作者：刘治军,宁颖
出版社：人民卫生出版社
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循证临床药物配伍试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
循证临床药物配伍/刘治军.宁颖主编.—北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-16961-5
Ⅰ.①循… Ⅱ.①刘…②宁… Ⅲ.①中药配伍-研究 Ⅳ.①R289.1
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第105064号
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主 编：刘治军 宁 颖出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-16961-5策划编辑：高博责任编辑：高博打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。主编简介
刘治军 男，清华大学北京协和医学院药理学博士，副主任药师，卫生部北京医院临床药师，卫生部临床药师培训试点基地带教药师。首届阿斯利康中国医院药学奖-青年药师优秀奖获奖者（全国十佳）；中国药理学会补益药药理专业委员会常务委员；中国非处方药物协会自我药疗教育专业委员会副主任委员；北京药理学会抗感染药理专业委员会委员；北京药理学会神经精神药理专业委员会委员。《神经药理学报》、《临床药物治疗》杂志和《药品评价》杂志编委。主编《简明药品汉英注音词典》（化学工业出版社，2008）和《药物相互作用基础与临床》（人民卫生出版社，2009）。2012年1～7月获中国药学会资助，成为首批赴美国伊利诺伊州大学芝加哥分校（UIC）接受6个月临床药师工作培训的优秀青年临床药师。
宁 颖 女，中南大学药学院药学硕士，主管药师，江苏省药学会理事，江苏省感染药学专业委员会委员，江苏省药物基因组专业委员会委员，淮安市医院药学专业委员会副主委，淮安市临床药学学科带头人。现任淮安市妇幼保健院药事科主任，主要研究方向为药物基因组学和临床药学。近年来主持和承担国家级、省级和市级科研课题8项，参加编写《新编药物速用速查手册》（军医科技电子出版社）。发表论著和综述10篇，其中SCI收录1篇，核心期刊论文7篇。2011年度江苏省优秀药师和2012年度江苏省十佳优秀药师（第二届）。前 言
继2009年11月在人民卫生出版社出版了《药物相互作用基础与临床》后，一直想以相同的思路，编著一本关于“配伍相容性”方面的书，一方面是因为目前许多医学和药学工作者往往把药物相互作用和配伍禁忌混为一谈；另一方面是因为随着静脉输液集中配置（PIVAS）工作的广泛开展，对于注射剂的配伍方面知识的需求日益急迫。因此，编写出一本基于已有体内、体外实验研究证据的配伍相容性数据查询手册成为我们第一个想要完成的任务。《循证临床药物配伍》的“临床证据”资料来源于三大部分：①中文CNKI收录的所有关于药物配伍相容性的实验研究（截止到2011年初）；②英文Pub Med数据库收录的全部配伍相容性的实验研究（截止到2012年3月）；③药品说明书中关于配伍相容性方面的资料。我们对上述3方面的文献资料进行汇总，形成简明扼要的固定格式，供医务工作者参考。每个“药物配伍”单元包括如下3部分内容：
●临床证据
●临床建议
●参考文献
其中“临床建议”包括三种情况：①可以配伍，即物理相容性和化学稳定性的研究结果显示，在某种实验条件下两种药物在输液通路中混合无配伍禁忌；②谨慎配伍，研究只显示没有物理方面的配伍禁忌，但是缺乏化学稳定性的研究结果；或者混合物在低浓度无配伍禁忌，而高浓度混合后存在配伍禁忌；或者混合物在数小时内无配伍禁忌，长期存储存在配伍禁忌；③配伍禁忌，即研究显示存在物理不相容性和（或）化学不稳定性。
本书使用中应该注意以下问题：
1）由于配伍相容性与药物本身特性（酸根、盐基、添加剂）、溶媒、溶液浓度、混合时间、混合温度等因素密切相关，因此本书中强调“具体的药品”在“特定条件下”混合配伍是否具有物理相容性和化学稳定性。但是，本书为便于读者查询，在正文标题处的药名和索引中采用无酸根、盐基的通用名，不具体指明某种药物的何种剂型，如盐酸左氧氟沙星注射液、甲磺酸左氧氟沙星注射液和左氧氟沙星注射液，在正文标题处的药名中仅仅显示为“左氧氟沙星”，但是读者可以在正文内容中得知是什么具体药品。同理，肝素钙和肝素钠也按相同的原则处理。
2）对于中药复方注射剂，为严谨起见，表明了制剂类型，如“复方丹参注射液”，在正文标题处的药名中不标示为“复方丹参”，因为这不是一个标准意义的通用名。
3）因为混合配伍相容性的研究主要涉及注射液、雾化吸入溶液、滴眼液、滴鼻液等液体分散系，不包含固体制剂，为简练文字内容，有时故意省略“输注溶液”或“注射液”，如“灯盏花素40mg加入到果糖溶液中”类似描述。
4）某些中药品种因为没有通用的英文名称，暂且用汉语拼音替代其英文名称，如“复方丹参注射剂”翻译为“compound danshen injection”。
