作者：纪立农、宁光
出版社：人民卫生出版社
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糖化血红蛋白(第2版)试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
糖化血红蛋白/纪立农，宁光主编. —2版. —北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-17721-4
Ⅰ．①糖… Ⅱ．①纪… ②宁… Ⅲ．①糖尿病-诊疗 Ⅳ．①R587．1
中国版本图书馆 CIP 数据核字（2013）第 222493 号
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版权所有，侵权必究！糖化血红蛋白第2版
主 编：纪立农 宁 光出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-17721-4策划编辑：赵慧楠责任编辑：孙雪冰打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。序
虽然在近几十年的临床工作中我直接感受了中国糖尿病患病率的增加，一直在喊糖尿病这只狼来了，但2013年JAMA在线发表的“中国成人糖尿病流行与控制现状”的调查结果，仍使我为当今中国糖尿病的高患病率和庞大的患病人数感到吃惊，1.139亿的糖尿病患者和4.934亿处于糖尿病前期的“糖尿病后备军”，标志着糖尿病已经成为我国严重的公众健康问题，糖尿病防治形势异常严峻。临床医务工作者重任在肩，不仅担负着糖尿病治疗及糖尿病预防的双重使命，同时也需要在糖尿病防治知识和管理方法上对自己进行双重武装，并团结社会各界力量来共同抗击糖尿病。
糖化血红蛋白（HbA）是糖尿病管理中血糖控制达标的一项重1c要指标，2011年WHO进一步明确HbA可以用作糖尿病的诊断方法1c之一，更是使医学界对HbA的关注提升到前所未有的高度。《糖化1c血红蛋白》是系统介绍HbA相关知识的书籍，从HbA的基础知1c1c识、HbA与糖尿病管理、HbA与糖尿病诊断和筛查及HbA的检测1c1c1c四个方面，对HbA对临床糖尿病管理的影响进行了系统而全面的阐1c述。《糖化血红蛋白》是一本临床与检测相结合的专业医学著作，凝聚着多位临床与检验专家的智慧，也是据我所知国际上第一本从学术角度全面系统介绍HbA的书籍。1c
临床医生可以从《糖化血红蛋白》这本书中看到医学界是如何逐步发现和了解HbA的，影响HbA测定结果的各方面因素，及如何1c1c在临床应用时加以注意，也可以从书中了解HbA与其他糖尿病管理1c指标相比较各自的优缺点，并了解到在医学进步的漫长历程中，与HbA有密切关系的一些大型临床研究概况，及国内外的学术界对1cHbA的全方位探讨，包括其在糖尿病筛查、诊断和管理上的应用。1c本书对HbA检测标准化的国际化进程及中国HbA检测标准化的进1c1c程都有详细介绍，同时对于如何提高HbA检测标准化水平也有系统1c阐述。人类科学总是会随着时间的推进而不断有新的发现，再版后的《糖化血红蛋白》对医学界近年来围绕HbA所进行的一些思考和探1c索进行了更多介绍，相信临床医务工作者可以从中获得更多启迪。
理想的书籍是智慧的钥匙，随着“中国糖化血红蛋白教育计划”项目的进展，《糖化血红蛋白》一书已经为三万多临床医务工作者所熟知，并获得了同样多的喜爱，愿再版的《糖化血红蛋白》，能够成为更多临床医务工作者的案头珍藏！让我们一起努力，从学习、思考和探索中，汲取更多糖尿病管理的知识和力量，最终改善我国的糖尿病防治管理的现状！第1版前言
近几十年来，糖尿病患病率在世界范围内呈上升趋势，IDF 2009年公布的统计数据显示，2007年全球糖尿病患者人数已达2.46亿，预计到2025年将增加55%，达到3.8亿；根据最新的流行病学调查数据推算的中国糖尿病患者人数为9240万，中国成为糖尿病大国。糖尿病给患者、家庭和社会造成的危害来自于糖尿病的急、慢性并发症，这些并发症严重地威胁着患者的健康甚至生命, 导致医疗费用急剧增长，给个人、家庭和社会均带来了沉重的负担。
早期发现发生糖尿病的高风险者和早期诊断糖尿病并对他们进行及时的干预和规范治疗，是减少糖尿病的发病人数和延缓糖尿病并发症的发生、发展的关键措施。在糖尿病的管理中，糖化血红蛋白（HbA）一直是用于评价治疗方案有效性的金标准。此外，因HbA1c1c是反映长期血糖变化的稳定指标，近些年来用HbA诊断糖尿病成为1c研究的热点。2009年美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）和国际糖尿病联盟（IDF）共同组织了国际专家委员会对HbA是否可以被用作诊断糖尿病的方法进行了系统的证据回顾和讨1c论，最后一致同意推荐使用HbA诊断糖尿病并发表了工作报告。紧1c随其后，ADA在其《2010年糖尿病诊疗指南》（Standards of Medical Care in Diabetes—2010）及同期发布的《糖尿病诊断和分类》（Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus）中正式将HbA推1c荐作为诊断糖尿病的优先方法。
