作者：谢雁鸣,王志飞
出版社：人民卫生出版社
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中医药大数据与真实世界试读：
前言
中医药学是我国独有的具有原创思维的医学科学体系，数千年来在维护人民健康，保障中华民族的繁衍生息上起着无可替代的作用，其临床优势至今仍服务于亿万群众，中医药学是整体论引领下的生命科学和人文科学相结合的医学科学体系，是全球范围内最重要的医药卫生资源。
随着西方医学的发展，生物医学模式逐渐向生物-社会-心理医学模式转变，医学关注的重点从“人的病”转化为“病的人”。经典RCT提供“理想”环境下的干预结果信息，而临床面对的不是“理想”状态下的疾病，而是置于自然、社会、心理的高维环境之中的患者，因此，经典RCT结果与临床应用还有距离。随着对单纯还原论局限性的反思，实用性随机对照研究出现了，继而强调遵循临床实际、充分考虑患者意愿的真实世界研究理念发展起来了。真实世界研究与中医药学的传统研究实践相似，中医药学的辨证论治、综合疗法、个体诊疗的特点和优势有望通过真实世界的研究得以充分彰显。
大数据时代的到来，是真实世界研究的重大机遇。大数据的数据处理技术为真实世界研究提供了支撑，至此，真实世界研究的理念可得以充分实现，为中医药基于真实世界研究获得共识疗效提供了广阔的前景。
本书是编委会同仁们多年来真实世界研究实践的梳理和总结。全书分为理念、方法、实例三大部分内容：第一章论述了大数据、真实世界和中医药研究的内在相关性，指出大数据对中医药真实世界研究的巨大推动作用；第二章到第七章介绍了大数据背景下开展真实世界研究的方法论，包括数据来源、选题、设计、数据仓库构建、质量控制、数据处理分析、报告规范等，并辟专章讨论了相关的伦理学问题；第八章和第九章分别从“药”和“病”两个角度列举了大数据真实世界研究的30多个实例，一方面希望读者能对照前两部分内容以加深理解，另一方面也希望能抛砖引玉，与开展中医药真实世界研究的同道交流。
本书面向的读者是中医药学临床科研人员和临床医护人员。对于前者，希望编委会同仁们的研究实践能鼓舞更多同道加入到中医药真实世界研究中来，也希望本书能给正在开展真实世界研究的同道一些新的启发和灵感；对于后者，希望本书实例部分的研究结果能为临床实践提供一些线索或参考。
本书从策划到定稿历时4年之久，针对内容和目录编委会精心斟酌，不断调整，期间数易其稿，务必使之层次分明、逻辑清晰。在本书的编写过程中，所有编委都付出了辛勤的劳动。在此，向所有参与、支持本书撰写和出版的专家、工作人员、编辑出版人员致以最诚挚的感谢。
本书编委会成员尽力在理念和方法上反映学科前沿和趋势，在实例上贴近临床，但真实世界大数据研究数据来源多样，设计方法不同，研究的切入点也各有特色，因此本书的内容必不能反映大数据中医药真实世界研究的全貌。另外，真实世界大数据研究尚属起步，从研究设计到结果解读都有尚待商榷之处，书中也因此可能会出现一些纰漏。恳请读者提出宝贵的意见和建议。谢雁鸣 王志飞中国中医科学院中医临床基础研究所2015年10月8日第一章 大数据背景下的真实世界研究第一节 大数据时代的医学研究一、信息时代与大数据
在过去的数年中，信息技术在社会、经济、生活等各个领域不断渗透和推陈出新。在移动计算、物联网、云计算等一系列新兴技术的支持下，社交媒体、众包、虚拟服务等新型应用模式持续拓展着人类创造和利用信息的范围和形式。当今信息技术的发展及创新正使各个行业发生改变，推动信息时代进入大数据的新纪元。
2010年2月，The Economist杂志发表了The Data Deluge作为封面文章。文章指出，当今世界上的信息数量正快速递增，随着这股数据洪流不断增加，存储这些数据，提取并分析有用信息将变得更困难。商业、政府、科学以及人们的日常生活，都已经显现数据泛滥的前兆。处理数据泛滥的最好方法就是让更多数据被用到正确的地方，但这个过程可能会十分漫长。毕竟，人类学习处理数据洪流、找到如何管理它们的过程才刚刚开始。
2011年6月，麦肯锡咨询公司发布了《大数据：下一个竞争、创新和生产力的前沿领域》研究报告。麦肯锡在研究报告中指出，数据正渗透到当今每一个行业和业务职能领域，成为重要的生产因素。各行各业海量数据的挖掘和运用，预示着新一波生产率增长和消费者盈余浪潮的到来，大数据时代已经降临。
2012年3月，美国政府宣布投资2亿美元发起“大数据研究和发展倡议”，致力于提高从大型复杂数据集中提取信息和知识的能力，并服务于能源、健康、金融和信息技术等领域的高科技企业。2012年4月，英国、美国、德国、芬兰和澳大利亚研究者联合推出“世界大数据周”活动，旨在促使政府制定战略性的大数据措施。联合国也在2012年5月发布了《大数据促发展：挑战与机遇》白皮书，指出大数据对于联合国和各国政府来说是一个历史性的机遇，人们如今可以使用极为丰富的数据资源，来对社会经济进行前所未有的实时分析，帮助政府更好地响应社会和经济运行。
越来越多的政府、企业等机构开始意识到数据正在成为最重要的资产，数据分析能力正在成为核心竞争力。大数据时代对政府管理转型来说是一个历史性机遇，对于企业来说，对海量数据的运用将成为未来竞争和增长的基础。同时，大数据也已引起学术界的广泛研究兴趣，2008年和2011年，Nature与Science杂志分别出版专刊Big Data：Science in the Petabyte Era和Dealing with Data，从互联网技术、互联网经济学、超级计算、环境科学、生物医药等多个方面讨论大数据处理和应用专题。二、大数据的特点
