作者：胡云洲,宋跃明,曾建成
出版社：人民卫生出版社
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脊柱肿瘤学试读：
版权页图书在版编目(CIP)数据
脊柱肿瘤学/胡云洲，宋跃明，曾建成主编.—北京:人民卫生出版社，2015
ISBN 978-7-117-20540-5
Ⅰ.①脊… Ⅱ.①胡…②宋…③曾… Ⅲ.①脊柱－肿瘤－诊疗 Ⅳ.①R739.42
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主 编：胡云洲 宋跃明 曾建成
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帕尔哈提 盛 军 王永江 王高举 荀传辉 徐 韬 叶 璐 于圣会 张 健
张金康 郑 超前 言
脊柱肿瘤，特别是上颈椎、颈胸段和腰骶段的肿瘤，由于上颈椎与延髓生命中枢、椎基底动脉、颈内动脉、咽喉、食管等重要结构毗邻;颈胸段前方有颈总动脉、主动脉、无名静脉、甲状腺下动静脉、喉返神经、交感神经、膈神经、气管、食管、胸腺和胸导管;腰骶段前方有腹主动脉、下腔静脉、髂总动静脉，髂内外动静脉、骶正中动静脉、腰骶神经丛等。椎体部位深在，解剖结构复杂，当肿瘤浸润粘连明显时，显露与切除潜在有很大的危险性，严重者可致残，甚至危及生命，是脊柱外科的难点，常被称为手术的危险区。
随着国内外脊柱肿瘤的基础研究和临床运用的发展，脊柱特殊节段的解剖学知识、生物力学理论、诊断和治疗的新理念不断涌现，诊治水平得到普遍提高，危险区手术得到了较好开展。WHO骨肿瘤分类是全球医学界的共同语言，实用而科学，从1972年第1版到2013年第4版，分类不断进步，逐渐明确一些模糊概念，不断增减，重新认识又重新组合分类，每版有新肿瘤的命名，肿瘤概念的更新，新分型的出现，新版体现了11年来骨肿瘤研究领域的最新进展。为了将脊柱肿瘤诊治现状与新进展、新理论和新技术融合为一体，进一步推动我国脊柱肿瘤学的发展，我们特邀请国内脊柱外科界脊柱肿瘤的部分专家和学者，根据自己数十年的临床工作经验，参考国内外脊柱肿瘤的新文献、新观点和新技术的基础上编写了这本专著。
本书以WHO(2013)骨肿瘤最新分类为准，将脊柱肿瘤分为原发性和转移性肿瘤，首次将原发性肿瘤分为良性、中间性和恶性肿瘤，较为系统全面地阐述了脊柱肿瘤的病因学、发生生物学、生物学行为与转归;脊柱肿瘤的分类与外科分期;脊柱肿瘤的神经学表现与影像学评价;脊柱肿瘤的诊断治疗原则;脊柱转移性肿瘤;椎管内肿瘤;脊柱肿瘤的手术治疗和非手术治疗的选择;脊柱肿瘤的立体定位技术;经皮椎体强化术与射频消融术;颈椎和胸腰椎全脊椎整块切除术手术适应证选择和手术操作;骶椎肿瘤的切除与重建;脊柱恶性肿瘤的放化疗、生物学治疗、核素治疗和疼痛的治疗;脊柱肿瘤的选择性血管造影和血管栓塞术;脊柱肿瘤治疗中并发症防治、再手术、预后与影响因素。从脊柱肿瘤诊断治疗的基本原则到各种常见与少见脊柱肿瘤的基本概念、临床表现、实验室检查(包括肿瘤标志物)、影像学检查(包括X线、CT、MRI、PET/CT、ECT)、病理学检查(包括免疫组织化学、分子病理)、诊断与鉴别诊断、手术治疗与非手术治疗等都作了详细介绍。除文字外，配有900余幅插图，突出了临床诊治的实用性。题材新颖、内容丰富、理论联系实际，适合于骨科特别是脊柱外科的各级医师及研究生作为主要参考书，也可供病理科、影像科、肿瘤放化疗与生物治疗科、神经内外科和核医学科等相关科室领域的医师及研究生作为参考资料。
鉴于脊柱肿瘤诊治的飞速发展，限于作者水平有限及编写经验不足，错误和疏漏在所难免，本书内容有不全面、不恰当之处，敬请各位同道批评指正。胡云洲 宋跃明 曾建成2014年8月于四川大学华西医院第一篇 总 论第一章 脊柱肿瘤病因学
肿瘤的发生发展，是体内细胞的生长、成熟、衰老过程失去正常调控以后出现，对其发病机制经过多年的研究，揭示了其中一些规律，但由于肿瘤的发生过程错综复杂，没有任何一种单因素或多因素的模型能够完全揭示肿瘤发病的原因，只能通过流行病学调查及相关因素分析得到可能的危险因素。第一节 脊柱转移性肿瘤的病因
根据国内外文献，脊柱肿瘤中原发性肿瘤仅占20%～30%，转移性肿瘤占70%～80%，全身各种癌瘤是引起脊柱转移瘤的病源，是脊柱转移瘤起始的根脉，90%以上的脊柱转移性肿瘤来源于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等，了解其原发癌的发病原因，对于脊柱转移性肿瘤的诊断与治疗有所帮助。一、肺癌的病因