鉴于HbA在糖尿病诊断和管理中的重要地位，而目前我国尚无1c系统介绍HbA相关知识的书籍，特邀国内从事糖尿病临床防治和临1c床检验的专家共同编写此书。本书分为HbA的基础知识、HbA与1c1c糖尿病管理、HbA与糖尿病诊断和筛查、HbA的检测四大部分，1c1c是国际上第一本全面介绍HbA的书，适用于从事临床及检验工作的1c各级医生和糖尿病健康保健相关人员。我们衷心地希望《糖化血红蛋白》能帮助临床医生更好地理解HbA这个反映长期血糖控制状况的1c金标准和糖尿病诊断的重要手段，在临床上更好地使用这个指标指导糖尿病的治疗，使之成为提高糖尿病患者整体健康水平、降低糖尿病及其并发症、有效提高我国糖尿病治疗水平的重要工具。
同时，《糖化血红蛋白》也是“中国糖化血红蛋白教育计划”项目指定使用教材。“中国糖化血红蛋白教育计划”（www.chep-med.com）是由中华医学会科普部“糖尿病防治技术筛选和普及研究”课题组主办、卫生部临床检验中心协办的项目，也是国家科技支撑计划课题“常见多发病防治技术要点筛选和普及研究”中的重要部分。目的是为了促进糖化血红蛋白检测技术在我国糖尿病管理中的广泛和正确使用，加速糖化血红蛋白检测方法的标准化进程，开展与糖化血红蛋白应用相关的研究工作，最终提高我国糖尿病的诊断、治疗和管理水平，更好地控制糖尿病。该计划预计用2~3年时间，培训卫生技术人员1.8万人左右，教育糖尿病患者2万余人，活动将覆盖我国4个直辖市以及内地27个省（自治区）的省会城市及2个地级市。《糖化血红蛋白》的编写历时1年，经过诸多作者的辛勤努力，在此我向辛苦付出的各位编委会成员致以真挚的谢意！“中国糖化血红蛋白教育计划”是一项服务于大众的公益事业，得到了来自拜耳医药保健有限公司、爱科来国际贸易（上海）有限公司、赛诺菲安万特（中国）投资有限公司、礼来苏州制药有限公司的支持！在此，我也向这些与我们医务工作者一起致力于更好地控制糖尿病的企业致以衷心的感谢！2010年6月于北京第2版前言《糖化血红蛋白》是国际上第一本全面介绍HbA的书，由国内1c从事糖尿病临床防治和检验的专家共同编写，自2010年出版以来，深受临床医生及检验工作者的欢迎，第1版已印刷3次。作为中华医学会“中国糖化血红蛋白教育计划”项目指定教材，《糖化血红蛋白》已经成为31 000多名医务工作者的案头工具书，在提升医患及公众对糖化血红蛋白的认知、促进中国糖化血红蛋白检测技术的广泛和正确使用及推动糖化血红蛋白检测标准化的进程中发挥了重要作用。近3年来，有众多相关临床和基础研究发表，国内外学术界对于糖化血红蛋白的应用有了更多的认识和更为深刻的思考，各国指南与共识中都给予糖化血红蛋白以更多关注，然而，争议与共识并存，探索仍在继续。因此，在《糖化血红蛋白》第1版发行3年之际，再邀临床及检验专家，共同对此书进行修订及补充。
为了使读者更好地了解这次修改的主要内容和依据，特作如下说明：一、HbA的基础知识1c
在影响HbA测定结果的因素中，完善了血红蛋白的类型和水平1c对HbA测定结果的影响，因为相对于血糖、地域、红细胞寿命、妊1c娠等方面来说，血红蛋白的类型和水平对HbA测定结果的影响更为1c复杂，再版教材中在此部分增加了机制阐述和病例，以帮助临床医务工作者更好理解。二、HbA与糖尿病管理1c
在此章节中，补充了HbA临床应用的相关内容，包括HbA的1c1c认知状况、控制状况和监测频率状况等。相关研究发现，中国糖尿病患者的HbA控制和监测频率状况远不能令人满意，患者对HbA的1c1c认知状况低下，而规律监测HbA和提高医患对HbA的认知有助于1c1c改善血糖控制，因此，需积极开展HbA相关的医患教育活动。在血1c糖控制达标中，围绕高血糖的治疗路径存在着不同的声音，中国2型糖尿病管理指南倡导的是逐渐推进到下一步的治疗策略，然而，是否可以根据HbA水平，采用比当前经典的临床实践更积极的方法，更1c快地升级和推进降糖治疗，并设定一个达到最佳血糖控制的期限？在教材的修订中对此种观点进行了介绍，同时介绍了各种降糖药物降低HbA 的能力及对造成高血糖各成分（空腹血糖、餐后血糖）的影响。1c三、HbA与糖尿病诊断和筛查1c
与血糖相比，将HbA用作诊断试验确有优势，2011年WHO发1c表了用HbA诊断糖尿病的咨询报告，明确了HbA可以用于糖尿病1c1c的诊断，并推荐HbA≥6.5%作为糖尿病的诊断切点。然而我们仍需1c了解，将HbA用作诊断试验也有其局限性，包括对糖尿病患病率的1c影响，及不适用于妊娠及儿童和青少年糖尿病的诊断。HbA被认为1c可能是早期发现糖尿病高危个体的敏感方法，在此方面有一些新的探讨HbA联合其他指标筛查糖尿病的意义的研究发表。鉴于在全球及1c中国，超过50%的糖尿病患者都未得到及时诊断，联合HbA来筛查1c糖尿病有望成为减少漏诊的一种重要方法。在此章节的修订中补充了对上述内容的讨论。四、HbA的检测1c