本书力求全面，但是也要照顾到中国目前的临床用药品种和习惯，所以会对目前中国不再应用的品种予以舍弃，但是增加了全部的新药的配伍相容性资料。全书收录近1800组药物配伍信息。
编者力求尊重原文，准确表述实验的设计、结果和引申的结论，但是限于个人的能力和学识水平，难免存在疏漏或者错误，希望细心负责的读者予以批评指正，以受益更多的医务工作者。希望把您的批评或建议发送至主编的电子信箱：liuzhijun1973 ＠163.com。
本书的审校、编辑、出版等事宜得到了金有豫等诸多药学前辈的关心、支持和协助，在此表示最诚挚的谢意！刘治军 宁颖2013年5月于北京Table of Contents概 论 一、配伍禁忌的概念二、配伍禁忌发生机制三、影响配伍禁忌的因素四、配伍禁忌的表现五、配伍禁忌的分类六、配伍禁忌与药物相互作用的区别与联系七、配伍禁忌的发生率参考文献：循证临床药物配伍的临床证据和临床建议 ABCDEFGHJKLMNPQRSTWXYZ中文索引英文索引概 论一、配伍禁忌的概念
配伍禁忌（incompatibility）是指两种或两种以上的药物在体外混合时产生的不期望发生的物理和化学方面的反应，这些反应能够影响治疗的安全性和有效性。存在配伍禁忌的药物既可以是注射剂，也可以是外用的滴眼剂、溶液剂、雾化吸入剂或乳膏等可以混合的分散相。因此，配伍禁忌可以存在注射剂之间，也可以存在于乳膏、雾化吸入溶液混合过程中。
特定材质的（硅胶、PVC、玻璃等）容器或输注容器可能吸附某些药物，有文献也建议列在配伍禁忌中，这些就不属于药物-药物的配伍禁忌，而是药物-容器的配伍禁忌。
一般来说，有三种可能导致输液中产生配伍禁忌的混合方式：Y型输液通路（Y-site injection）、静脉输液袋（瓶）混合（mixture at iv bag）和预混注射器（mixture at syringe）。在Y型输液通路中混合，如果不是原液，则药物浓度相对较低，混合时间短暂，发生配伍禁忌可能性小；静脉输液袋（瓶）中混合，药物的浓度最低，但是混合时间可能从数分钟到几个小时，发生配伍禁忌的可能性相对较低；预混注射器内混合，药物浓度大，存储时间久，如果没有确定的实验研究支持，混合物往往具有配伍禁忌。因此，同样的两种药物在三种混合情况下可能有不同的配伍结果。
配伍禁忌是理论上可以避免的一类药疗差错（medication error）。二、配伍禁忌发生机制
当两种分散系混合后，破坏了原有分散系的稳定性，可能发生以下理化方面的变化：
●氧化还原反应
●pH值的改变导致不稳定药物的水解反应
●络合反应
●形成难溶性盐
●引入新的离子或者电荷失衡导致原有胶体、乳剂等稳定性的破坏
上述反应的发生都可能导致药物疗效降低，或者出现新的毒性化合物，直接影响药物治疗的有效性和安全性。三、影响配伍禁忌的因素
影响药物配伍结果的因素有多种，最常见的包括如下几种：
1.温度
一般来说，温度过低或者过高都会影响药物的稳定性。对于不稳定的分散系，降低温度可能导致析出结晶或者乳剂破乳等，而温度升高也能加快药物理化性质的变化。临床配伍相容性研究所关注的温度主要是冷藏温度（4℃）、室温（23℃）和体温（37℃）。冰箱冷藏主要是为了暂时储存配制好的溶液，室温主要为考察混合后的溶液在输注过程中是否发生配伍禁忌，而考察体温的情况比较少见，主要是用于植入体内的泵系统（镇痛泵、胰岛素泵等）中的药物混合的稳定性。
2.浓度
混合药物的浓度是影响配伍稳定性的重要因素。一般来说，浓度越低稳定性越好。对多种药物来说，在低浓度时混合可能具有很好的物理相容性，而浓度升高则往往表现为物理方面的不相容性，如出现浑浊、分层甚至沉淀。例如盐酸吗啡和酮咯酸、氨曲南和万古霉素、利多卡因和丙泊酚、盐酸美沙酮和酮咯酸彼此之间的配伍结果与药物浓度密切相关。还有一个比较典型的情形：两种药物原液混合后立即出现沉淀等配伍禁忌，而用其他溶媒稀释沉淀混合物后沉淀重新溶解。［1］
盐酸吗啡+酮咯酸和乳酸氟哌啶醇 Destro等在已经证明无配伍禁忌的盐酸吗啡（＜4.70mg／ml）和酮咯酸（＜1.76mg／ml）的0.9%氯化钠注射液中，加入乳酸氟哌啶醇，考察其在25℃混合48小时的物理相容性。结果发现，盐酸吗啡、酮咯酸和低浓度的乳酸氟哌啶醇（0.12mg／ml）混合后具有物理相容性，但是与较高浓度的乳酸氟哌啶醇（0.23mg／ml）混合后出现乳白色浑浊，提示存在配伍禁忌。［2］
氨曲南和万古霉素 Trissel等考察了氨曲南（4mg／ml 和40mg／ml）和盐酸万古霉素（1mg／ml和10mg／ml）按临床最低和最高浓度在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中混合的物理相容性和化学稳定性。混合物在4℃、23℃和32℃下混合31天，在荧光灯和廷德尔光（Tyndall beam）下观察混合物外观变化，测定浊度和微粒大小、含量，HPLC法测定药物浓度。结果发现，混合物起始时是澄清的，但是高浓度的混合物（氨曲南40mg／ml和万古霉素10mg／ml）随后出现了明显的微晶体沉淀，并在24小时内出现浑浊和沉淀。HPLC法测定显示，氨曲南（4mg／ml）和万古霉素（1mg／ml）在5%葡萄糖注射液中于32℃、23℃和4℃下可以分别稳定7天、14天和31天，氨曲南（4mg／ml）和万古霉素（1mg／ml）在0.9%氯化钠溶液中于32℃、23℃和4℃下可以分别稳定7天、31天和31天；而高浓度的混合物（氨曲南40mg／ml和万古霉素10mg／ml）在0.9%氯化钠溶液中于32℃、23℃和4℃下可以分别稳定3天、3天和14天。［3］