肺癌发生骨转移的几率为30%～40%。吸烟是公认的肺癌发生最主要病因，但是在流行病学调查结果显示全世界约有15%的男性和53%的女性肺癌患者从不吸烟，尤其在亚洲表现尤为突出:韩国仅有约25%，香港有约56%的女性肺癌患者吸烟，在对不吸烟的肺癌患者进一步研究中发现，患者在染色体、癌基因、抑癌基因、DNA修复基因的突变和甲基化等方面均存在不同。在有肺癌家族病史的遗传学研究发现在常染色体6q23-25区域存在肺癌发生的高易感基因，使携带者在较低的累积暴露指数情况下具有较高的肺癌发生风险，这些相关基因的进一步识别与细化对于肺癌发生的研究有较重要的意义。基因多态性与遗传易感性的结合导致机体致癌物质的代谢酶的表达不同，使发生肺癌的风险存在差异，在韩国罹患肺癌的非吸烟妇女身上，广泛存在CYP1A1Ile462Val和MPOG-463A的基因多态性表达，被证实与其肺癌的发病具有明显关联。染色体3p杂合性缺失几乎是多数肺癌共有的染色体畸变，该区域中2个重要的修复基因hMLH1和Hmsh2的缺失，是导致发生的高危因素。此外在16p和Xp染色体上基因的异常表达差异是否与肺癌发生存在相关，也尚无定论。由于染色体异常在基因表达上的错综复杂，使其在肺癌发生的病因学上的意义尚需要更多的研究。此外，雌激素受体高表达，DNA甲基化表达增加，抑癌基因p53突变等导致肺癌发生的遗传学因素是因何而来，目前仍需进一步研究。吸烟、氡及其衰变产物产生的α辐射，糖尿病，环境因素，职业暴露，病毒、HIV、慢性感染等在分子层面对肺癌的遗传性因素改变产生影响均在继续研究中。二、乳腺癌的病因
由于乳腺癌的治疗水平提高，生存期延长，65%～75%的乳腺癌患者在后期都会出现骨转移，尤其以脊柱转移多见。乳腺癌的发病风险在白种女性中达到1/8，接近女性肿瘤的1/3。一些良性乳腺增生、辐射、内源性激素水平升高、肥胖、环境化合物、高脂高蛋白饮食、激素替代治疗、饮酒、拒绝哺乳、口服避孕药等情况是乳腺癌发病的高危因素。
目前已经公认的与乳腺癌有关的基因包括BRCA1、BRCA2、P53、ATM、PTEN。BRCA1和BRCA2基因突变是家族性乳腺癌发病的重要遗传因素，占所有家族遗传性乳腺癌的80%～90%，中国妇女乳腺癌患者中这两个基因的突变率达到8%～10%，具有这两个突变基因的妇女发生乳腺癌的风险高达60%～80%，为普通人群的10倍。
二英和多氯联苯为代表的化学污染物对机体的雌激素受体产生影响，干扰雌激素信号转导，诱导肿瘤发生。流行病学调查表明吸烟与饮酒使患乳腺癌的相关风险度明显增加，但二者不是乳腺癌的确切危险因素。胰岛素样生长因子-1的升高与乳腺癌的发病危险升高相关，降低胰岛素样生长因子-1水平可以降低乳腺癌发病，抗氧化剂类胡萝卜素、维生素D衍生物和类视黄醇物质都可以降低内源性雌激素水平，降低乳腺癌的发生率。三、前列腺癌的病因
前列腺癌是男性泌尿生殖系统发病率较高的恶性肿瘤，在美国，前列腺癌已经超过肺癌，成为第一位威胁男性健康的肿瘤。亚洲的前列腺癌发病率远低于欧美，但近年来其发病率呈上升趋势，尤其在老年人群中，其发病率伴随年龄增加逐步增加。在尸检或前列腺增生切除标本的检测结果表明，大于50岁的男性人群中有15%～30%的可以发现前列腺癌，大于80岁的男性中有60%～70%的标本可以检出前列腺癌。但只有约8%的人群会发展为值得注意的疾病。与乳腺癌相似，前列腺癌是最容易发生骨转移的恶性肿瘤，其骨转移发生率可高65%～80%。尸检结果表明超过80%的前列腺癌患者会发生骨转移，其转移部位最常见的是脊柱、骨盆、肋骨和长骨近端等部位。前列腺癌的病因和其他肿瘤一样被认为是多因素共同作用的结果，有研究表明，42%的前列腺癌可以归因于遗传，其他则与环境因素有关。在分子水平的研究结果显示，80%以上的前列腺癌的发病病因与多基因相互作用有关，而非单一基因的作用，其中XRCC1、XPD、GSTM1基因多态性，PCA3基因外显子2SNPAl64C多态性，携带等位基因C的基因型，携带CYP2E1易感基因型，XRCClArg194Trp位点多态性，B-微精浆蛋白(MSMB)基因rsl010993994，T变异，染色体7q和8q24区rsl010086908、rsl6901966、rsl447295、rsl1986220和rsl010090154等位点的基因突变与前列腺癌的发病密切相关，随着研究的继续深入，会有更多的基因突变位点被发现与前列腺癌的发生相关。除了这些基因突变，基因的表达异常，染色体的异常，端粒酶的变化等共同构成前列腺癌发生的内在因素，这些内在因素与饮食、吸烟等外在环境的共同作用下产生交互作用，诱导肿瘤的发生，而饮茶则是前列腺癌的保护因素。四、肾癌的病因
肾癌发生骨转移的几率约为25%，其病因未明，流行病学调查显示吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、终末期肾病、放射线接触、利尿剂、饮酒、经济文化背景等是肾癌发生的危险因素，此外，一些生长因子如VEGF、PDGF等过度表达，会促进血管生成及细胞过度增殖，最终形成肾癌，抑癌基因VHL的突变被认为是与肾癌发生密切相关，VHL基因编码的蛋白质参与调控细胞生长，该基因的失活导致细胞无节制的生长、增殖和肿瘤血管生成。有60%左右的肾癌患者可查见该基因的突变。VHL基因所在的第3染色体部分缺失及c-myc和EGFR mRNA高表达，cHa-ras、c-fos、c-fms、f-raf-1表达增高等都在肾癌患者有所发现，与肾癌的发生存在相关性。五、甲状腺癌的病因
约有60%的甲状腺癌可以发生骨转移，而且甲状腺癌自身的发病率近年来以断性电离辐射接触，碘负荷及代谢异常，职业接触多环芳烃类物质，特别是多溴联二苯醚等物质的接触增加是甲状腺癌增加的潜在因素。而世界范围内的不同种族、人群的甲状腺癌发病率不同，提示其发生同社会环境与基因遗传等相关。电离辐射是唯一确定的甲状腺癌的致病因素，而过量的摄入硝酸盐是其另一重要的致病因素。