此次再版中，检验专家对书籍中检验部分的学术内容进行了重新梳理，以更为贴近临床和检验医务工作者的需求。这部分章节独立成篇，同时也与临床内容互为补充。修订后的内容从临床最为关注的糖化血红蛋白检测标准化着手，对标准化的意义进行更为透彻的解析，同时对各个标准化体系、全球标准化及中国标准化的历史、现状、进展及未来趋势进行宏观概览与系统分析，之后系统介绍提高糖化血红蛋白检测质量和规范化的策略与方法，纳入了2011年由卫生部临床检验中心起草的《糖化血红蛋白实验室检测指南》部分内容。虽然糖化血红蛋白的检测需要选择经过认证的分析系统和方法，但好的方法不一定能得出好的结果，因此，修订后的检验内容将对糖化血红蛋白测定方法的原理和特点介绍放在了最后。《糖化血红蛋白》第2版的修订，历时数月，经过各位编委会成员的反复斟酌，并几易文稿，终于在此秋高时节问世。一杯清茗酬知己，半笺书香共君尝！在此，我谨向辛勤奉献的各位编委会成员致以我诚挚的谢意！作为服务于大众的公益事业，“中国糖化血红蛋白教育计划”在活动开展过程中，得到了全国各地专家学者的热情支持，以及爱科来国际贸易（上海）有限公司、罗氏诊断产品（上海）有限公司、默沙东（中国）投资有限公司和赛诺菲（中国）投资有限公司的鼎力相助，在此，也向他们致以衷心的感谢！行有制，思无涯，希望新版书籍可以给临床医务工作者带来更多启发和思考。“中国糖化血红蛋白教育计划”的活动信息及更新课件都将在“糖化教育网（http://www.a1cedu. org/ ）”上及时发布，期待广大读者的积极关注！2013年9月于北京Table of Contents第一章 HbA的基础知识1c 1. HbA与糖尿病关系的发现历史1c2. HbA的化学结构1c3. HbA的生物合成过程1c4. HbA形成的动力学1c5. 影响HbA测定结果的因素1c参 考 文 献第二章 HbA与糖尿病管理1c 1. 血糖监测指标概述及各指标在糖尿病管理中的作用2. HbA是反映糖尿病患者血糖长期控制1c水平的金标准3. 如何在糖尿病管理中综合应用HbA及1c其他血糖监测指标4. HbA的临床应用状况1c5. HbA与治疗方案的调整1c参 考 文 献第三章 HbA与糖尿病诊断和筛查1c 1. 筛查和早期诊断糖尿病是糖尿病管理的重要环节2.糖尿病诊断标准（血糖切点）的确定方法和历史变迁3. 现有糖尿病诊断方法的缺陷4. 用HbA诊断糖尿病的探索1c5. 用HbA筛查糖尿病1c参 考 文 献第四章 HbA的检测1c 1. HbA检测的标准化1c2. NGSP与IFCC3. HbA测定的质量目标1c4. 国际HbA检测及应用现状1c5. 我国HbA的标准化及检测现状1c6. POCT的HbA结果1c7. HbA1c检测的干扰因素8. HbA检测的规范化1c9. HbA常规测定方法的原理及特点1c10. HbA测定的质量保证1c参 考 文 献第一章 HbA的基础知识1c1. HbA与糖尿病关系的发现历史1c
在HbA与糖尿病关系的发现历史中，Rahbar作出了重要贡献。1c［1］1962—1965年Rahbar应用醋酸纤维素膜电泳技术电泳血红蛋白（hemoglobin，Hb），发现许多异常的Hb变种。当应用醋酸纤维素膜和淀粉凝胶在pH 8.6电泳溶血产物时，Rahbar发现其电泳产物为主要的快速泳带血红蛋白A（HbA，占Hb的98%）和次要的慢速泳带血红蛋白A（HbA，占Hb的2%）。在对1例患者的血样本进行醋酸纤维22素膜电泳时，Rahbar发现了一条异常的快速泳带组分，该成分为脱尾的条带，不能与正常的HbA分开，出现于HbA条带之前，与已知的快速泳带Hb变种不同。这种异常的成分在pH 6.0的柠檬酸缓冲液中进行凝胶电泳时显示出清晰的条带，位于胎儿血红蛋白（HbF）之前，泳动速度比HbA快，占HbA的10%~15%。这种异常的Hb能耐受50℃的热变性和异丙醇实验，与其他的Hb变种无关。直到1967年这种快速Hb的身份仍然是个谜。后来在对Vaziri医院的1例67岁的女性患者的血样进行醋酸纤维素膜电泳时，发现在她的电泳产物中也存在这种异常的快速Hb，回顾她的病史时发现她是1例血糖控制不佳的严重糖尿病患者。起初认为这是偶然现象，因为遗传性异常Hb患者也可能罹患糖尿病。然而随后一些糖尿病患者的血样本经电泳后也得到相同的结果。于是，对糖尿病患者的血样本进行电泳成为Rahbar的研究重点，为保证能检测到异常的快速Hb，他用长达3个月的时间对47例糖尿病患者进行了研究，于1968年发表了题为《糖尿病血红蛋白成［2］分》的文章。1969年，Rahbar发表了他进一步的研究发现，快速泳动的Hb实际上与HbA的结构相同，在糖尿病患者中其浓度增加1c［3］2~3倍。至此，研究者认识到糖尿病与HbA之间的初步关系，1c进而对HbA的化学形成过程进行了大量的研究。此后的大量临床研1c究均证实，HbA可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标，而且与糖1c尿病慢性并发症的发生及发展有密切关系。2. HbA的化学结构1c