利多卡因与丙泊酚 Masaki等考察了丙泊酚和利多卡因混合后的理化稳定性。将利多卡因5mg、10mg、20mg和40mg分别溶于20ml 1%的丙泊酚中，24小时后应用气相色谱法测定丙泊酚的浓度，用扫描电镜在随机视野中测定最大微粒。结果发现，40mg和20mg的利多卡因溶于丙泊酚后，分别在3小时和24小时后出现了肉眼可见的无色分层，但是5mg和10mg的利多卡因没有发现分层。与40mg利多卡因混合后，丙泊酚的浓度出现线性下降，特别是在混合后4～24小时内降低显著，而且在30分钟后出现了≥5μm微粒的乳剂；与基线水平相比，与5mg、10mg和20mg的利多卡因混合没有导致丙泊酚浓度降低。这种高浓度的混合配伍随着时间的延长可出现理化不稳定性，［4］增加导致肺栓塞的风险，临床应该避免配伍。Lilley等也考察了丙泊酚乳剂中加入不同浓度的利多卡因后的稳定性。结果发现，在200mg（20ml）的丙泊酚乳剂中加入20mg利多卡因不会导致临床意义的配伍禁忌，但是如果加入的利多卡因量大于20mg则可能存在配伍禁忌。［5］
盐酸美沙酮和酮咯酸 Destro等考察了盐酸美沙酮（浓度＜2.94mg／ml）和酮咯酸（浓度＜5.29mg／ml）在0.9%氯化钠注射剂中于25℃混合48小时的物理相容性。观察混合物浊度、沉淀、气体产生和颜色变化，测定pH变化。结果发现，盐酸美沙酮和酮咯酸混合后立即出现了白色沉淀，但是加入0.9%的氯化钠注射液后沉淀溶解，成为澄清无色溶液，并能稳定48小时，pH没有显著变化。这种情况下，由于无法确认沉淀形成是发生了单纯的溶解度的改变，还是化学变化形成新的沉淀物质，所以这种沉淀后再溶解的过程一般视为配伍禁忌。
因此，对于临床来说，研究药物配伍时的浓度，一般选择临床常用的最低浓度和最高浓度，脱离临床意义的低浓度和高浓度虽然提示为可以配伍或者配伍禁忌，但是对于临床来说意义不大。从这种意义上来说，配伍禁忌也一定要强调是否有临床意义。
3.溶媒
溶媒对于药物配伍至关重要。与不同的溶媒混合可以导致完全不同的结果，特别是对于某些稳定性差的脂质体制剂，一旦与离子型的溶媒混合可以直接导致破乳。
抗胸腺细胞球蛋白和氯化钠注射液、葡萄糖注射液 Trissel等［6］
考察了抗胸腺细胞球蛋白（终浓度0.2mg／ml和 0.3mg／ml）经Y型输液通路与肝素钠（2U／ml）按体积比1∶1分别于0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中混合的物理相容性。混合物在室温（23℃）下混合4小时，观察混合物的外观变化，测定浊度变化，测定微粒大小和数量。结果发现，肝素钠与2种浓度的抗胸腺细胞球蛋白在5%葡萄糖注射剂中混合后，立即出现了白色浑浊（浊度增加25～30NTU）和沉淀，而在0.9%的氯化钠中具有物理相容性。［7］
头孢托罗酯与埃索美拉唑钠 Chan等考察了头孢托罗酯与埃索美拉唑钠在不同溶媒中配伍的相容性。头孢托罗酯用无菌注射用水溶解为2.67mg／ml（头孢托罗为2mg／ml），加入到5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和乳酸林格液中，分别取5ml的头孢托罗酯和5ml的埃索美拉唑钠（0.4mg／ml）混合，测定室温条件下混合4小时后配伍相容性（外观、浊度、微粒大小和数量）。结果发现，头孢托罗酯与埃索美拉唑钠在5%葡萄糖溶液和0.9%氯化钠溶液中混合具有相容性；但是在乳酸林格液中混合后出现浊度增加和镜下微粒，提示头孢托罗酯和埃索美拉唑钠在不同的溶剂中混合具有不同的后果。与此类似的还有头孢托罗酯与阿昔洛韦钠，两者在5%葡萄糖注射液中和0.9%氯化钠注射液中具有很好的相容性，但在乳酸林格液中混合则出现镜下微粒。
4.混合时间
一般来说，随着混合时间延长，越容易出现配伍禁忌。除个别药物在混合瞬间即出现物理方面的不相容性外，其他的配伍禁忌，包括化学稳定性，与混合时间密切相关。但是对于临床来说，输液时间一般为30分钟到2小时，对配伍禁忌的研究也多局限在数小时内，超过2小时的研究更多是针对于混合配伍后暂存的溶液，或者于混合后长期保存的溶液。［8］
盐酸吗啡与地塞米松磷酸钠 Vermeire等考察了盐酸吗啡（10mg／ml和50mg／ml）与地塞米松磷酸钠（0.83mg／ml、1.67mg／ml和3.33mg／ml）混合的稳定性。将盐酸吗啡注射液（50mg／ml）加入到地塞米松磷酸钠溶液中，在22℃下避光混合28天，观察外观变化，测定溶液pH和渗透压变化，用HPLC法测定药物浓度变化。结果发现，地塞米松磷酸钠和盐酸吗啡按体积比10∶10、5∶10、1∶10混合后具有物理相容性，渗透压没有明显变化，但是混合物pH在存储过程中显著降低（降至3.5～6.5）。HPLC法测定药物的浓度也显示地塞米松磷酸钠药物降解＞10%。如果脱离临床的需求，而盲目延长［2］研究时间，耗费财力物力但是没有实用价值，比如Trissel等考察了氨曲南（4mg／ml和40mg／ml）和盐酸万古霉素（1mg／ml和10mg／ml）的配伍稳定性，考察时间为31天。这种长时间的配伍研究没有太多的临床意义，只要考察24小时内是否稳定就足够临床做出决策了。