通过分子生物学研究甲状腺癌发生的内在病理变化发现甲状腺癌是单克隆基因选择性疾病，酪氨酸激酶受体(Ret)/PTC基因重排、BRAF基因突变、RAS基因突变及PAX8/PPARγ基因重排等均可能导致甲状腺癌的发生。核辐射对酪氨酸激酶受体/ PTC基因重排可产生影响，而碘摄入过度对甲状腺滤泡上皮细胞基底膜的钠碘泵蛋白的表达产生影响，并与BRAF突变是否相关目前尚无明确研究。其他如ras基因突变，甲状腺特异性转录因子Pax8和配体基因移位产生的Pax8-PPARγ1基因重排对甲状腺癌的预警与提前检出有积极意义。第二节 脊柱原发性肿瘤的病因
原发性骨肿瘤在所有原发肿瘤中发病率较低，对其病因、发病机制等相关因素的研究更是难以大规模开展，随着肿瘤多中心广泛合作，免疫组织化学、流式细胞计数、基因芯片等技术的不断深入，研究获得很大进步，但在肿瘤的发生、发展、治疗等方面依然存在较多分歧。
原发性骨肿瘤的病因中，除极少数如多发性骨软骨瘤是常染色体显性遗传性疾病外，目前绝大多数仍不是很清楚，肿瘤的发病特点、发展方式提示其病因可能存在不同，在不同国家、不同地域、不同人种之间存在肿瘤发病的差异。城市人群骨肉瘤发病率高于农村，中国和日本等亚洲国家骨巨细胞瘤的发病率高于欧美，BTRIC在1957～1988年间收集的病例和BTRIJ在1972～1990年间收集的病例总结骨巨细胞瘤占原发良性肿瘤的18.4%和10.1%，而SEER在1973～1987年间的资料显示黑种人群的骨巨细胞瘤发病率极低。骨巨细胞瘤和骨肉瘤的发病比率中国为0.82，日本为0.66，美国Mayo clinic报道为0.34，这些地域与种族之间的差异有助于对肿瘤的发生原因的研究提供线索。不但如此，黑种人群中尤文肉瘤、脊索瘤等疾病的发生均非常少见。
原发性骨肿瘤的少见使其研究较为困难，多中心的研究可以扩大病例的样本数量。目前实验室及病理学研究表明基因的原发缺陷及后天的二次打击可能是导致恶性骨肿瘤的原因，病毒感染、化学物质接触(如砷剂、绿化乙烯等)、电离辐射、免疫缺陷、慢性损伤及组织刺激(如瘢痕、烧伤、异物植入等)的影响均可能激活潜在的肿瘤基因，引起肿瘤的发生。而金属内置物如人工关节、接骨板螺钉等所含的镍、铬、钴、钛及聚乙烯等物质所引起的肉瘤样变时有报道，这些物质对骨与软组织肿瘤的发生究竟起到多大的作用，有待广泛的流行病学的调查研究，目前尚不肯定，而这些异物植入体内后患者的分子生物学及遗传学特性的改变情况为原发性骨肿瘤的发病机制研究提供了广阔的空间。
尽管大多数原发性骨肿瘤的发生没有征兆，但一些非肿瘤性的病变或良性肿瘤有恶性转变的风险，称之为癌前病变或肿瘤的前驱病变，在临床中如果发现有相关病变的诊断，需要密切关注是否有转变为恶性肿瘤的情况。
Paget病、良性软骨发育不良、多发性骨软骨瘤，多发性内生软骨瘤病等以及放射线损伤等是目前较为确切的恶性骨肿瘤的前驱病变，而骨折、慢性骨髓炎、骨囊肿、纤维结构不良等发展为恶性骨肿瘤的情况相对少见。在恶性骨肿瘤中恶性纤维组织细胞瘤/骨的未分化高级别多形性肉瘤和骨肉瘤与这些骨的前驱病变关系相对密切。
综合可见，脊柱肿瘤的发生并非某单一因素作用产生，而是人体内在遗传因素的改变和环境不利因素共同作用的结果。(王跃 郝鹏)参考文献
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恶性肿瘤的发病机制一直是众多学者不断研究的方向。1858年，Virchow指出癌是细胞的疾病。1914年，Boveri认为肿瘤与染色体异常有关，提出肿瘤发生的“染色体不平衡”假说。1954年，“接触抑制”现象被发现，成为正常细胞与恶性细胞的重要生物学行为区别。1969年，Huebner和Todaro发现RNA肿瘤病毒的癌基因是产生肿瘤的重要因素，而致癌物、辐射和衰老过程均可激活这些基因，提出了著名的癌基因学说。1972年，Kerr发现凋亡现象，证实某些凋亡组织的细胞变异而抵制死亡信号以致肿瘤发生。20世纪80年代后分子生物学的兴起，对肿瘤的发生机制研究获得了重大进步，认识到肿瘤是一种多基因复杂性疾病和分子网络性疾病。
脊柱肿瘤虽然在全身肿瘤的发生中仅占较小比例，但其肿瘤的发生生物学机制与其他肿瘤也是一样的，在细胞周期调控，肿瘤基因变异，信号通路调整、免疫系统监控等方面都存在重大变化。第一节 肿瘤的细胞周期调控
细胞周期是指细胞从一次分裂结束后开始生长到下一次分裂结束所经历的过程。细胞周期的调控是高度有序的，需要多种胞内和胞外信号的共同参与。细胞周期的过程受到严格的控制，而癌变常表现为因细胞周期失控导致的细胞生长和增殖的调控异常。
正常细胞周期分为5期: G期(静止期)细胞处于休眠状态，G期是01细胞的DNA合成期，是为S期做准备，在各种与DNA合成有关的酶的控制下，合成各种核糖核酸(RNA)及核蛋白。S期主要特点是利用G1期准备的物质条件完成DNA复制，并合成一定数量的组蛋白，供DNA形成染色体初级结构。在S期，细胞核DNA含量增加一倍，为细胞分裂做准备。DNA复制一旦受到阻碍或发生错误，就会抑制细胞的分裂或引起变异，导致异常或畸形细胞的产生。G期主要是为细胞分裂2准备物质条件，此时DNA合成终止，但RNA和蛋白质合成旺盛，主要是组蛋白、微管蛋白、膜蛋白等的合成，为纺锤体和新细胞膜等的形成做准备。M期即有丝分裂期。这一时期是确保细胞核内染色体能精确、均等地分配给两个子代细胞核，使分裂后的细胞保持遗传上的一致性。