大数据指的是无法使用传统流程或工具处理或分析的大量数据的集合。大数据既是数据量的一个激增，同时也是数据复杂性的提升。大数据同过去的海量数据有所区别，其基本特征可以用3个“V”开头的英文关键词来描述，即体量大（volume）、类型多（variety）、速度快（velocity）。
大数据的第一特征是数据体量巨大。大数据的数据存储量的计量单位从TB量级跃升到PB量级。当前，典型个人计算机硬盘的容量为TB量级，而一些大企业的数据量已经接近EB量级。1E字节＝1 152 921 504 606 846 976字节，约相当于一般个人计算机硬盘容量的100万倍。如今，传感器是生成数据的主要来源，2010年生成了1250亿千兆字节的数据，超过了宇宙中所有星星的数量。
大数据的第二特征是数据类型繁多，包括结构化的数据表和半结构化的网页以及非结构化的文本、图像、视频、地理位置等。物联网、云计算、移动互联网、车联网、手机、平板电脑以及遍布地球各个角落的各种各样的传感器，无一不是数据来源或者承载的方式。这些多类型多来源的数据对数据处理能力提出了更高的要求。
大数据的第三个特征是数据增长与处理速度快。数据源增加、数据通讯的吞吐量提高、数据生成设备的计算能力提高，使得数据产生和更新的速度非常快。传统数据仓库、商务智能应用都采用的是批处理方式，但对于大数据，必须进行实时数据流处理。
产业界对大数据特征的定义普遍采用上述“3V”特征来描述，不过也有人认为除了“3V”特征，还应该增加1个“V”，即价值（value），它是大数据处理与分析的最终意义，即获得洞察力和价值。日本野村综合研究所认为“所谓大数据，是一个综合型概念，它包括因具备3V（volume/variety/velocity）特征而难以进行管理的数据，对这些数据进行存储、处理、分析的技术，以及能够通过分析这些数据获得实用意义和观点的人才和组织”。这实际是在广义层面上为大数据给出了一个定义，如图1-1所示。图1-1 大数据的范畴
所谓“存储、处理、分析的技术”，指的是用于大规模数据分布式处理的框架Hadoop，具备良好扩展性的NoSQL数据库，以及机器学习和统计分析等。所谓“能够通过分析这些数据获得实用意义和观点的人才和组织”，指的是目前在世界各地十分紧俏的“数据科学家”，各行各业能与“数据科学家”对接的多学科人才，以及能够对大数据进行有效运用的组织。
维克托·迈尔-舍恩伯格认为大数据有三个主要的特点，分别是全体性、混杂性和相关性。第一，是全体性，即收集和分析有关研究问题更多、更全面的数据，数据量的绝对数字并不重要，重要的是有多少数据和研究的现象相关，通过与研究问题有关的更多、更全面的数据可以看到很多细节，这些细节在以前通过随机抽样方式获取少量样本数据的条件下是得不到的。第二，是混杂性，即接受混杂的数据，在小数据时代人们总试图收集一些非常干净的、高质量的数据，花费很多金钱和精力来确定这些数据是好数据、高质量的数据，可是在大数据时代，就不再去追求特别的精确性。当微观上失去了精确性，宏观上却能获得准确性。第三，是相关性，因为大数据的混杂性特点，要求人们从小数据时代寻求因果关系转向大数据时代发现相关关系。三、大数据与云计算
大数据的爆发性增长和互联网技术的飞速发展催生了云计算。大数据巨大的数据量使得传统的单机运算无法进行，云计算通过将计算分布在大量的分布式计算机而非本地计算机或远程服务器中从而使数据得以利用，这样的服务基于互联网使普通用户受益，使得无法接触高性能计算的用户也可以享受每秒百万亿次的计算能力。
所谓的云计算，从广义上讲，它是一种动态的、易扩展的，且通常是通过互联网提供虚拟化资源的计算方式。从狭义上讲，它是指IT基础设施的交付和使用模式，通过网络以按需、易扩展的方式获得所需的资源（硬件、平台、软件）。提供资源的网络被称为“云”。云计算是分布式处理（distributed computing）、并行处理（parallel computing）和网格计算（grid computing）的发展，通过利用非本地或远程服务器（集群）的分布式计算机为互联网用户提供服务（计算、存储、软硬件等服务），从而有效地提高了对软硬件资源的利用效率，使用户通过云计算享受高性能并行计算所带来的便利。四、科学研究的第四范式
随着大数据及相关信息技术的发展，科学研究的知识基础发生了革命性的变化。通过各类观察、感知、计算、仿真、模拟、传播等，科研领域的大数据正迅速产生、广泛传播和有效组织保存，正在逐渐成为科学研究的新基础和有力工具。尽管科学界一直在与数据打交道，但大数据的洪流也在改变着人们对数据及其作用的认识。当数据海量化、泛在化、开放化、网络化和计算化时，它的作用就发生了根本性变化。2007年，已故的图灵奖得主吉姆·格雷（Jim Gray）在他最后一次演讲中描绘了数据密集型科研“第四范式”（the fourth paradigm）的愿景。将大数据科研从第三范式（计算机模拟）中分离出来单独作为一种科研范式，是因为其研究方式不同于基于数学模型的传统研究方式。