5.制剂辅料
对于某些药物配伍来说，其制剂辅料是导致产生配伍禁忌的主要因素。中药注射剂本身就是一个极不稳定的分散体系，为了保证其稳定性而添加了大量的助溶剂或增溶剂，与其他药物混合容易破坏这个脆弱的稳定性而导致配伍禁忌。［9］
Fournier等考察了氟尿嘧啶与顺铂在输液容器或管路中混合后对顺铂理化性质和药理活性的影响。用HPLC法测定顺铂的含量。结果发现，当氟尿嘧啶和顺铂混合3.5小时后，顺铂的含量降低75%。研究发现，顺铂含量的降低不是与氟尿嘧啶发生反应，而是与氟尿嘧啶制剂中的辅料-氨丁三醇反应导致。氨丁三醇也可完全抑制顺铂、人血清白蛋白与鼠源的P388白血病细胞的结合。当顺铂与不含氨丁三醇的氟尿嘧啶混合后，仍可对白血病小鼠产生细胞毒性，提示含有氨丁三醇的氟尿嘧啶制剂与顺铂混合存在配伍禁忌。Nemec等［10］考察了丙泊酚乳剂（1%和2%）与尼莫地平混合配伍情况。通过显微镜测定混合当时和20小时后＞10μm的油滴数量。结果发现，尼莫地平注射液与丙泊酚脂肪乳剂混合后出现油滴融合，最后出现明显的油层相分离。进一步研究发现，尼莫地平注射剂中的聚乙二醇是导致配伍禁忌的重要成分。
6.其他因素
理论上讲，配伍结果主要取决于化合物的稳定性。其他影响配伍［11］稳定性的因素还包括光照和不同药物的制剂特性等。Trissel等考察了得普利麻（丙泊酚，pH7.0～8.5）和普通丙泊酚不同注射乳剂（pH在4.5～6.5）与万古霉素配伍的相容性。万古霉素用5%的葡萄糖注射液稀释至10mg／ml，然后与等体积的得普利麻（1%）或普通丙泊酚乳剂（1%）在Y型管路中混合，在室温下观察4小时。结果发现，得普利麻与万古霉素室温混合30天仍然保持稳定；而万古霉素能导致普通丙泊酚乳剂破乳，最大破坏程度出现在室温12～14小时。提示实验条件下，得普利麻和万古霉素配伍不存在物理方面的禁忌，但万古霉素与普通丙泊酚乳剂混合存在配伍禁忌。四、配伍禁忌的表现
一般来说，配伍相容性包括物理方面的相容性（physical compatibility）和化学方面的稳定性（chemical stability）两个方面，只要有一个方面存在不相容性或不稳定性，则可以确定两种药物存在配伍禁忌。
1.物理方面的相容性
即混合后分散系的外观变化，包括：
●颜色变化：出现新的颜色，或者原有颜色消失
●浑浊：浊度增加，不符合药典规定的药用微粒标准，如微粒大小和数量
●沉淀：混合后出现各种形态的沉淀，如絮状、块状、微粒状等
●气体产生：药物混合后释放出气体
●渗透压变化：渗透压的变化也会影响静脉治疗的安全性
●破乳与分层：脂质体或者静脉乳剂混合后发生破乳或者导致油水相分离
●吸附：一般指药物可被特定容器材质吸附，不是传统意义上的药物-药物配伍禁忌
2.化学方面的稳定性
主要是指混合后分散系发生的不可见的潜在的变化，包括：
●pH变化（变化值＞起始值的10%）
●药物含量变化或新化合物的产生（一般用HPLC法测定含量变化，含量的变化意味着发生了化合物的降解或者产生了新的化合物。可以用HPLC法、红外光谱法或质谱法显示新物质峰）
必须指出，物理相容性并不是指是否发生物理变化，而是特指混合后分散系的外观变化，氧化还原反应导致的颜色变化或气体的产生、形成不溶性盐导致的浑浊或沉淀等都属于化学变化。化学稳定性主要涉及药物因水解或者氧化还原反应而浓度降低，或者同时产生新的化合物，也包括间接的化学反应：如一种药物使另一种药物的分散系pH发生变化（酸化或碱化），导致另一种药物发生水解反应。两种分散系混合后发生的真正属于物理变化的包括：溶剂极性改变、盐析、破乳和吸附。混合分散系的渗透压变化往往与盐析导致胶体破坏有关，影响了药物原有的渗透压。
一般来说，混合配伍的临床观察和实验室研究的结局包括三种情况：①可以配伍，即物理相容性和化学稳定性的研究结果显示，在某种实验条件下两种药物在输液通路中混合无配伍禁忌；②谨慎配伍，研究只显示没有物理方面的配伍禁忌，但是缺乏化学稳定性的研究结果；或者混合物在低浓度无配伍禁忌，而高浓度混合后存在配伍禁忌；或者混合物在数小时内无配伍禁忌，长期存储存在配伍禁忌；③配伍禁忌，即研究显示存在物理不相容性和（或）化学不稳定性。五、配伍禁忌的分类
1.注射用药物的配伍禁
忌 这是临床最常见和普遍的配伍禁忌，比如青霉素类药物与氨基糖苷类药物在同一容器中混合输注就存在配伍禁忌。
2.外用药物的配伍禁忌
外用凝胶、乳膏或软膏的混合使用也可能存在药物配伍禁忌。［12］Hecker等研究过外用抗斑块状银屑病药物他扎罗汀（tazarotene）0.05%凝胶与其他17种皮肤外用制剂混合使用2周的配伍相容性问题。结果发现，与其他外用药物混合48小时后他扎罗汀的降解量低于起始量的10%，其中有15种药物与他扎罗汀混合2周后他扎罗汀的降解量低于起始量的10%，该研究显示他扎罗汀与常见的这些药物混合不存在配伍禁忌。