正常人出生后有3种血红蛋白：①HbA，由一对α链和一对β链组成（αβ），为正常人主要血红蛋白，占血红蛋白总量的95%以上。22HbA胚胎2个月时即有少量出现，初生时占血红蛋白的10%~40%，出生6个月后即达成人水平。②HbA，由一对α链和一对δ链组成2（αδ），自出生后6~12个月起，占血红蛋白的2%~3%。③HbF，由22一对α链和一对γ链组成（αγ），初生时占体内血红蛋白的2270%~90%，以后逐渐减少，至生后6个月，含量降至血红蛋白总量的［4，5］1%左右（表1-1）。成人HbA 的2个α链和2个β链在结构上相似，每个链都包含1个亚铁血红素分子和一系列氨基酸（α链和β链分别含有141个和146个氨基酸）。由于分子结构的独特性，血红蛋白分子上的N-末端缬氨酸以及α链和β链的赖氨酸残基上都存在着一些能够和包括葡萄糖在内的糖类进行生化反应的位点，生成的产物称为糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）。表1-1 血红蛋白3种组分的比例
根据所带电荷的不同，使用阳离子交换层析法或电泳法分离HbA，按照迁移的顺序而不考虑所连接糖类的不同，其亚组分可以被命名为HbA、HbA、HbA、HbA和HbA，没有连接糖类的血01a11a21b1c红蛋白迁移到的区域被称为A（表1-2）。引起临床研究兴趣的主要0是4种含有葡萄糖的稳定的糖化血红蛋白，其中含量最多的是α（β-2N-glucose），这个组分根据迁移的位置被命名为HbA；由于所连21c接的葡萄糖没有导致净电荷的改变，另外3种稳定的糖化血红蛋白随着HbA一起迁移。“总A”是指电荷依赖方法中所测量到的组分01HbA、HbA、HbA和HbA，而不包括位于A位置的3种稳定1a11a21b1c0的糖化血红蛋白。表1-2 血红蛋白的结构
图1-1为HbA和HbA的结构示意图［Glycated Hemoglobin 1c（GHb）.www.tulipgroup.com/Common_New/techseries_list.htm］。图1-1 HbA与HbA的区别1c
HbA与空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、葡萄糖耐量1c试验中的葡萄糖峰值以及曲线下面积、过去数周的平均血糖水平等之间存在密切关系。正常人维持一定的血糖水平，即会形成正常范围内的HbA，当血糖浓度增加时，β链与α链糖化的比值增加，β链上的1c［6］糖基化位点数目也增加。因此，HbA是评价血糖控制好坏的重1c要标准。3. HbA的生物合成过程1c
在正常人中，葡萄糖在血液中循环，并可自由扩散通过红细胞膜，红细胞内的葡萄糖浓度和血浆中的葡萄糖浓度大致相同。当血浆葡萄糖水平上升时，红细胞内葡萄糖的浓度也上升。以游离醛基形式存在的葡萄糖，可以与红细胞上的血红蛋白分子发生反应。血红蛋白β链N-末端的缬氨酸为最常见的糖基化位点。葡萄糖的游离醛基集团连接到2个或只是其中1个β链的N-末端缬氨酸上，或者，与血红蛋白分子的游离赖氨酸基团形成Schiff碱或醛亚胺。这是个相对迅速并且可逆的过程，取决于红细胞中葡萄糖的浓度。然后，由于葡萄糖分子的C2位置存在1个羟基，C2处就可以发生一个双键的转变，也就是经Amadori分子重新排列，形成氨基酮化合物。这是一个缓慢的过程，并且一旦形成就不可逆。这个过程称作糖基化（图1-2）。图1-2 糖化血红蛋白的形成过程
糖化血红蛋白就是红细胞中血红蛋白与葡萄糖持续且不可逆地进行非酶促蛋白糖基化反应的产物，并且其寿命与红细胞的寿命一致。当血液中葡萄糖浓度较高时，人体所形成的糖化血红蛋白含量也会相对较高。正常生理条件下，非酶促糖基化反应产物的生成量与反应物的浓度成正比。由于血红蛋白浓度保持相对稳定，糖基化水平主要取决于血液中葡萄糖的浓度，也与血红蛋白与葡萄糖接触的时间长短有［5］关。4. HbA形成的动力学1c
人体内红细胞的寿命一般为120天，在红细胞死亡前，血液中糖化血红蛋白含量也会保持相对恒定。因此，糖化血红蛋白水平反映的是在检测前120天内的平均血糖水平，而与抽血时间、患者是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关，是判定糖尿病患者长期血糖控制情况的良好指标。