2009年10月，微软公司发布了《第四范式：数据密集型科学发现》一书的英文版。这是国际上第一本系统描述大数据现象、深刻揭示其对科学研究的革命性影响的著作，对大数据时代如何理解和组织科学研究、科研管理和科研服务具有重要的意义。该书扩展了吉姆·格雷的思想，基于e-Science提出了科学研究的第四范式，即以大数据为基础的数据密集型科学研究，从地球环境、健康医疗、科学的基础架构以及学术交流等四个方面，对数据密集型科学研究的愿景进行了探讨，就如何充分利用科学发展的第四范式提供了深刻见解。2012年11月，《第四范式：数据密集型科学发现》一书的中文版出版。
e-Science这一术语最早由英国科学家于2000年提出，用以概括在信息化基础设施支持下所开展的科学研究活动所需要的一系列工具和技术。如今，随着大数据时代的到来，科学发展正在迈入一个新阶段，科研的方法也从之前的实验型科研（experimental science）、理论型科研（theoretical science）、计算型科研（computational science）推进到第四范式——数据密集型科研（data-intensive science）。科学研究第四范式，将带来科学研究的革命。当科研人员可以方便地从宏观到微观、从自然到社会获得海量实时的观察和/或实验数据，当这些海量数据普遍地可网络获取、可计算、可开放关联，当对这些数据进行分析、更新、扩展的方法和技术成为科学家和公众的普惠性工具，知识成为可以被及时更新、广泛连接、灵活计算的活的生命体，可个性化地、动态地、交互地、智能化地嵌入到人们的研究、学习、管理和生活中，许多激动人心的潜力将被进一步开发，许多未知的领域和方向将呈现在人们面前。五、大数据对现代医学理念的颠覆（一）群体模式向个体化模式的转变
从某种意义上说现代医学体系建立于流行病学基础之上，至少是建立于流行病学理念的基础之上。流行病学是研究特定人群中疾病、健康状况的分布及其决定因素，并研究防治疾病及促进健康的策略和措施的科学。2004年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对临床流行病学给予了极高评价，指出这门学科从群体层面和定量研究的方法出发，在推动全球卫生研究、创造最佳的研究成果、推进人类健康事业方面做出了突出贡献，在推动医学领域发展中起到了举足轻重的作用。
流行病学的基础是概率论，关注在人群中占主体地位的人。因此，标准的临床医学试验有严格的纳入和排除标准，将非主体的人群，如老年人、儿童、妊娠或哺乳期妇女、肝肾功能障碍者，以及患有某些疾病的人排除在外，并且在纳入的人群中取95%或99%的置信区间，假设置信区间之外的个体表现出来的差异都是偶然的，可以不予考虑。这种试验简化了临床实际，使得大量临床研究得以方便地开展。毋庸置疑，这种方法对于推动现代医学的发展起到了不可替代的作用，但也抹杀了个体的差异性。毫无疑问，在试验设计和统计检验中被排除的人群，也是需要临床照料的人，但却因为与多数人的某些差异而无法得到应有的医学照料。
建立于流行病学基础之上的现代医学体系是一种以群体为基础的研究范式。随着大数据时代的到来，它必然会被以个体为基础的研究范式所取代。1995年波立维（硫酸氢氯吡格雷片）完成19000例患者参与的代号为CARPIE的临床试验，这是严格遵循流行病学和循证医学原则的临床试验，试验结果表明药物对罹患血管疾病的患者群体具有潜在的好处。于是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）联同世界其他一些监管当局批准了该药的使用。截止2010年，波立维以年销售额90亿美元成为全球销量第二的处方药。然而随着精准医疗（precision medicine，PM）理念的逐渐崛起，人们开始重新审视这一研究结果，大量的研究证据促使FDA给予波立维警示级别最高的黑框警告：在缺少特定基因变异的患者身上，波立维可能无法发挥作用。波立维的代谢决定于功能基因CYP2C19，至少有30%的人因缺少此基因而无法正常代谢波立维，从而不能产生药效。对波立维的重新认识经历了20年的时光，这是以群体为基础的循证医学研究范式向以个体为基础的精准医疗模式转变的过程。
以个体为基础的医疗模式须建立于远多于群体模式的医疗信息之上。因为群体层面的规律是对研究对象理想化、简单化之后的规律，而以个体为基础的医疗则需要充分彰显个体的特性，从而需要对个体进行更加深刻、更加细致的刻画。因此从群体向个体模式的转变，不仅仅是思维模式的变化，也是数据和计算方式的转变。大数据正是促成这一模式转变的关键因素。（二）大数据是模式转变的关键
今天，医疗行业产生的数据正呈指数级增长。早期的医疗数据大多记录在纸张上，如医院的病例、处方、收费记录、化验检查结果、医学影像等。随着信息技术的发展和医院信息化的快速推进，医疗信息大量电子化。医疗信息记录的成本降低促进了医疗数据的大爆发。有报告显示，2011年美国的医疗健康系统数据量达到了150EB。照目前的增长速度，很快会达到ZB（如果家用电脑的硬盘容量为1TB，那1ZB相当于10亿台电脑的容量）。另外，现代社会，医疗健康数据不一定产生于医院，个人健康数据的规模也极为庞大。首先是基因数据，一个人的全基因测序数据大约为300GB。此外，各种可穿戴设备实现了血压、心率、体重、血糖、心电图等的实时监测，使健康信息的获取方便而廉价。虽然这些数据纷繁复杂，可能来自不同的地区，不同的医疗机构，不同的软件应用等，但毫无疑问，只要能对其有效地整合和分析，医疗大数据将对提高医疗质量、发现医学知识、减少用药风险、降低医疗成本，保障患者权益等方面发挥巨大作用。