临床也经常将多种雾化吸入溶液混合雾化使用，既节省雾化时间，也可以迅速缓解症状。如囊性纤维化的儿童每天需要接受多种雾化药物治疗，为缩短给药时间往往选择多种药物混合后吸入。COPD急性发作或哮喘急性发作的患者，也会接受沙丁胺醇、异丙托溴铵和［13］（或）吸入激素的联合治疗。例如，Kamin等考察了丙酸氟替卡松（flutide forte）、异丙托溴铵（2ml万托林）和硫酸沙丁胺醇（0.5ml吸入溶液）三种雾化溶液在室温普通光线下混合5小时的理化相容性。测定pH和渗透压的变化，HPLC法测定三种药物的浓度变化。结果发现，5小时后所有药物浓度几乎都是起始浓度的100%，混合物的pH和渗透压没有显著变化。提示丙酸氟替卡松、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇在实验条件下混合吸入无配伍禁忌。再比如，Akapo等［14］考察了富马酸福莫特罗（20μg／2ml）与异丙托溴铵（0.5mg／2.5ml）室温下混合60分钟的理化相容性。观察混合物的外观变化，测定混合物pH、渗透压和浊度变化；HPLC法测定药物浓度变化。结果发现，混合物一直保持澄清无色，没有沉淀和浑浊；混合物的pH、渗透压和浊度没有明显变化（与起始状态相比变化＜3%）；药物的浓度变化＜2%。提示在实验条件下富马酸福莫特罗与异丙托溴铵混合无配伍禁忌。
这些过程都要确认是否存在配伍禁忌而影响疗效，或者增加患者的安全风险。
另外，理论上滴眼液的混合使用也可能存在配伍禁忌。
3.制剂辅料如添加剂（additives）或潜溶剂（cosolvents）导致的配伍禁忌
某些情况下，注射剂或雾化吸入剂中的某些制剂辅料可能会导致［15］两种药物混合后出现配伍禁忌，如Krämer等考察了阿法链道酶（pulmozyme）吸入溶液与沙丁胺醇（sultanol）吸入溶液混合后的理化相容性。结果发现，混合物中沙丁胺醇的浓度没有显著变化，但是阿法链道酶的活性被沙丁胺醇吸入溶液中的辅料苯扎氯铵（benzalkonium chloride）显著抑制。提示含相应辅料的沙丁胺醇（sultano）和阿法链道酶两种吸入溶液混合存在配伍禁忌。
4.药物与容器的配伍禁忌
配伍禁忌还包括药物被容器（如PVC输液袋）吸附和沉淀。如［16］玻璃容器可以使注射用胰岛素出现沉淀：Selam等体外研究了胰岛素制剂（商品名Organon）在不同材质的容器中于37℃下震荡4周的稳定性。紫外吸收分光光度法测定物理相容性，HPLC法测定化学稳定性，小鼠低血糖实验法测定胰岛素的生物活性。结果发现，在玻璃容器中胰岛素出现沉淀，但是在聚乙烯（PE）容器中仍然保持澄明和活性。六、配伍禁忌与药物相互作用的区别与联系
从概念上来说，配伍禁忌是一个体外过程，是药物在体外混合后发生的一些理化性质的变化，而药物相互作用则是一个体内过程，需要借助机体的因素如药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用的靶点或受体等机体因素，才可以导致不利的或者有益的药物相互作用后果。配伍禁忌主要产生于药物体外混合的过程，没有体外混合的过程就不会有配伍禁忌的出现；药物相互作用则是基于临床治疗需要合用药物时，有时候为治疗一种或多种疾病而不得不合用某些药物。
配伍禁忌可能影响药物的疗效和安全性，是一定要避免的；而药物相互作用要区别看待：不良药物相互作用要尽量避免，而某些有益的药物相互作用是可被临床主动利用，比如利托那韦对CYP3A4有很强的抑制作用，而减少其他（被CYP3A4代谢的）抗HIV药物的剂量；比如合用丙磺舒减慢β-内酰胺类药物的肾脏排泄，等等。
在某些特殊情况下，配伍禁忌和药物相互作用可能无法清晰区［17］分，也没有必要一定要区分。比如Sankar等进行的一个异烟肼对利福平分解影响的研究：在37℃和pH1～3的情况下，孵育50分钟（模拟胃内环境和平均滞留时间）。结果发现，随着pH由1升至2，利福平的分解速度加快，然后随pH进一步升高而分解速度降低，显示pH对利福平分解作用的影响是一个钟型特性，即在异烟肼存在情况下，pH为2时利福平分解速度达峰值，在这个pH下经过50分钟，利福平／异烟肼固定剂量制剂中大约34%的利福平被破坏，10%的异烟肼被破坏。在这个pH下，在胃内滞留1.5和3小时后，将分别有11.94%和62.57%的利福平，4.78%和11.12%的异烟肼被破坏。对于这个实验，利福平和异烟肼虽然不是在“体外”混合，而是在“体内（模拟的胃内）”，而且借助了机体因素（胃酸提供的低pH），但是这确实是一个配伍禁忌的事情，即应该避免异烟肼和利福平在pH=2的情况下合用或者过长时间的共存。
再比如左氧氟沙星和含铁或钙离子的药物合用后，在胃肠道中可以发生络合反应而导致左氧氟沙星的生物利用度降低，影响其抗菌疗效。这个过程没有机体因素的参与，仅仅发生了一个在体外就可以发生的络合反应，理应是配伍禁忌的，但是传统上，我们还是把它作为一个发生在药动学的吸收过程的一个药物相互作用例子来看待，因为它发生在体内，胃肠道提供了一个场所和液体分散系环境，而发生反应的药物可以是片剂或胶囊剂。七、配伍禁忌的发生率
