属中毒的可能，应及时提示并建议临床查微量元素加以证实或排除。
一直以来，临床血片复检对很多检验人员来说可能只是白细胞分类计数的概念，该案例说明观察红细胞形态学改变有着重要临床意义。虽然我们知道嗜碱性点彩红细胞比例增高多见于重金属中毒和多种血液系统疾患，但是能够及时反馈异常结果给临床，指出下一步的检查和诊治方向，不仅靠的是过硬的检查技术和经验，更是体现了一切为了患者的态度。
虽然检验医学已经步入细胞和分子生物学飞速发展的时期，但血涂片检查仍然是一个重要的诊断工具。当患者有临床适应证时，应及时进行血涂片检查，该技术在复核异常血常规结果或验证全血细胞计数结果时必不可少，有时会起到关键的作用。【诊断】
伴腹痛的重度铅中毒性贫血。作者：朱凤娇 审核：张士化第二章 粒细胞及单核细胞疾病第9例 药物治疗引起的粒细胞类白血病反应【简要病史】
患者，女，42岁，确诊类风湿性关节炎15年，无正规治疗，一周余前关节疼痛加剧于外院就诊，予甲氨蝶呤+雷公藤，口服一周，自觉症状缓解不明显，关节痛加剧，入院。查体，左侧颈后有一淋巴结肿大，双侧关节损伤，余无异常。【相关检查】99
血常规：WBC 0.6×10/L，N 8.6%，Hb 78g/L，PLT 121×10/L，CRP>160mg/L。生化检查：TBIL 25.1μmol/L， ALB 24.9g/L。 免疫检查：PCT 1.1ng/ml； CA125 42.3U/ml；铁蛋白：512.95ng/ml；抗核抗体及自身抗体均阴性。骨髓检查：增生低下，有核细胞量减少；粒细胞可见明显中毒颗粒及少量空泡，一类原始细胞比例偏高，占9%。细胞化学染色：POX阳性，NAP积分增高。流式细胞分析结果：原始细胞比例增高，占8%，主要表达HLA-DR、CD13、CD33、CD34、CD117、CD38，部分髓系存在发育异常。治疗10天后血常规：99WBC 26×10/L，Hb 61g/L，PLT 1103×10/L；随之进行二次骨穿骨髓检查：骨髓增生极度活跃，有核细胞量明显增多，中、晚幼及杆状核粒细胞增生为主，原始细胞比例3%，嗜酸性粒细胞2%，嗜碱性粒细胞2%，巨核细胞全片265个，产血小板功能佳。细胞化学染色：NAP积分增高。融合基因检测：JAC2、BCR-ABL均阴性。【典型图片】骨髓片图2-1 第一次骨髓检查增生低下，×100图2-2 原始细胞， ×1000图2-3 第二次骨髓象增生极度活跃，×100图2-4 第二次骨髓象极度活跃，×1000【讨论】
甲：该病情主要考虑：①药物后反应引起一过性原始细胞增高；②恶性血液系统疾病也不能排除。
乙：风湿免疫系统疾病与血液病的关系越来越密切，也存在病态造血。风湿病患者血液调节功能较弱或紊乱，易变为各种类型白血病，要特别小心；风湿病患者也可转化为类白血病，要全面结合病史，综合分析。
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