细胞周期的进程同时受到细胞外环境和细胞自身遗传因素的精细调控，表现为严格的时间顺序。“START”基因、周期素依赖激酶(cyclindependentkinase，CDK)、周期素等是调节细胞周期的关键物质。CDK通过对其他蛋白质的化学作用来驱动细胞周期，在整个细胞周期中的表达量相对恒定，一般以非活性的形式存在，特异性地激活CDK是细胞周期调控机制的核心，它主要依赖于周期素在细胞周期不同阶段的特异性表达、累积与分解。
周期素、CDK及其抑制剂和其他调控分子都需要适时表达和活化，并及时降解，才能保证细胞周期的正常运转。一旦细胞周期调控机制破坏，就会导致细胞出现生长失控、分化受阻、凋亡异常等特征，正常细胞转变为肿瘤细胞，表现出无限增殖、去分化、侵袭性、药物不敏感性等异常。细胞周期调控机制的异常可能因DNA负责细胞分裂的部分或是负责产生刺激细胞分裂因子的部分功能不良所致，癌基因突变，生长因子表达异常，信号转导通路异常都是可能的影响因素，具体机制尚不清楚。第二节 癌基因、生长因子与信号转导
癌基因和抑癌基因的发现是肿瘤发病机制研究史上里程碑式的事件。人们从基因的角度提高了对恶性肿瘤的发生、发展以及对细胞增殖与分化的调控机制的认识，为肿瘤的预防、诊断和治疗带来新的突破和希望。一、癌基因
1911年，Peyton Rous发现Rous肉瘤病毒，含有癌基因SRC，与许多其他生长因子受体一样，SRC基因是一种络氨酸激酶，作用于细胞膜到细胞核的信号转导过程。1966年，美国学者R.I.许布纳和G.I.托达罗提出了肿瘤发病的癌基因假说，认为在所有的细胞中都包含着致癌病毒的全部遗传信息，其中与致癌有关的信息称为癌基因。癌基因在正常情况下被阻遏，当细胞内有关的调节机制遭到破坏的情况下癌基因才表达。1971年，美国的分子遗传学家特明发现了致癌的RNA病毒中存在与致癌直接有关的核苷酸序列和反转录酶，提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。20世纪70、80年代，关于癌基因存在的假设在许多实验中得到了肯定的证据，并证明了在正常细胞中也存在与病毒癌基因同源的DNA顺序，称为原癌基因或细胞癌基因以区别于病毒中的癌基因。一旦细胞的原癌基因活化为癌基因便引起细胞癌变。
癌基因根据其来源的不同可分为病毒癌基因(V-onc)和细胞癌基因(C-onc)。细胞癌基因又称原癌基因，在正常情况下不但不会引起肿瘤，相反，还具有重要的生理功能，是细胞进行正常的生命活动所必不可少的，一旦被活化，即成为具有转化活性的细胞癌基因。大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成分，在信号转导途径中有着重要的作用。癌基因编码产物对细胞增殖和分化有调控作用，其编码的产物主要是生长因子、信号转导有关的蛋白、各种反式作用因子等，与胚胎发育、损伤的修复、细胞分化等紧密相关。
sis癌基因家族就属于生长因子类的癌基因。1983年，Stiles首次报道血小板来源生长因子(PDGF)与猿猴肉瘤病毒SSV癌基因V-sis的氨基酸序列相似，然后Chiu通过核苷酸序列分析进一步证明了PDGF的结构基因就是C-sis，PDGFα链和β链与V-sis的蛋白产物p28 V-sis的同源性分别高达93%和60%。PDGF是一种作用于结缔组织的强烈的丝裂原，因此，在结缔组织来源的肿瘤(如人胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤等)均表达PDGFmRNA。PDGF通过与细胞膜上的PDGF受体结合，进而激活与受体相连的酪氨酸特异性蛋白激酶，导致细胞增殖。二、抑癌基因
在正常情况下对细胞的生长起到抑制作用，并能抑制细胞癌变，如果发生失活或突变，会产生致癌作用。
自从1986年Friend等完成视网膜母细胞瘤基因Rb的克隆以来，肿瘤的分子发病机制研究由以癌基因为重点过渡到了以抑癌基因为重点的研究阶段，抑癌基因已成为肿瘤分子生物学研究的新热点。随着越来越多的抑癌基因的发现和克隆，人们正在逐步弄清抑癌基因的本质和作用机制。特别是近来发现抑癌基因与细胞周期调节、细胞凋亡有关，使人们对于肿瘤的形成机制有了更深刻、更全面的认识。
抑癌基因功能丧失的机制有:
(一)点突变
在某些肿瘤中，由于p53的一个等位基因发生突变，获得了显性癌基因的特征，丧失抑瘤作用，而另一个等位基因可以是正常的，也就是说，只需要1个等位基因的改变即可表现出p53基因的致瘤特性。p53突变的绝大多数是错义突变，在人类肿瘤中p53基因突变频率最高的位点依次为第175、248、249、273和282位密码子，特定类型的肿瘤有其特定的突变热点部位。另外，Rb基因的两个等位基因在被检测的所有视网膜母细胞瘤均有突变。
(二)基因丢失