准确统计配伍禁忌的发生率是很困难的，不同的国家和地区对混合输注的认识不一样，发生率是不同的。市场上治疗药品的丰富程度和静脉（或雾化等）输注技术的不同也影响配伍禁忌的发生率。虽然我们的传统输液观念在改善，但是在我国的临床治疗中，习惯将多种药物经同一管路混合输注。另外，中国的中药注射剂从制剂工艺上来说存在药物稳定性的脆弱性，如果混合输注更容易增加配伍禁忌的发生率。但是到目前为止，我们缺乏相关中国配伍禁忌发生率的统计数据。［18］
Haslinger-Matzenauer等曾发起一个针对内科医生和护士的调查研究。在澳大利亚17个医院的54个综合病房（19个外科、18个内科、17个ICU），一周内有临床药师监管的注射剂混合情况，研究发现：①混合输注在所有病房都是常规操作；②常用的混合输液是葡萄糖／果糖（87%的病房）、电介质（90%）、氨基酸（40%）、脂肪乳（26%）、胶体（14.8%）、白蛋白（5.5%）和血清（5.5%）；③70%的病房都采用固定组分的混合，多数是镇痛药和皮质激素或维生素；④46%的病房存在固定的TPN组分。而这些混合输注的组合，只有很少考察或测定了药物的稳定性，而其中少数有明确的配伍禁忌。
儿科重症监护病房（PICU）的患者经常接受多种肠外给予的药［19］物，有时2～3种药物同时经同一个输液通路给药。Gikic等对所在大学医院PICU的合并用药适宜性进行了调查：药师对一个为期30天内的合并用药情况进行分析，根据文献信息，将配伍情况分为配伍相容（compatible）、配伍禁忌（incompatible）和尚不明确（undocumented）。共纳入19例患者，平均年龄3.2岁，平均每人每天注射（6.5±2.8）种药物，共26种药物7种溶媒175个药物组合，其中配伍适宜的为151个（86.3%），配伍禁忌的为6个（3.4%），尚不明确的为18个（10.3%）。［20］
Taxis等通过一个前瞻性的研究，考察了一所德国非大学教学医院的2个病房输液过程中的差错发生率。观察了22名护士配置的122例次输液，总共发现了65个差错，其中48% （58／122）的输液操作至少存在1个差错，有4次（3%）存在潜在严重差错，38次（31%）存在中等程度的差错，16次（13%）轻微差错。最常见的差错包括混合了有潜在配伍禁忌的药物。
配伍禁忌是临床工作中需要重视和避免的重要内容。［21］Rumma早在1981年就编辑了一本供护士参考的注射剂混合配伍［22］的手册。5年后，Zeller等也基于当时的文献报道和标准参考书，为CCU病房的药师和护士制作了一个药物配伍表格。但是真正把配伍禁忌研究和临床应用推上顶峰的则是Lawrence A.Trissel。Trissel是著名的药师和配伍相容性研究者，主编了著名的《注射药物手册》（Handbook on InjectableDrugs）第16版、《制剂处方稳定性》（Stability of CompoundedFormulations）、《肠外营养中钙和磷的相容性》（Calcium and Phosphate Compatibility in Parenteral Nutrition）、《HPLC分析法在药物稳定性研究中的应用》（Stability-IndicatingHPLC Methods for Drug Analysis）和《Trissel’s物理相容性表》（Trissel’s Tables of Physical Compatibility）等。为表彰他对医院药学特别是配伍禁忌研究方面的突出贡献，美国医院药师协会（ASHP）在2011年丹佛（Denver）夏季会议上授予Trissel荣誉会员身份。参考文献：
1.Destro M，Ottolini L，Vicentini L，et al.Physical compatibility of binary and ternary mixtures of morphine and methadone with other drugs for parenteral administration in palliative care［J］.Support Care Cancer.2012Jan 16.［Epub ahead of print］
2.Trissel LA，Xu QA，Martinez JF.Compatibility and stability of aztreonam and vancomycin hydrochloride［J］.Am J Health Syst Pharm. 1995，52（22）：2560-2564.
3.Masaki Y，Tanaka M，Nishikawa T.Physicochemical compatibility of propofol-lidocaine mixture［J］.Anesth Analg.2003，97（6）：1646-1651.
4.Lilley EM，Isert PR，Carasso ML，et al.The effect of the addition of lignocaine on propofol emulsion stability［J］.Anaesthesia.1996，51（9）：815-818.