同样，云计算从其诞生之日起就以其在网络时代无与伦比的优势得到迅速发展，其对健康领域的影响也日益巨大。云计算能够提供海量数据存储能力和强大的计算能力，并且提供方便快捷的软件服务，将各医疗机构的远程服务作为云端服务提供，使用户的需求可以得到最好的匹配，使电子健康由以机构为中心的服务模式向以人为中心的服务进行转变，通过在云端数据的分析挖掘将医疗服务变得更加个性化、智能化。在云计算的支持下，医生将更加方便地获得各种医疗健康历史数据、关联知识、诊疗方法信息的支持。数据分析云服务可以将电子病历数据变成知识，以提供和优化医生的临床实践。
医疗数据的电子化、健康管理数据、可穿戴设备产生的数据，以及云存储、云计算等大数据的处理技术，为精准医疗的实现奠定了基础。（三）精准医疗：医学大数据应用的尝试
精准医疗的发展缘于近几年来多项科学技术的突破，尤其是基因测序技术、多水平的组学生物学技术和计算机分析能力的提升，而这些也同样是大数据革命产生的先决条件。美国科学促进会（American Association for the Advancement of Science，AAAS）主席、《科学》杂志的创办者Philip Sharp曾将DNA双螺旋结构的发现和人类基因组计划分别称为生命科学的“第一次革命”和“第二次革命”。而加州理工学院的David Baltimore近时也对精准医疗做了这样的解读：“精准医疗的愿景主要是由两项重要技术——DNA测序和基因组技术来驱动的”。近年来基因测序成本飞速下降，其下降的幅度甚至远超摩尔定律的预计，目前分析一个人类个体基因组的成本只要2000美元，这使得大规模获得基因组学数据成为可能。而大规模多水平组学生物学技术，如蛋白组学、代谢组学、基因组学、转录组学及表型组学等的飞速发展，为精准医疗提供了强有力的技术基础；临床信息学技术的进步如电子医疗病例等，也为获得详细临床数据并对接生物学大数据提供了可能；计算机运算能力的提升和信息技术尤其是大数据处理、云计算等技术的出现使得大量生物学数据的处理成为可能。这一切都催生了精准医疗的出现。
精准医疗在肿瘤学上的应用已经取得了令人振奋的成果，肿瘤研究已从癌症基因组的系统研究中获益，而精准肿瘤学正是精准医疗的领头羊。例如，曾经被认为性质单一的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）借助高通量基因表达谱研究，发现存在显著的分子学异质性。DLBCL至少存在3种基因表达亚型，即GCB（germinal center B-cell-like）、ABC（activated B-cell-like）以及PMBL（primary mediastinal B-cell lymphoma）。这些亚型起源于B细胞分化的不同阶段，存在不同的原癌基因激活特征。同样的疗法会因不同的亚型而出现临床预后的不同，ABC亚型临床预后不好与其基因变异引起NF-κB（nuclear factor κB）活性改变而导致的治疗抵抗有关。
精准医疗的理念可以有效指导临床合理用药，从而达到降低药物不良反应（adverse drug reactions，ADRs），提高安全性的目的。王辰院士认为精准医疗可以在有效控制不合理的药费支出、提高疗效、降低药品不良反应等方面带来重大的社会和经济效益。以华法林为例，美国AEI-BROOKINGS法规研究中心2006年发布的数据显示美国每年新增200万患者使用华法林。若为这200万新增使用者每人实施一次华法林相关基因检测（约300美元/人），然后根据基因检测结果制定个体化给药方案，则每年可在美国减少85 400起药物过量导致的出血事件，减少17 100起药量不足导致的血栓事件，每年可节约11亿3千万美元的医疗费用开支。贺林院士认为，精准医疗理念指导下的临床合理用药最终走向个体化医疗。个体化医疗是以个体信息为决定基础的治疗，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答反应，对每个患者进行最适宜的药物治疗。据统计，我国每年药物所致严重不良反应约250万例，药物所致死亡约20万例。如果能够推行基于精准医疗的临床合理用药，可能会极大地减少不良反应的损害。同时，推动精准医疗的发展，可以将我国拥有的巨大患者资源优势转化为促进临床诊疗技术进步的战略资源。
精准医疗与中医药个体化治疗的理念相通。大数据的相关技术为现代医学从关注“人的病”向关注“病的人”的转变提供了方法学的支撑。这是现代医学摆脱纯粹的“科学主义”，走向中医学所倡行的科学与人文相结合的新医学的坚实一步。在“生命科学＆人文科学”的定位指引下，新医学面对“病的人”这一复杂巨系统，在面对巨系统中生物、社会、心理、环境等诸多元素的复杂关系时，大数据的相关技术提供了处理非线性和关系本体的方法，这为统一新医学的进程扫清了道路。我们可以期望，在大数据的推动下，在不远的未来，中医学和西医学的体系都发生根本性的变化，西医学从理念上向中医学靠近，而中医学从技术上向西医学靠近，最终形成统一的新医学（图1-2）。图1-2 大数据与新医学（郭崇慧 王志飞 田 峰）第二节 真实世界研究的起源与发展一、真实世界研究的起源