糖化血红蛋白存在于红细胞的整个寿命过程中，但是在这120天［7］［8］中，近期血糖对糖化血红蛋白值的影响最大。Tahara等通过数学模型预测和体内研究证实，HbA与最近发生事件的相关性大于1c较前发生的事件。该研究选取10名2型糖尿病患者，其入院时FPG均大于11mmol/L，HbA>10%。入院后迅速使这些患者的FPG下降，1c并控制在8mmol/L以下维持4个月。研究结果显示，平均FPG降低一半的时间为（6.9±2.6）天，而HbA改变50%、75%的时间分别为1c（32±6）天和（63±11）天。因此，在血糖控制稳定的患者中，测定前30天内的血糖水平对当前HbA结果的贡献率为50%，再之前的11c个月其血糖的贡献率为25%，而测定前90~120天的只占10%（图1-3）。图1-3 线性动力模型中HbA水平相对于血糖逐步下降的理论反应1c
目前尚无证据表明2个平均血糖水平相同但血糖波动性不同的患［9］者是否会有相似的糖化血红蛋白水平。但是，McCarter等对糖尿病控制和并发症试验（DCCT）研究中的数据进一步分析显示，血糖［10］的不稳定性可能对糖化血红蛋白的结果影响较小。Derr等对256名患者的自我监测血糖数值及HbA进行了分析，发现血糖控制较差1c的患者血糖波动较大，个体的血糖波动与HbA相关（r=0.375），但1c在用线性回归模型调整了平均血糖对HbA的影响后，个体血糖波动1c对HbA的影响变得不显著了。1c5. 影响HbA测定结果的因素1c5.1 血糖水平
HbA的测定结果取决于血糖水平，几十年来，已经有很多研究1c[11-15]证明HbA与平均血糖、FPG及餐后血糖都有很好的相关性。1c
DCCT研究中测定了1441名受试者的HbA和7个时间点血糖（三1c［12］餐前、三餐后及睡前），平均随访时间为6.5年。Rohlfing等对来自DCCT研究的数据库进行分析，发现平均血糖与HbA间存在线性1c关系（图1-4），线性回归方程可表示为：平均血糖（mmol/L）=1.98×HbA（DCCT）—4.29（r=0.82）。与7个时间点血糖谱相比，单个1c时间点与HbA的相关性较低；相对于单个时间点来说，下午及夜间1c的血糖（午餐后、晚餐前后及睡前）与HbA的相关性较上午的时间1c点（早餐前后及午餐前）更强。一项日本人的研究入选了自1980—1998年进行过75g口服葡萄糖耐量试验 （oral glucose tolerance test，OGTT）的13 174个个体，应用高效液相色谱法检测HbA，结果发1c现，HbA无论是跟FPG还是OGTT测得的2小时血糖（2hPG）都有1c［13］很好的线性相关关系（图1-5，图1-6）。图1-4 HbA与平均血糖的相关性1cn=1469，r=0.82，平均血糖（mmol/L）=1.98×HbA（DCCT）－4.291c图1-5 OGTT研究中HbA与空腹血糖的相关性（60岁以下年龄组）1c图1-6 OGTT研究中HbA与2小时血糖的相关性（60岁以下年龄组）1c
在2007年9月第43届欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）年会上，报告了哈佛大学医学院David Nathan领导的国际多中心合作的A推导的平均血1c糖（A Derived Average Glucose，ADAG）研究的初步研究结果1c［14］：该研究项目对300例1型糖尿病、300例2型糖尿病和100名正常人进行连续3个月（每周3天，每天7次）的外周毛细血管血糖监测，并在基线及此后的12周内每4周一次使用连续血糖监测系统（continuous interstitial glucose monitoring system，CGMS）进行每5分钟一次持续48小时的连续血糖监测（CGM），观察HbA和平均血1c糖之间的关系。每例用CGMS平均监测~2500个时间点、用外周毛细血管血糖检测平均监测230个点，3个月内每例平均监测~2700个时间点，HbA在4个月内监测5次。对已完成的507例受试者（268例1型1c糖尿病、159 例2型糖尿病和80名正常人）的结果进行分析，建立了一个回归方程，将HbA值转换为估计的平均血糖值（estimated 1caverage glucose，eAG），则eAG（mg/dl）=28.7×HbA—46.7［或1c2eAG （mmol/L）=1.59×HbA—2.59］，R=0.84，P<0.0001（图1c1-7）。这种相关性不受年龄、性别、种族及吸烟等因素影响。使用这个线性回归方程，可以将HbA转换为eAG，HbA与eAG的对应1c1c数值如表1-3所示。图1-7 3个月后HbA与过去3个月平均血糖之间的线性回归关系1c表1-3 根据HbA估计的平均血糖水平1c5.2 年龄