5.Destro M，Ottolini L，Vicentini L，et al.Physical compatibility of binary and ternary mixtures of morphine and methadone with other drugs for parenteral administration in palliative care［J］.Support Care Cancer.2012Jan 16.［Epub ahead of print］
6.Trissel LA，Saenz CA.Physical compatibility of antithymocyte globulin（rabbit）with heparin sodium and hydrocortisone sodium succinate ［J］.Am J Health Syst Pharm.2003，60（16）：1650-1652.
7.Chan P，Bishop A，Kupiec TC，et al.Compatibility of ceftobiprole medocaril with selected drugs during simulated Y-site administration［J］. Am J Health Syst Pharm.2008，65（16）：1545-1551.
8.Vermeire A，Remon JP.Compatibility and stability of morphine in binary admixtures with haloperidol，midazolam，dexamethasone or methylprednisolone［J］.International Journal of Pharmaceutics.1998，174：157-177.
9.Fournier C，Hecquet B，Bastian G，et al.Modification of the physicochemical and pharmacological properties of anticancer platinum compounds by commercial 5-fluorouracil formulations：a comparative study using cisplatin and carboplatin［J］.Cancer Chemother Pharmacol.1992，29 （6）：461-466.
10.Nemec K，Germ E，Schulz-Siegmund M，et al.The effect of nimodipine，fentanyl and remifentanil intravenous products on the stability of propofol emulsions［J］.Pharmazie.2009，64（2）：94-97.
11.Trissel LA.Drug compatibility differences with propofol injectable emulsion products［J］.Crit Care Med.2001，29（2）：466-468.
12.Hecker D，Worsley J，Yueh G，et al.In vitro compatibility of tazarotene with other topical treatments of psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol.2000，42（6）：1008-1011.
13.Kamin W，Schwabe A，Krämer I.Physicochemical compatibility of fluticasone-17-propionate nebulizer suspension with ipratropium and albuterol nebulizer solutions［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2007，2 （4）：599-607.
14.Akapo S，Gupta J，Martinez E，et al.Compatibility and aerosol characteristics of formoterol fumarate mixed with other nebulizing solutions［J］.Ann Pharmacother.2008，42（10）：1416-1424.
15.Krämer I，Schwabe A，Lichtinghagen R，et al.Physicochemical compatibility of nebulizable drug mixtures containing dornase alfa and ipratropium and／or albuterol［J］.Pharmazie.2007，62（10）：760-766.
16.Selam JL，Zirinis P，Mellet M，et al.Stable insulin for implantable delivery systems：in vitro studies with different containers and solvents［J］.Diabetes Care.1987，10（3）：343-347.
17.Sankar R，Sharda N，Singh S.Behavior of decomposition of rifampicin in the presence of isoniazid in the pH range 1-3［J］.Drug Dev Ind Pharm.2003，29（7）：733-738.
18.Haslinger-Matzenauer M，Karger H，Kirchdorfer K，et al.Infusion mixtures--study of clinical practice in Austria［J］.Infusionstherapie.1991，18（3）：114-120.
19.Gikic M，Di Paolo ER，Pannatier A，et al.Evaluation of physicochemical incompatibilities during parenteral drug administration in a paediatric intensive care unit［J］.Pharm World Sci.2000，22（3）：88-91.
20.Taxis K，Barber N.Incidence and severity of intravenous drug errors in a German hospital［J］.Eur J Clin Pharmacol.2004，59（11）：815-817.
21.Rumma ML.Preparation of an intravenous infusion admixture nursing reference［J］.Can J Hosp Pharm.1981，34（4）：118-120.
22.Zeller FP，Anders RJ.Compatibility of intravenous drugs in a coronary intensive care unit［J］.Drug Intell Clin Pharm.1986，20（5）：349-352.循证临床药物配伍的临床证据和临床建议A阿地白介素+丙氯拉嗪（aldesleukin+prochlorperazine）临床证据：［1］
Alex等考察了重组白介素2药物阿地白介素与乙二磺酸丙氯拉嗪在Y型输液管路中混合的相容性和生物活性的变化。阿地白介素溶于5%葡萄糖注射液中配制成为33 800IU／ml，取5ml与临床剂量的乙二磺酸丙氯拉嗪等量的混合，通过目测和HPLC测定0.5、1和2小时的浓度，用生物测定法测定阿地白介素的活性。结果发现，阿地白介素和乙二磺酸丙氯拉嗪混合后不存在物理不相容性，但是乙二磺酸丙氯拉嗪使阿地白介素的生物活性降低，提示在实验条件下阿地白介素和乙二磺酸丙氯拉嗪存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Alex S，Gupta SL，Minor JR，et al.Compatibility and activity of aldesleukin（recombinant interleukin-2）in presence of selected drugs during simulated Y-site administration：evaluation of three methods.Am J Health Syst Pharm，1995，52（21）：2423-2426阿地白介素+更昔洛韦（aldesleukin+ganciclovir）临床证据：［1］