等位基因的丢失是肿瘤中抑癌基因丧失功能的重要方式。p53基因的活性除通过基因突变的方式进行调节以外，还可以等位基因丢失的方式进行调节。在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌等肿瘤中存在p53等位基因的缺失。新近克隆的抑癌基因MTSl在多种肿瘤如星形细胞瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤中存在高频率的等位基因缺失。很显然，等位基因丢失后，抑癌基因抑制肿瘤发生的作用就会降低或消失。
(三)抑癌基因产物与癌基因产物结合
DNA损伤后p53可以促进其修复，修复完成后需要使p53重新失活，鼠双微体2(MDM2)与p53基因产物结合使之失活。如果MDM2蛋白水平持续升高，则p53的功能会受到持续抑制，丧失阻滞细胞周期的功能。14%～34%的成骨肉瘤及其他的肉瘤中可以观察到MDM2的过度表达。突变型的p53蛋白也可与野生型的p53蛋白结合，使后者丧失抑瘤功能。某些DNA致癌病毒可编码核内致癌蛋白，它们可与抑癌基因产物结合而使其失活。
(四)启动子区高甲基化诱导抑癌基因表达沉默
抑癌基因启动子区CpG岛的高甲基化可以诱导抑癌基因的表达沉默，是肿瘤细胞中最常见的表观遗传学现象之一。
(五)miRNA对抑癌基因的表达抑制
microRNA(miRNA)为长度21～25个核苷酸的非编码RNA，miRNA能够识别特定的目标mRNA并在转录后水平通过促进靶mRNA的降解和(或)抑制翻译过程而发挥负调控基因表达的作用。许多抑癌基因的表达受miRNA的直接负调控。
肿瘤的发生过程中可以是癌基因激活和(或)抑癌基因的抑制多种方式共同作用的结果，最终使肿瘤细胞不断增殖。第三节 凋亡与细胞永生
凋亡是细胞程序性死亡方式中的一种。具有典型的形态学特征:表现为核固缩、DNA分解为片段、细胞皱缩、细胞出芽形成凋亡小体。在许多组织器官的发生过程中，凋亡是一种正常的生理现象。包括细胞因子、癌基因、放射线、病毒感染、DNA损伤以及化疗在内的多种刺激均可诱导细胞凋亡。能够导致凋亡的传导通路有许多，主要途径分为死亡受体介导的外源性凋亡途径和线粒体介导的内源性凋亡途径，凋亡蛋白酶(caspases)是两条凋亡信号通路的交汇点。凋亡蛋白酶是一组半胱氨酸酶，催化大部分细胞坏死所必需的蛋白酶降解过程。
凋亡与恶性肿瘤之间存在重要的联系。正常情况下，凋亡机制可以去除那些出现包括癌基因表达增高、基因变异等异常性状的细胞，防止其发展成为恶性肿瘤，而细胞凋亡受抑制和肿瘤细胞抵抗凋亡对肿瘤发生、发展具有促进作用。
1.细胞凋亡是对抗肿瘤细胞增殖刺激的重要机制，肿瘤细胞凋亡受抑可以使其存活期延长，获得生长优势。细胞的持续生存直接导致细胞总数增加，过度累积。
2.细胞凋亡是预防细胞恶性转化的有效方式。细胞通过三种途径对致癌物刺激产生反应:①延迟细胞分裂直至损伤修复;②启动凋亡;③不受干扰继续进入细胞分裂。由此可见细胞凋亡可以清除有遗传损伤的细胞。尽管凋亡受阻可能不是导致细胞恶性转化的直接原因，但因凋亡机制障碍导致的遗传损伤累积无疑会增加细胞的恶性转化倾向。凋亡受抑制一方面直接增加细胞总数;另一方面本应进入死亡程序的细胞未能按时凋亡，染色体不稳定性增加，对致癌物易感性高。
3.凋亡障碍是肿瘤细胞抵抗治疗的重要原因。尽管引起肿瘤对放化疗不敏感的因素很多，但凋亡障碍可能是其中的主要因素之一。
4.抵抗凋亡促进肿瘤细胞侵袭转移。肿瘤细胞向远处器官转移的先决条件在于癌细胞能在血流中存活和侵入远处组织。通常，上皮源性细胞与胞外基质或相邻细胞脱离接触会诱发细胞凋亡。对凋亡的抵抗作用使从原发灶脱离的细胞能在血液循环中存活，在肿瘤扩散和转移中扮演一个重要角色。
5.促凋亡基因如p53基因的突变或失活，以及抗凋亡基因如C-myc、Bcl-2、Survivin等的表达异常增高，都使肿瘤发生的风险增加。通过基因治疗的方法逆转骨肉瘤细胞系的p53变异后，肿瘤细胞的凋亡及分化均明显增加。Ewing肉瘤表达CD95，与Fas结合后可以诱导细胞凋亡，但在骨肉瘤病例中大多不表达Fas。
转录因子NFB具有包括抑制某些细胞凋亡在内的很多功能。用K腺病毒转染的方法将NFB抑制基因IB转染到肉瘤细胞系后，肉瘤细KK胞的活性及增殖能力显著下降。
端粒酶能够通过将TTAGGG核酸重复序列连接到染色体末端来保持端粒的长度，使细胞永生化。体细胞不表达端粒酶，因此其寿命有限。多数肿瘤细胞表达端粒酶。应用端粒重复扩增法(telomeric repeat amplication protocol，TRAP)分析后发现，14个肉瘤标本中只有8个表达端粒酶，而7个骨肉瘤样本中，多数不表达端粒酶。结果提示，除端粒酶外，还存在其他的机制导致细胞永生化。第四节 肿瘤的免疫监视
20世纪初，欧洲一名反复复发的滑膜肉瘤患者在接受最后一次手术治疗后出现了严重的局部感染，经过治疗后感染得以控制，此后局部滑膜肉瘤始终未出现复发迹象，当时Ehrlich首先提出炎症反应可能对肿瘤有一定的抑制作用，机体能保护自己抵抗癌变的细胞，建立了肿瘤免疫的概念。