血糖水平随年龄而变化，因而作为反映过去2~3个月平均血糖水［16］平的HbA，也将随年龄而变化。Pani等对Framingham研究所1c用的数据库FOS及美国国家健康与营养调查（The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）2001—2004年的数据库进行了分析，发现HbA与年龄显著相关，HbA水平随着年龄的1c1c增长而升高（图1-8）；对不同的年龄组的横断分析结果显示，年龄每增加1岁，HbA将增加0.012%（FOS数据库）或0.010%（NHANES1c数据库）；随访6.7年的纵向研究发现，每个年龄组随着年龄的增长，HbA都会增加，非糖尿病个体每年增加0.024%~0.043%，正常糖耐1c量个体每年增加0.020%~0.045%。然而，也有一些研究发现HbA与1c年龄不相关，现在的HbA控制目标也并没有因年龄差异制定不同的1c标准。5.3 血红蛋白的类型及水平
糖化血红蛋白是红细胞中血红蛋白与葡萄糖进行非酶促蛋白糖化反应的产物，因此任何引起血红蛋白数量与质量变化的因素都会对糖化血红蛋白的测定结果产生影响。图1-8 不同的年龄组HbA的水平1cA. FOS中非糖尿病人群 B. NHANES中非糖尿病人群C. FOS中正常糖耐量人群
异常血红蛋白病是一组由于遗传密码错误，导致珠蛋白的氨基酸序列异常，因而形成结构异常的血红蛋白所产生的疾病，其中的一些血红蛋白亚型，如HbS（见于镰状细胞贫血）、HbC（见于β链第6位谷氨酸被赖氨酸替代的纯合子型血红蛋白C病或HbSC杂合子）、β地中海贫血和HbE（见于β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代的纯合子型血红蛋白E病或HbSE杂合子）等，通常会导致含量较小的血红蛋白也就是HbA和HbF的增加，而HbA和HbF可以干扰一些HbA检测方法221c［17-19］的准确性，影响HbA检测结果。目前许多检测方法可以对1c大部分常见的血红蛋白亚型进行校正（www.NGSP.org），但部分方法的检测结果仍然会受到血红蛋白亚型的干扰（图1-9），有些患者可［17］能需要用某种特异的HbA检测方法或是不适合HbA检测。1c1c图1-9 HbC和HbS在11种检测方法中对HbA检测结果的影响1c以CLC 330的HPLC方法为参照方法，分别比较了11种检测方法与参照方法在3种Hb表#型检测结果上的绝对差异。*HbAA的改变临床上有显著差异（P＜0.01）；HbAA的改变统计学上有显著差异（P＜0.01）
众所周知，采用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）检测时，数种血红蛋白病可导致错误的［20］HbA值。Moriwaki等在2例门诊女性患者的年度健康检查和1例1c因心力衰竭住院的男性患者检查中发现，空腹血糖浓度正常，但HPLC检测显示HbA浓度低。而胶乳免疫凝集测定的HbA浓度和果1c1c糖胺浓度均在正常范围内。分析HPLC色谱图发现在HbA附近有1a+ b额外的峰，导致虚假的低HbA浓度。血红蛋白等电聚焦分析显示存1c在异常血红蛋白。血红蛋白α链和β链的cDNA序列和氨基酸分析提示，两例女性患者β链的第120位赖氨酸（Lys）变异为谷氨酰胺（Gln），即Hb Takamatsu；男性患者β链的第80位天冬氨酸（Asn）变异为赖氨酸（Lys），即Hb G-Szuhu。因此，当空腹血糖正常和HbA浓度之1c间存在差异时，应考虑异常血红蛋白的存在，通过其他方法如胶乳免疫凝集和等电聚焦电泳来测定HbA浓度。1c［21］
Nanda等观察了1例45岁住院男性患者。其基线随机血糖为30.4mmol/L（547mg/dl），Hb为14.8g/dl。使用Bio-Rad VariantⅡ系统的阳离子交换HPLC检查显示，HbA大于18.9%（Bio-Rad Variant Ⅱ1c系统的最大估计值）。以胰岛素控制其血糖，3天后出院。1个月后，患者报告了显著的饮食习惯和生活方式变化，血糖为5.6~11.1mmol/L（100~200mg/dl）。3个月时，其指尖血糖控制相似，但HbA仍然1c大于18.9%。6个月随访期间有多次低血糖发作，但其HbA仍然大于1c18.9%。果糖胺测定法检测显示糖化血清蛋白水平正常。电泳显示有42.8%的HbA和2.8%的HbA，而HbJ占总血红蛋白的54.4%。研究者2发现，在阳离子交换HPLC中，这种Hb变异体与HbA共洗脱，导致1c尽管血糖控制良好，HbA值却不合逻辑地高。以硼酸盐亲和层析重1c复评估显示HbA水平正常。1c
影响HbA估计值的常见Hb变异体为氨基甲酰Hb、HbS、HbE和1cHbF。糖尿病、高血压和肥胖的近期流行导致慢性肾脏病患者数量增加。尿毒症导致Hb氨甲酰化，当氨基甲酰Hb超过总Hb的2%，用阳离子交换HPLC法检测时HbA会有虚假的升高。硼酸盐亲和层析和免1c疫分析法则不受氨甲酰Hb的影响。然而，透析患者的红细胞寿命较短，可能会影响估计值。