早在殷商甲骨文中，已有关于疾病方面的记载，开始认识“疾首”、“疾腹”、“疾言”、“疟疾”、“蛊”等疾病，并采用按摩和药物等治疗方法。成书于西汉的《黄帝内经》全面地总结了秦汉以前的医学成就，其最显著的特点是体现了整体观念和辨证论治；东汉张仲景总结前人的经验，并结合自己的临床体会，著成《伤寒杂病论》，以六经论伤寒，以脏腑论杂病，提出了包括理、法、方、药比较系统的辨证论治的理论体系，将辨证论治的思维方法与临床实践密切结合起来，为中医临床奠定了理论和方法学基础。辨证论治体系的确立，是中医临床开展真实世界研究的重要基础。
从现代科学发展角度上讲，真实世界起源于实用性随机对照试验（practical randomized control trials，PRCT）。在过去50年里，医学领域非常重视随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），特别是解释性随机对照试验（explanatory randomized control trials，ERCT）。ERCT提供“理想”环境下干预的结果信息，临床医生应用这些研究结果之前还需要进一步的研究。ERCT往往关注在严格控制医疗环境下治疗措施的效力，研究结果的外推性相对不佳，无法提供足够的证据并充分支持真实临床实践。为了克服ERCT的上述缺点，研究人员开始设计和实施PRCT，目的是获取可直接应用于真实临床实践的证据，PRCT可提供有关“真实世界”环境下干预的结局信息，其研究结果可以直接拿来应用。这可以说是真实世界的雏形。二、国际上真实世界研究的发展
自真实世界研究的概念出现以来，在欧洲和北美，研究人员和相关组织陆续开展了一些真实世界研究，进行了大量独立的临床研究实践探索，并逐渐上升至国家宏观政策支持发展的高度。（一）真实世界研究方法的探索阶段
真实世界研究在设计方法上不尽相同，可以采用观察性设计、横断面设计和队列设计等，其中以观察性设计为主。
1.观察性设计
由美国马萨诸塞大学医学院于1999年发起的急性冠脉事件全球注册研究（global registry of acute coronary events，GRACE）是一个针对所有急性冠脉事件临床管理和患者结局的多国参与、前瞻性观察性研究。由于对胆碱酯酶抑制剂在临床实践中的应用效果和安全性所知甚少，且尚未开展大型的临床试验比较不同胆碱酯酶抑制剂的疗效，Mossello等组织了一项真实世界研究，以评价胆碱酯酶抑制剂治疗诊断为轻度至中度阿尔茨海默病的中老年门诊患者的有效性和安全性。
2.横断面设计
Cazzoletti L等根据全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）的指南，在1999年至2002年期间，针对欧共体呼吸疾病健康调查（european community respiratory health survey，ECRHS）项目第二阶段参与者开展随访性研究，以评价哮喘在数个欧洲治疗中心的控制情况，并调查其决定和影响因素。
3.队列设计
虽然早期溶栓治疗可以降低ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者死亡的危险，但是该病的死亡率仍然很高。Gale等开展的研究利用英国心肌梗死国家监测（myocardial infarction national audit project，MINAP）数据库在真实世界人群中评价STEMI患者院内死亡率的预测因素，所用数据库覆盖了英格兰和威尔士的所有急症医院。Lasalvia和其他研究人员花费了6年时间，评价在一种现代的、面向社区的精神卫生服务环境下精神疾病患者发生精神病理和社会性失能的纵向变化，并通过使用多波随访设计和一系列综合指标作为假定预测因素来识别在每个临床和社会方面变化的预测因素。
上述真实世界研究的目的主要是为了探究上市后药品或临床干预措施的有效性和安全性。这些研究的结论补充了以往RCT或其他研究在有效性和安全性方面的不足，可以为临床医师和患者更合理地使用药物提供有用的信息。真实世界研究是临床研究中的一种新理念，在实际实施中，针对具体的研究目标和内容，可以选择不同的设计方法。（二）国家宏观政策支持发展阶段
2009年8月，比较效益研究（comparative effectiveness research，CER）正式兴起，当时美国以法案形式将CER写入《美国复苏与再投资法案》，并计划投入11亿美元开展CER研究。在美国总统奥巴马签署法案后，美国相关负责机构，如美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）和美国医疗保健研究与质量局（The Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）立即着手CER的研究计划论证以及实施部署工作。同时，该法案指定美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）设立CER有限发展项目。于是在紧锣密鼓的准备后，2010年初，《患者保护和可负担医疗法令》指定创立了“可持续CER发展项目办公室”，即患者为中心的医疗结局研究所，旨在确立CER优先发展项目，并促进CER研究方法，强调以患者为中心作为CER发起最为主要的目的。