20世纪50年代，Prehn和Klein等发现肿瘤表面确实存在特异性移植抗原，机体的免疫系统能识别并对它们产生免疫应答，从而使免疫学在肿瘤的诊断和治疗中的作用引起重视。20世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。如果此种免疫监视功能不足或缺如，就可能形成肿瘤。此后，对于肿瘤与免疫关系的研究不断深入，发现免疫系统对肿瘤存在特异性和非特异性应答，其机制十分复杂，涉及多种免疫细胞及其分泌的产物，包括T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞所介导的特异或非特异的细胞免疫以及抗体介导的体液免疫以及补体、细胞因子的抗肿瘤作用，它们相互影响，相互调节，共同完成免疫监视功能。一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的;而对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有主要的意义。一、肿瘤抗原
肿瘤抗原大多是蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖或糖脂，通常呈异质性表达，是细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。它是肿瘤免疫的核心，对阐明肿瘤免疫的分子机制和建立新的肿瘤免疫学诊断和防治方法奠定基础。根据其特异性可分为两大类:
1.肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)是指仅表达于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。此类抗原可存在于不同个体同一组织类型的肿瘤中，也可为不同组织学类型的肿瘤所共有。物理或化学因素诱生的肿瘤抗原、病毒诱导的肿瘤抗原及自发性肿瘤抗原多属此类。
2.肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)指既存在于肿瘤组织或细胞也存在于正常组织或细胞的抗原物质，只是其在肿瘤细胞的表达量远超过正常细胞，无严格的肿瘤特异性。胚胎抗原、分化抗原等均属于此类。
机体产生肿瘤抗原的机制主要包括:①基因突变;②细胞中原本不表达的基因被激活;③抗原合成过程的某些环节发生异常(30糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生);④胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达;⑤某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达;⑥外源性基因(如病毒基因)的表达。
肿瘤抗原可通过CTL筛选法、重组cDNA表达文库的血清学分析、多肽洗脱法、cDNA示差分析技术、表位预测法、组合肽库技术等方法进行筛选，一些潜在的肿瘤抗原被陆续发现，为肿瘤的免疫治疗奠定基础。二、体液免疫机制
抗肿瘤抗体虽然可通过以下几种方式发挥作用，但总体来说，抗体并不是抗肿瘤的重要因素。(一)激活补体系统溶解肿瘤细胞
某些IgG亚类(IgG1、IgG3)和IgM与肿瘤表面抗原结合后，可在补体参与下溶解肿瘤细胞。(二)抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞通过其表面FcγR与抗肿瘤抗体(IgG类)结合，借助ADCC效应杀伤肿瘤。该类细胞介导型抗体在肿瘤形成早期即可在血清中检出。(三)抗体的调理作用
吞噬细胞表面FcγR结合IgG类抗肿瘤抗体，增强吞噬细胞的吞噬功能，可吞噬结合了抗肿瘤抗体的肿瘤细胞。此外，抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合能活化补体，借助所产生的C3b与吞噬细胞表面CRl结合，促进其吞噬作用。(四)抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体
抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体可影响肿瘤细胞生物学行为。例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞生长，某些抗肿瘤抗原p185的抗体能与瘤细胞表面p185结合，抑制肿瘤细胞增殖。(五)抗体干扰肿瘤细胞黏附作用
抗体与肿瘤细胞抗原结合后，可修饰其表面结构，阻断肿瘤细胞表面黏附分子与血管内皮细胞或其他细胞表面的黏附分子配体结合，从而阻止肿瘤细胞生长、黏附和转移。(六)其他机制
抗肿瘤抗体可与相应肿瘤抗原结合而形成免疫复合物，其中IgG Fc段可与APC表面FcγR结合，从而富集抗原，有利于APC向T细胞呈递肿瘤抗原。此外，抗肿瘤抗体的独特型可发挥“内影像组”作用，模拟肿瘤抗原而激发和维持机体的抗肿瘤免疫。三、细胞免疫机制