镰状细胞特征（sickle cell trait，HbAS）的Hb分离得到60% 的HbA、40%的HbS、正常HbF和高达4.5%的HbA。用阳离子交换2HPLC检测时，HbAS在HbA低水平时会导致一定程度的虚假升高，1c但在HbA水平升高时则无影响。硼酸盐亲和层析在这种情况下可得1c到准确的估计值。镰状细胞贫血（sickle cell anemia，HbSS）的Hb电泳得到超过80%的HbS、1%~20%的HbF 和2%~4.5%HbA。纯合子2状态无HbA，因此HbA不能确定。已经尝试采用硼酸盐亲和层析评1c估HbA，但考虑到溶血性贫血、输血和HbF升高，优选采用非Hb方1c法测定糖基化。
HbE是世界上最普遍的Hb变异体。HbE特征（HbE trait，HbAE）患者有65%~70%的HbA、30%的HbE和正常的HbF。阳离子交换HPLC方法可能会有错误的或高或低的HbA值，而作出适当调整的1c新型Variant和Diamat系统可以得到正确的值。免疫分析和硼酸盐亲和层析法不受这种变异体影响，是评估HbA的首选方法。HbE病1c（HbE disease，HbEE）患者是该突变的纯合子，有90%的HbE、1%~10%的HbF，无HbA。因此，采用阳离子交换HPLC所得的HbA1c估计值是不恰当的。
HbC特征（HbC trait，HbAC）中，HbC占总Hb的约40%。对这种变异体，阳离子交换HPLC、硼酸盐亲和层析和免疫测定均可给出正确的HbA估计值。1c
总之，只要估计的HbA和检测的HbA存在显著差异，就应当1c1c怀疑存在异常情况。若HbA>15%、HbA低于正常值下限或随着评1c1c估方法改变HbA存在显著变化，则怀疑存在Hb变异体。应进行全血1c细胞计数和肝肾功能检查。若细胞计数确定红细胞更新率异常，血清白蛋白在3g/dl以上，则首选检测方法是果糖胺。当肾功能异常预测氨基甲酰Hb存在时，HbA评估的首选方法是硼酸盐亲和层析或免疫1c测定法。如果怀疑有Hb变异体，则应进行Hb电泳。HbA的复测应1c首先采用硼酸盐亲和层析，随后，如有必要可采用电喷射质谱学检测。［22］
Polage等在正常人和β-地中海贫血患者中进行的病例对照研究发现，尽管两组的果糖胺水平相似并且在正常范围内，但采用6种不同的方法对HbA进行检测时，Hb水平下降对某些检测方法的结1c果具有影响（图1-10），对于β-地中海贫血患者需要选择特异的HbA1c检测方法。睾酮能够刺激红细胞的生成，因此在性腺机能低下的男性［23］患者中，HbA水平会较低。1c图1-10 6种方法检测β-地中海贫血患者及正常对照组的HbA结果1cCL：对照组； BTM：β-地中海贫血患者。P= 0.91：A1C 2.2+法； P= 0.21：CLC 330法；P= 0.61：DCA 2000法；P＜0.01：SYNCHRON CX7法；P= 0.051：SYNCHRON LX20法；P= 0.82：Tina-quant II法；P= 0.71：Tina-quant Ⅲ校正后方法
患者在病理状态（如地中海贫血、白血病）或胎儿血红蛋白遗传［24］性持续情况下可发生HbF水平升高。Rohlfing等评估了HbF水平升高对5种商业化HbA检测方法结果的影响。2种离子交换HPLC方1c法（Tosoh G7和Bio-Rad Variant II）的HbA结果显示，HbF水平升1c高的干扰极小。在HbF水平升高情况下，DCA2000、2.2+和CLC330/385的HbA结果被人为降低，在HbF水平升高超过20%时，1c干扰可能具有临床意义。DCA2000中，HbF 对HbA的影响可能是由1c于HbA抗体未与HbF糖化部分结合，而总血红蛋白测量包括HbF。1c2.2+的总峰面积未排除HbF峰面积，这人为地降低了HbA值。从临1c床角度来看，在HbF水平大于20%的患者中，将HbA结果人工降低1c1%具有深远的意义。糖尿病控制与并发症试验明确证实，HbA降低1c1%相当于糖尿病并发症风险降低约30%。错误地将HbA人为降低1c1%或更多可能导致对高血糖的处理不足，从而导致并发症风险显著升高。5.4 检测方法
HbA的检测分析方法或是基于HbA和非HbA所带电荷不同，1c1c1c或是基于糖化血红蛋白基团结构不同，因此，当糖化血红蛋白遗传学异常或是生化修饰异常时，不同的检测方法所测定的HbA结果可能1c不同。例如，在费城染色体（Philadelphia chromosome）异常的慢性粒细胞白血病时，血红蛋白变异体和HbA共洗脱，采用A1C 2.2+糖1c化血红蛋白分析仪检测将导致HbA值偏高，采用Bio-Rad系统检测1c其结果偏低，而采用DCA 2000、Tina Quant等方法则不影响其检测［19］结果的准确性。5.5 地域