CER并不是一个完全崭新的概念，它涉及的内容仍然是形成或综合证据，为医疗实践服务。CER涵盖了所有预防、诊断、治疗、监测、医疗保健等领域，并着重在于对不同干预措施的利弊进行比较，直接对真实世界里的各种医疗干预措施进行比较，使用各种各样的数据源和策略方法来发现干预措施针对哪类人群有最大的利或弊。CER的目的在于为所有医疗相关人员，包括医生、患者、决策者做出明智的决定，从而将医疗水平从个体和群体水平上进行提升。从本质上讲，CER是真实世界研究的进一步发展，是国家宏观政策支持发展的真实世界研究。三、真实世界研究在中国的探索和实践
在中国，自从真实世界研究的概念引进以来，极大地引起了研究人员、临床医师和医药企业的重视，在理论和方法上进行了一些探索，亦开展了基于真实世界理念的临床研究。
有研究者提出建立真实世界的中医临床科研范式，即以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来到临床中去的临床科研一体化的科研范式，认为将临床实践中产生的完整的诊疗信息数据化是开展真实世界临床研究的前提，并提出了一些在真实世界研究过程中保护受试者、进行伦理审查以及提高科学性和伦理性的初步策略。
有研究者通过与随机对照试验对比，总结真实世界研究的特征，讨论运用RCT、真实世界研究开展中医药科研的局限性和优势，总结了真实世界研究与RCT在临床研究目的、纳入和排除标准、样本量、干预情况、评价时间及评价指标、数据采集、管理及统计分析方法等方面存在的差异，认为与RCT比较，真实世界研究更契合中医“整体观念”及“辨证论治”的基本特征，有利于保持中医特色，为中医药科研指明新方向。
例如，研究人员开展的缺血性中风发病、诊治和复发影响因素的随访研究，就是一项真实世界研究的具体实施，旨在确立复发早期预警的核心要素及参数，明确缺血性中风复发早期预警评价指标，建立具有病证结合特点的缺血性中风复发早期预警模型，最终有望提高中风复发预测的准确性，为降低缺血性中风人群复发率和病死率提供科学理论依据。
有研究者选取10家医院的医院信息系统数据，通过清理、整合形成海量真实世界研究数据仓库。从数据仓库中提取中成药单品种数据，选取理化检查指标中的血、尿、便常规，血生化检查中的血肌酐、血尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶检查项目作为安全性实验室评价指标，比较用药前后上述指标的异常变化，应用数据挖掘的方法，与未应用该中成药的人群进行对比分析，对上市后中成药的安全性做出评价。该研究为基于真实世界研究数据仓库的上市后中成药安全性再评价提供新的思路与方法。
基于真实世界研究的理念，有研究所开展了参麦注射液、疏血通注射液、苦碟子注射液、灯盏细辛注射液、参附注射液、喜炎平注射液、舒血宁注射液、参芪扶正注射液、注射用丹参多酚酸盐等常用中药的“中药临床安全性监测注册登记研究”，该项目立足国内医疗实际，吸纳国际药物安全性研究的先进设计理念与方法，采取现代化研究技术与先进手段，有望为中药的临床安全合理使用提供依据，并为其深入研究提供方向与指导。亦有学者呼吁在风湿病、卒中临床防治领域内推广真实世界研究。四、中医药领域的真实世界研究
包括中药、针灸、推拿在内的中医药干预措施，来源于有着两千多年历史的丰富临床经验，至今仍在疾病防治中扮演着重要的角色。如何合理地开展临床试验并准确地评价这些中医药干预措施预防和治疗疾病的临床效果和安全性，是一个当前亟待解决的问题，也是中医药自身发展和走向国际所必须解决好的问题。
中医药临床研究主要包括对中医药干预措施（中药、针灸等）有效性和安全性评价两个方面，涉及一系列的关键问题。随机对照试验是评价未上市新药疗效的“金标准”，但在解决基于广泛人群真实医疗实践中的有效性和安全性评价问题上存在不足，这是中医药临床研究所面临的最大困惑。1.有效性评价
有效性评价是中医药临床研究的首要内容，主要包括：（1）进一步评价中医药干预措施（中药、针灸等）原有的适应证；（2）在应用中发现中医药干预措施（中药、针灸等）新的适宜病证，淘汰不适宜的病证；（3）进一步明确并优化中医药干预措施（中药、针灸等）的临床用法、用量和疗程；（4）研究中医药干预措施（中药、针灸等）和西医治疗措施之间的相互作用，包括相互配伍、合并用药、综合治疗方案等。
此外，由于妊娠或哺乳期妇女、婴幼儿和儿童、老年人及有肝肾疾病患者等人群的特殊性，多数中医药干预措施（中药、针灸等）在上市前的临床研究中将其作为排除病例，使得其在特殊人群中应用的有效性信息严重缺失，临床用药往往根据医生的经验来决定用法、用量和疗程，带有很大的不确定性，无法获得可靠疗效的同时也增大了患者接受治疗的风险。因此，在特殊人群中开展中医药干预措施（中药、针灸等）的有效性评价也是非常重要的。中医药开展RCT的局限性在于中医强调个性化治疗，对疗效的评价注重整体性、复杂性和多重影响，强调脏腑经络的相互关联、患者和环境相互依存的关系，目前难以达到RCT客观、条件绝对控制等要求，使得中医的特点难以体现于RCT。2.安全性评价