细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用。除了T细胞、NK细胞、巨噬细胞等几种起主要作用的效应细胞外，目前认为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞也参与了抗肿瘤作用。此外，DC细胞作为一种专职的抗原呈递细胞，在机体抗肿瘤免疫中也发挥了重要的作用。(一)T细胞
1.αβT细胞
在机体抗肿瘤过程中，αβT细胞介导的免疫应答反应起重要作用。其识别肿瘤抗原受MHC限制，包括MHC-Ⅰ类抗原限制的细胞毒性T细胞(CTL)和MHC-Ⅱ类抗原限制的辅助性T细胞(Th)。若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工处理成肿瘤抗原肽，然后与MHC-Ⅰ类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，从而被CTL识别;或者先从肿瘤细胞上脱落下来，然后由抗原递呈细胞(APC)摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的MHC-Ⅱ类抗原分子呈递给Th细胞。
目前认为，激活T细胞需要双重信号刺激: T细胞抗原受体与肿瘤抗原肽-MHC分子复合物结合后，提供T细胞活化的第一信号;由APC上的某些分子如细胞间黏附分子(ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原-3(LFA-3)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)、B7等与T细胞上相应的受体结合，向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化第二信号的膜分子中，B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体CD/CTLA-4结合，起到与抗原共同刺激T细胞的作用。某些肿瘤细28胞虽可表达MHC-Ⅰ类抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CTL杀伤肿瘤细胞的机制有两方面:一是通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞;二是活化的CTL可分泌淋巴因子如IFN-γ、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。细胞活化后，可分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF等多种细胞因子增强CTL的功能并可激活巨噬细胞或其他APC，从而参与抗肿瘤作用。其中IL-2为CTL活化所必需; IL-2和IFN-γ能够激活和增强CTL、NK细胞和巨噬细胞的杀瘤效应; IFN-7还可以促进肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类分子，有助于肿瘤抗原的呈递和激活CTL; TNF能直接杀伤肿瘤细胞; IL-2、IL-4、IL-5和IL-6等可促进B细胞活化、增殖、分化和分泌抗体。另外，体内还存在CTL，也具有直接杀伤肿瘤细胞的作用。
2.γδT细胞
αβT细胞成为特异性免疫应答的重要执行者，而γδT细胞参与构成免疫系统的第一道防线，主要在固有免疫应答中发挥作用。γδT细胞在抗肿瘤免疫治疗中具有独特的作用，它主要以MHC非限制性方式识别抗原;其抗原识别谱广泛，如肽类、非肽类、醇类等，并且可识别αβT细胞不能识别的抗原，因此，在功能上可作为αβT细胞免疫监视的重要补充;此外，γδTIL细胞表达Fc受体，在TCR-CD复合体的3表达或(和)组装上有缺陷时仍可传递信号，是αβT细胞所不具备的。γδT细胞杀伤肿瘤细胞的机制与αβT细胞相同，既可通过释放颗粒酶、穿孔素直接裂解靶细胞，还可以通过分泌细胞因子如IFN、TNF等间接杀伤肿瘤细胞。(二)NK细胞
NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需要预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。其主要通过诱导靶细胞凋亡、释放效应细胞因子、抗体介导细胞依赖的细胞毒(ADCC)作用等途径杀伤肿瘤细胞。
NK细胞的识别和杀伤主要通过膜表面2种受体即活化性受体(KAR)和抑制性受体(KIR)之间的作用和平衡。NK的激活和靶细胞表达MHC-Ⅰ类分子密切相关，因为MHC-Ⅰ类分子是KIR的配体，两者相互作用产生的抑制性信号可抑制NK细胞激活。由于肿瘤细胞MHC-Ⅰ类分子表达缺失或低下，缺乏抑制信号，导致NK细胞激活，发挥杀伤效应。此外，肿瘤细胞表面某些糖类配体可与NK细胞表面KAR结合，使NK细胞活化并发挥细胞毒效应。NK细胞表面可表达FasL，且分泌细胞毒性蛋白，通过类似于CTL的机制杀伤肿瘤细胞。(三)自然杀伤性T细胞