Alex等考察了重组白介素2药物阿地白介素与更昔洛韦钠在Y型输液管路中混合的相容性和生物活性的变化。阿地白介素溶于5%葡萄糖注射液中配制成为33 800IU／ml，取5ml与临床剂量的更昔洛韦钠等量的混合，通过目测和HPLC测定0.5、1和2小时的浓度，用生物测定法测定阿地白介素的活性。结果发现，阿地白介素和更昔洛韦钠混合后不存在物理方面的不相容性，但是使阿地白介素的生物活性降低，提示在实验条件下阿地白介素和更昔洛韦钠存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Alex S，Gupta SL，Minor JR，et al.Compatibility and activity of aldesleukin（recombinant interleukin-2）in presence of selected drugs during simulated Y-site administration：evaluation of three methods.Am J Health Syst Pharm，1995，52（21）：2423-2426阿地白介素+劳拉西泮（aldesleukin+lorazepam）临床证据：［1］
Alex等考察了重组白介素2药物阿地白介素与劳拉西泮在Y型输液管路中混合的相容性和生物活性的变化。阿地白介素溶于5%葡萄糖注射液中配制成为33 800IU／ml，取5ml与临床剂量的劳拉西泮等量混合，通过目测和HPLC测定0.5、1和2小时的浓度，用生物测定法测定阿地白介素的活性。结果发现，阿地白介素和劳拉西泮混合后存在可见的物理不相容性，同时使阿地白介素的生物活性降低，提示在实验条件下阿地白介素和劳拉西泮存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Alex S，Gupta SL，Minor JR，et al.Compatibility and activity of aldesleukin（recombinant interleukin-2）in presence of selected drugs during simulated Y-site administration：evaluation of three methods.Am J Health Syst Pharm，1995，52（21）：2423-2426阿地白介素+喷他脒（aldesleukin+pentamidine）临床证据：［1］
Alex等考察了重组白介素2药物阿地白介素与羟乙磺酸喷他脒在Y型输液管路中混合的相容性和生物活性的变化。阿地白介素溶于5%葡萄糖注射液中配制成为33 800IU／ml，取5ml与临床剂量的羟乙磺酸喷他脒等量的混合，通过目测和HPLC测定0.5、1和2小时的浓度，用生物测定法测定阿地白介素的活性。结果发现，阿地白介素和羟乙磺酸喷他脒混合后不存在物理不相容性，但是使阿地白介素的生物活性降低，提示在实验条件下阿地白介素和羟乙磺酸喷他脒存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Alex S，Gupta SL，Minor JR，et al.Compatibility and activity of aldesleukin（recombinant interleukin-2）in presence of selected drugs during simulated Y-site administration：evaluation of three methods.Am J Health Syst Pharm，1995，52（21）：2423-2426阿地白介素+异丙嗪（aldesleukin+promethazine）临床证据：［1］
Alex等考察了重组白介素2药物阿地白介素与盐酸异丙嗪在Y型输液管路中混合的相容性和生物活性的变化。阿地白介素溶于5%葡萄糖注射液中配制成为33 800IU／ml，取5ml与临床剂量的盐酸异丙嗪等量的混合，通过目测和HPLC测定0.5、1和2小时的浓度，用生物测定法测定阿地白介素的活性。结果发现，阿地白介素和盐酸异丙嗪混合后不存在物理不相容性，但是使阿地白介素的生物活性降低，提示在实验条件下阿地白介素和盐酸异丙嗪存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Alex S，Gupta SL，Minor JR，et al.Compatibility and activity of aldesleukin（recombinant interleukin-2）in presence of selected drugs during simulated Y-site administration：evaluation of three methods.Am J Health Syst Pharm，1995，52（21）：2423-2426阿法链道酶+沙丁胺醇（dornase alfa+albuterol）临床证据：
囊性纤维化患者每天需要吸入多个剂量的药物，为缩短给药时间［1］往往选择多种药物混合后吸入。Krämer等考察了阿法链道酶（别名Pulmozyme）吸入溶液与沙丁胺醇（别名Sultanol）吸入溶液混合后的理化相容性。阿法链道酶与0.5ml的沙丁胺醇在室温不避光的情况下混合。观察混合物外观变化，测定混合液pH值和渗透压的变化；阿法链道酶活性通过动态DNA酶活性色度法测定，沙丁胺醇的浓度通过HPLC法测定。结果发现，混合物中沙丁胺醇的浓度没有显著变化，但是阿法链道酶的活性被沙丁胺醇吸入溶液中的辅料苯扎氯铵（benzalkonium chloride）显著影响。提示含相应辅料的沙丁胺醇（sultanol）和阿法链道酶两种吸入溶液混合存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Krämer I，Schwabe A，Lichtinghagen R，et al.Physicochemical compatibility of nebulizable drug mixtures containing dornase alfa and ipratropium and／or albuterol.Pharmazie，2007，62（10）：760-766阿法链道酶+妥布霉素（dornase alfa+tobramycin）临床证据：
囊性纤维化患者需要每天吸入多种不同雾化药物，为缩短时间，［1］通常把几种雾化药物混合后应用。Krämer等考察了阿法链道酶（Pulmozyme）和妥布霉素（TOBI或GERNEBCIN两种商品80mg）在室温普通光线下混合24小时后的理化相容性。观察混合物外观变化，测定混合物的pH值和渗透压变化，通过动态DNA酶活性色度法测定阿法链道酶活性，荧光分析法测定妥布霉素的浓度。结果发现，混合物起始和24小时后无外观变化，pH值和渗透压无明显变化。但是混合物中阿法链道酶的活性下降明显，24小时后，对照液、TOBI 和GERNEBCIN混合液中阿法链道酶的活性分别为起始时活性的87.33%±7.5%、77.46%±31.4%和66.97%±10.1%，进一步研究发现，GERNEBCIN中的焦亚硫酸盐是造成酶活性下降的最主要因素，TOBI中不含焦亚硫酸盐。提示在实验条件下，阿法链道酶和妥布霉素混合存在配伍禁忌。临床建议：
配伍禁忌。参考文献：
1.Krämer I，Schwabe A，Lichtinghagen R，et al.Physicochemical compatibility of mixtures of dornase alfa and tobramycin containing nebulizer solutions.Pediatr Pulmonol，2009，44（2）：134-141
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