中医药干预措施（中药、针灸等）的临床安全性研究是中医药临床研究的重要环节，尤其是基于RCT设计的临床安全性研究很难观察到偶发或罕见的、迟发的以及过量用药、长期用药、合并用药等情况下发生的药品不良反应及其影响因素（机体、药品、给药方法、药物相互作用等），尤其对特殊人群（妊娠期、哺乳期、婴幼儿和儿童、老年人、肝肾疾病患者等）应用中医药干预措施（中药、针灸等）所发生不良反应/事件的监测信息基本缺如，不能对中医药干预措施（中药、针灸等）的安全性进行全面的评估。监测中医药干预措施（中药、针灸等）新的或严重的不良反应，以及对上述不良反应/事件相关信息的收集、分析和处理，是中医药干预措施（中药、针灸等）安全性再评价研究需要解决的重要难题。而在中医药干预措施（中药、针灸等）不良反应/事件的因果关系分析中，应充分考虑以下情况：①患者的年龄、体质和生理病理状况；②医生诊断用药时是否正确识别中医证候；③是否存在药品合并使用（包括中药合并使用、中西药合并使用、中药与某些食物、化妆品合并应用等）的情况；④中医药干预措施（中药、针灸等）的使用方法（给药途径、剂量、疗程等）是否符合药品说明书的要求或规范的治疗方案。RCT往往不能提供阐明这些问题相关的数据和结论，我们只能通过开展基于真实世界研究的再评价研究来解决。
开展真实世界研究是个很好的选择，把真实世界研究应用于中医临床试验是一个很好的思路。我们可以通过ERCT来探讨中医药干预措施的效力，并通过PRCT来初步研究中医药干预措施的实际临床效果，利用真实世界研究来深入理解其真实临床效果和安全性。随着越来越多中医临床实践问题需要探索和研究，随着对临床医学研究方法的逐渐深入了解和医疗实践的迫切需要，真实世界研究受到越来越多研究人员的关注。相信真实世界研究将会是中医药临床试验尤其是开展上市后中药再评价研究的一大重要理念。（田 峰 王志飞）第三节 真实世界研究的理念与思路一、真实世界研究的理念
在真实医疗环境下，能直接为真实世界的医疗决策提供全面信息的试验是切实可行的。当设计和结局指标的选择与真实患者直接相关，试验在实际医疗服务环境下开展，受试者具有广泛代表性，试验证据与个体患者特征相结合进行有意义的疗效受益和安全风险评估，这时试验所得证据是最适用于临床实践的。通常，当我们想知道干预措施是否有效时，多采取ERCT设计；当我们需要进一步研究干预措施在日常医疗实践中的应用效果和安全性时，就需要采取真实世界研究设计。
虽然真实世界研究更加接近患者接受治疗的实际情况，但研究结果可能是接近于毫无意义的。本质上说，这是因为真实世界研究结果（正面的或负面的）可以从多方面加以解释，同时真实世界研究往往忽视治疗措施与任何观察到的临床结局之间的因果关系。精心设计的真实世界研究，可以用来作为对RCT（特别是ERCT）研究的补充，去检验一种已经认为有效的治疗措施在真实医疗实践中的有效性和安全性。在实际研究中，由于需要大的样本量且相对较长的随访时期，开展真实世界研究的成本可能是非常昂贵的。真实世界研究的最大优势在于它可以为日常真实临床环境下治疗措施的有效性和安全性提供证据，但其风险可能是在努力确保外推性的同时牺牲了内在有效性。
试验条件控制得越严格，我们越相信其治疗效力，但试验本身离真实医疗实践会越远；效果研究越接近真实医疗实践，它提供的效力系数越小。在平衡临床研究的效力和效果时，必须在利用随机盲法研究同质患者样本的优点和获取更贴近真实临床实践的数据之间有所取舍。我们的最终目标是在保持可接受的内部有效性的同时使外部有效性最大化，即需要在外部有效性和内部有效性之间取得可以接受的平衡。ERCT、PRCT和真实世界研究在评价医疗干预措施中都占有重要的地位，只有综合考虑来自ERCT、PRCT和真实世界研究的结果，才能很好地反映真实临床情况，才能合理制定适用于真实临床环境下的治疗指南和规范，指导日常医疗活动。二、中医药开展真实世界研究的思路
真实世界研究的最大优势在于它可以为真实临床环境下药品的有效性和安全性提供更多的证据。精心设计的真实世界研究，可以用来作为对上市前RCT（特别是ERCT）研究的补充，去检验一种上市药物（已经认为有效的药物）在真实医疗实践中的安全性和有效性，这正是中医药临床研究所迫切需要的。
在广大人群中开展真实世界研究，试验时间较长，观察指标全面，如实记录医生诊断和处方以及患者的用药情况，可以较真实地收集中医药干预措施（中药、针灸等）安全性和有效性相关信息，为评价中医药干预措施（中药、针灸等）的受益-风险及采取相应措施提供可靠依据。基于真实临床环境，真实世界研究可以全面监测药品偶发的、罕见的、迟发的以及过量、长期和合并用药等情况下发生的ADRs及其影响因素，以及对特殊人群应用中医药干预措施（中药、针灸等）所发生ADRs的监测。在有效性再评价方面，真实世界研究可以进一步评价中医药干预措施（中药、针灸等）原有的适应证，进一步明确并优化其临床用药剂量和疗程；发现中医药干预措施（中药、针灸等）新的适宜病证，淘汰不适宜的病证；明确药物之间的相互作用，包括相互配伍、合并用药等；获取中医药干预措施（中药、针灸等）在特殊人群中应用的有效性相关信息。RCT显然是在解决上述问题上存在明显的不足，这也正是中医药临床研究开展真实世界研究的必要性和可行性所在。