自然杀伤性T细胞(nature killer T cells，NKT细胞)是免疫细胞中一类具有NK细胞特定标志的T细胞亚群。其表面既表达T细胞表面标志，又表达NK细胞的表面标志，是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁之一。NKT细胞只能识别由CD1d分子递呈的特异性糖脂类分子，而不能识别由MHC分子递呈的多肽。NKT细胞既可直接作为抗肿瘤效应细胞发挥杀伤作用，又可以通过激活其他免疫效应细胞如NK细胞而间接实现抗肿瘤作用。研究证实，经IL-12或α-GalCer活化的NKT细胞对多种肿瘤细胞具有显著的杀伤作用。目前认为，NKT细胞主要通过Fas/FasL途径、穿孔素途径以及TNF-α发挥其细胞毒作用。活化后的NKT细胞还可以分泌大量的IL-4、IFN-γ、GM-CSF、IL-13和其他细胞因子和趋化因子，从而发挥免疫调节作用。
但是在某些情况下，NKT细胞下调机体的免疫监视功能，导致肿瘤的发生。可能是NKT细胞分泌IL-13，导致IL-12分泌量的减少或增加TGF-β的产生，通过IL-4R-STAT6途径抑制CTL介导的肿瘤免疫耐受，进而下调对肿瘤的免疫监视。NKT细胞对免疫反应的作用是促进还是抑制，与NKT细胞活化时微环境中所存在的细胞因子类型、抗原呈递细胞递呈给NKT细胞抗原信号的强弱等有关。(四)巨噬细胞
巨噬细胞在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC，而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞。巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几方面:①活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞;②吞噬肿瘤细胞或肿瘤抗原-抗体复合物，经加工处理后呈递给T细胞，激发特异性T细胞免疫应答;③巨噬细胞表面上有Fc受体，可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞;④活化的巨噬细胞可分泌TNF等细胞毒性因子直接杀伤肿瘤细胞，还可通过释放细胞因子如IL-1等，刺激T细胞增殖分化，增强NK细胞活性，间接杀伤肿瘤细胞。(五)中性粒细胞
中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils，PMN)是循环白细胞中最多的成分，也是一线抗感染、抗炎症的成员。尽管PMN的许多生物学特性已十分清楚，但其潜在的抗肿瘤作用直到近年才逐渐引起重视。新生的PMN能够产生若干种细胞毒性介质，包括反应性氧元素、蛋白酶、膜孔因子和杀伤细胞的可溶性介质，如IL-1和TNF。此外，PMN还可以通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞。对皮下注射IL-2、IL-4、IL-10、IL-12、TNF的动物进行若干免疫组织化学试验和PCR分析显示，所有上述细胞因子均能引起快速和有效的PMN抗肿瘤活性。(六)嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞主要介导抗寄生虫感染和超敏反应。近年研究表明，嗜酸性粒细胞在多种肿瘤组织浸润，在肿瘤患者外周血中数量增多，具有抗肿瘤活性。动物实验发现嗜酸性粒细胞可以抑制肿瘤生长和破坏肿瘤细胞。嗜酸性粒细胞通过Fas/FasL途径、释放穿孔素和颗粒酶B等杀伤和溶解肿瘤细胞，或通过释放某些活性介质间接抑制肿瘤生长。嗜酸性粒细胞还可以作为抗原递呈细胞将抗原递呈给T淋巴细胞，并表达多种协同刺激分子促进T细胞活化。嗜酸性粒细胞自身可以产生一系列的细胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、GM-CSF、TNF等参与免疫调节。此外，嗜酸性粒细胞及分泌的细胞因子还可以通过调节肿瘤细胞黏附分子表达而抑制肿瘤的转移。四、补体与细胞因子(一)补体
肿瘤细胞能分泌IL-6、C反应蛋白等炎症介质，这些介质可激活补体MBL途径，从而溶解肿瘤细胞。(二)细胞因子
由免疫效应细胞和相关细胞如成纤维细胞和内皮细胞产生的具有重要的生物活性的细胞调节蛋白统称为细胞因子。其范围包括以往由淋巴细胞产生的淋巴因子和由单核、巨噬细胞产生的单核因子等。这些细胞因子在介导机体抗肿瘤免疫反应过程中发挥重要的作用。
1.主要通过调节免疫功能发挥抗肿瘤作用的细胞因子
包括有IL-2、IL-12、IFN-γ等。IL-2能促进T细胞的增殖及B细胞的增殖和分化，诱导LAK细胞生成，促进NK细胞增殖，增强NK细胞的杀伤能力。IL-12由吞噬细胞、B淋巴细胞和其他抗原呈递细胞产生，能够通过增强NK细胞和LAK细胞的细胞毒活性、促进特异性细胞毒淋巴细胞反应、诱导NK细胞和T淋巴细胞分泌IFN-7发挥抗肿瘤作用。IFN-γ是一种很强的免疫调节剂，它主要通过调节机体的免疫功能来发挥作用。IFN-γ可促进MHC-Ⅰ类分子的表达，增强NK细胞的活性，并可以通过诱导凋亡来发挥抗肿瘤作用。
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