地域对HbA的检测结果的影响也是因为血红蛋白水平的差异，1c分析处于高海拔地区人群的HbA检测结果时需要特别谨慎，因为其1c血红蛋白水平与平原、低海拔地区人群的血红蛋白水平差异很大，所测得的HbA值不能真实地反映平均血糖水平。1c5.6 RBC寿命
任何改变红细胞寿命的因素都将导致HbA结果不准确，如溶血1c性贫血、慢性疟疾、再生障碍性贫血、大量失血或输血。溶血性贫血时HbA检测结果降低，因为在较为幼稚的红细胞中血红蛋白暴露给1c［25，26］周围葡萄糖的位点较少。活动性出血时网织红细胞升高，平均红细胞寿命降低，因此HbA降低。通常红细胞的寿命是1201c天，但是患有HbS和HbC的情况下，红细胞的寿命就会缩短为~29天［27］。相反，能够引起循环中平均红细胞寿命增加的情况，如脾切除术后，红细胞清除障碍或网织红细胞生成减少，都将增加HbA的1c浓度。5.7 社会经济状况和心理状态［28-30］
社会经济状况及心理状态对HbA水平也有影响。自我1c［29］控制能力低、合作能力差、社会支持少的人HbA水平较高。1c5.8 种族
有很多研究观察了种族对HbA的影响，并提出一个问题，即是1c否种族差异对血红蛋白糖基化及红细胞寿命能够产生影响，而此种影响是独立于平均血糖水平所导致的HbA的不同。美国糖尿病防治计1c划（Diabetes Prevention Program，DPP）是一项多中心研究，旨在评价不同的干预方式在延缓及预防2型糖尿病的高危人群发展为糖尿病中的作用，研究结果已经在2002年的新英格兰医学杂志上发表。［31］Herman等对DPP研究中来自5个不同种族/民族的3819例受试者的数据进行了分析，以观察种族/民族对HbA的影响。在调整了年龄、1c性别、教育状况、婚姻状况、收缩压、舒张压、体重指数、空腹血糖、餐后血糖、血糖曲线下面积、β细胞功能、胰岛素抵抗等可能影响HbA的变量后，种族/民族差异所造成的HbA差异仍然存在，白种1c1c人的平均HbA 为5.78%，西班牙人为5.93%，亚裔美国人为6.00%，1c美洲印第安人为6.12%，非洲裔美国人为6.18%，其他所有种族/民族的HbA值都较白人高（P<0.001）。种族/民族对HbA的影响还需要1c1c进一步研究，并且HbA的种族差异原因及意义尚不明确。1c5.9 饮食和药物［32］［19,33-36］
HbA的检测结果也可能受到饮食、药物等因素1c的影响，大剂量水杨酸盐、维生素C和维生素E以及严重的铁缺乏都会影响糖化血红蛋白的检测结果。维生素C和维生素E可以抑制血红蛋白的糖基化从而使HbA结果偏低。体外研究发现，阿司匹林会导1c致血红蛋白乙酰化，从而影响糖化血红蛋白的测定结果；但在生物体内的研究并未证实上述结果，摄入阿司匹林导致使用某一种检测方法［19，36］（L-9100 HPLC）检测时HbA水平轻微升高。某些抗感染1c治疗药物通过降低血浆中TNF-α水平及改善胰岛素抵抗，可以降低［35］HbA。1c5.10 妊娠
HbA是反映血糖控制平均水平的指标。妊娠妇女血容量增加，1c血色素降低，因此其HbA水平较非妊娠妇女低，不能真实反映平均1c［37，38］血糖水平。5.11 特殊的糖尿病类型
有一些临床少见的情况，如进展迅速的1型糖尿病，这时HbA1c就可能没法“赶上”急性血糖变化的速度，因而不能反映真实的平均血糖水平。5.12 其他疾病状态
很多其他疾病以及为治疗疾病所使用的药物都会对HbA水平造1c成影响，使HbA不能如实反映体内平均血糖水平。肝硬化可通过胰1c岛素抵抗及胰岛素分泌受损等机制导致糖耐量异常甚至糖尿病，因此高达80%患有肝脏疾病的患者发生血糖代谢异常，而10%~15%最终发展为糖尿病。导致肝脏疾病的最常见的病因如酗酒和肝炎，可能通过干扰红细胞生成及降低红细胞寿命使HbA检测结果降低，导致1c［39，40］HbA不能真实反映平均血糖水平。抗病毒药物利巴韦林联1c合干扰素是一种广泛使用的治疗方案，利巴韦林的一种主要副作用就是溶血性贫血，同样，也会影响HbA检测结果对真实平均血糖水平1c［39］的反映。甲亢患者中的脂质过氧化对HbA检测结果也有影响1c［41］。由于贫血和注射促红细胞生成素后幼稚红细胞比例增加，有糖尿病的血液透析患者HbA水平明显低于同时测得的随机血糖或糖1c化白蛋白的值，如果用HbA水平去评价这类患者的血糖控制状态则1c［42，43］可能会导致估计不足。在HIV感染的患者，HbA会不恰当1c地表现为较低水平，从而不能真实反映平均血糖水平，这可能与抗反［44］转录病毒药物所导致的亚临床溶血有关。
综上所述，任何与患者相关或实验室检测相关的因素都可能影响HbA检测结果的准确性，从而影响对血糖控制水平及糖尿病慢性并1c发症危险性的评估和治疗方案的确定。因此，临床医生应追问患者病史、结合其他生化指标以评估HbA是否能准确阐述患者的整体状况，1c必要时采用糖化血清蛋白、糖化白蛋白以评估其血糖控制水平。参 考 文 献
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