辨证论治和综合干预是中医临床用药的基本特征，中医临床医师往往注重于中药的实际临床效果，通过严格设计的RCT评价中医药干预措施（中药、针灸等）在广大人群中应用的有效性和安全性往往存在不足，无法获得全面真实的中医药干预措施（中药、针灸等）临床应用信息。如何评价中医药干预措施（中药、针灸等）的有效性和安全性呢？在我们看来，开展真实世界研究是一个很好的思路。我们可以通过RCT来初步探究中医药干预措施（中药、针灸等）的临床效力（efficacy），从而使有效且相对安全的中医药干预措施（中药、针灸等）及时应用于临床。再通过开展真实世界研究来深入探究其真实临床效果（effectiveness），获得更全面的安全性和有效性信息，在保证人民群众用药安全、有效的前提下，可能延长中医药干预措施（中药、针灸等）的临床应用价值，也有利于中医药行业的健康发展。随着越来越多的中医药临床研究问题需要探索和研究，研究者们将会越来越注重真实世界研究。我们相信真实世界研究是开展上市后中药临床再评价研究的一种新理念，将会在中药临床评价实践工作中得到充分的应用和检验。
有学者提出真实世界的中医临床科研范式，即以人为中心，以数据为导向，以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来到临床中去的临床科研一体化的科研范式。该范式继承了中医药临床研究的基本模式，融合现代临床流行病学、循证医学、统计学和信息科学等概念、理论和技术，以中医临床科研信息共享系统为支撑，在肿瘤、中风、冠心病、糖尿病等重大疾病研究中得到应用，取得了以往难以获得的研究成果。这一范式有望成为中医临床研究的重要模式，把真实世界研究应用于中医药临床研究是一种新的理念。在具体研究过程中，由于需要较大的样本量且相对较长的临床观察期和随访期，开展真实世界研究的成本可能是相对昂贵的，这有待在今后实施过程中具体解决。将真实世界研究引入中医药研究亦是一个崭新的研究方向，在保持中医特色的同时，又不失中医药研究的科学性，取得符合真实临床情况的研究成果，从而推动中医药走向世界。（田 峰 王志飞）第四节 基于大数据理念的中医药真实世界研究一、大数据与中医药在理念上相通
近代以来，对于中医药科学性的质疑甚嚣尘上。然而随着现代科学领域基础性学科的发展，尤其是物理学和天文学的相互促进，人们对世界的认识更进一步，逐渐摆脱了孤立的、线性的思维惯性，中医药的科学内涵才渐渐得以阐明。中医药是农耕文明的产物，是系统论主导下的，以非线性现象和关系本体为主要研究目标的生命科学和人文科学有机结合的医学科学。中医药学的研究对象始终是“病的人”而非“人的病”，因此，其要面对的始终都是一个复杂巨系统，要处理复杂巨系统中诸元素的相关性，因此，中医药构建的是关系本体而非实体本体；中医药研究的对象是活的人，因此，要面对各种非线性的关系，需要将其研究的对象置于自然、社会、心理的高维环境之中，从整体出发去考虑问题，因此发展出非线性的辩证体系；同样，也是因为其研究对象是活的人，所以不仅要“格物”，还要“察情”，要将生命科学与人文科学有机地结合起来。
维克托·迈尔-舍恩伯格对大数据“全体性”、“混杂性”和“相关性”的概括成为学术界的共识，毫无疑问，大数据的思维也是非线性的，其关注更多的也是关系本体而非实体本体。同时，医学领域的大数据，由于提供了研究对象人在社会中各个维度的数据，因此，理想的情况下会有一个从社会关系到身体状态，再到心理变化的全方位的刻画，这无疑也是生命科学与人文科学的结合。可见，大数据的理念与中医药学有诸多相通之处，大数据时代的中医药学必然会迎来新的发展契机。二、真实世界是中医药研究的传统模式
传统中医药学的研究从根本上来说就是真实世界研究。传统的中医药很少开展严格限定条件的“理想”情况下的随机对照试验，而是强调理论从临床中来，到临床中去，更多地应用归纳总结的方法，从实践中发现规律，在实践中验证规律，在实践中改进认识，在实践中提高认识。中医药学的传承也与真实世界的理念相一致，强调在临床中体悟，从医案中学习。真实世界研究起源于实用性随机对照试验，强调临床试验要遵从临床医疗的实际，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，通过长期的、大样本的临床观察，评价诊疗措施的临床价值，发现医学规律，获得新的认识。可见，虽然两者在具体的研究方法上存在诸多不同，但毫无疑问其理念是相通的。
中医辨证论治、综合疗法、个体诊疗的特点，决定了其疗效和优势很难通过严格的RCT彰显出来。因为基于临床流行病学思想的RCT探究的是群体的规律，因此，严格限定纳入和排除标准，保证仅纳入主流人群，抹杀特殊人群、个体差异以及研究对象的社会、心理及个体价值取向的影响。而中医药学则强调要考虑这些影响，其个体诊疗的特点甚至要求必须全面收集个体的体质、心理、社会地位、宗教信仰、个人意愿等信息，毫无疑问，RCT无法做到这一点，中医药学的优势只有在真实世界的条件下，才能充分地得到实施和发挥。
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