浙江省产前诊断年鉴.2009(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：吕时铭,林俊

出版社：浙江大学出版社

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浙江省产前诊断年鉴.2009试读：

前言

浙江省从1999年规范开展产前筛查迄今，已10年有余。在各级政府的推动下，产前筛查的规模日益扩大，产前筛查的基本知识普及很快，得到了百姓的普遍认可。浙江省的产前筛查机构已从开始时的一家发展到现在的17家，产前筛查工作在全省已全面铺开，年筛查孕妇人数已超过28万，接近全省出生人口的50%，孕妇群体对产前筛查的接受程度已显著提高。然而，产前筛查仅仅是发现高风险孕妇人群，并不是减少出生缺陷的决定性手段，重要的是后续诊断。

产前筛查工作的普遍开展必须以保障被筛查出的高风险孕妇能获得合适的产前诊断为前提，随着产前筛查的规模扩大，后续诊断能力不足已是大问题。各医疗机构产前诊断能力的建设满足不了日益增长的需求，部分筛查出的高风险人群得不到后续诊断，阻碍着产前筛查工作的进一步发展，但没有后续诊断的筛查只是浪费医疗资源。加强产前诊断能力建设显然是当务之急，除了传统的羊水细胞染色体核型分析正在迈向半自动化，分子生物学技术也正在成为产前诊断的重要手段。

提高产前筛查的效率是提升产前诊断水平的另一个重要方面。在筛查出的高风险人群进行胎儿细胞遗传学诊断时，发现真正有目标疾病者或有问题的病例仅约1%，如果我们的筛查效率更高，不少病例可以免于有创诊断，可大大节约产前诊断有限的资源。我们的筛查存在着不完善的方面，产前筛查的效率有待提高，需要分析省内各产前筛查点与筛查阳性发现率相关的数据，以期有所发现。2010年10月英国普利茅斯大学Dave Wright教授一行访问了浙江省产前诊断中心，并进行了相关学术交流，使我们对如何进一步提升产前筛查的质量控制与管理深受启发。

2009年是浙江省规范开展产前筛查10周年。我们总结、分析2009年的产前筛查数据，旨在帮助我们在筛查层面提高水平，在不减少异常胎儿发现率的前提下，减少母体外周血生化标志物筛查的假阳性率，以尽可能少的有创诊断，检出胎儿异常。它可能涉及母体外周血生化标志物的应用与统计分析方法的改进。

本书的主要内容是分析浙江省16家产前诊断（筛查）机构2009年的筛查数据，从临床信息、实验室质量控制、高风险病例的处理等多方面，评价产前筛查的总体情况。考虑到数据的收集会有遗漏，分析会有不妥，为避免由此造成的不便与误解，部分数据的概念在书中虽然提到，只在帮助筛查机构分析原因、提高水平时予以使用，具体数据在本书完稿时并未予纳入。

鉴于浙江省产前诊断中心工作手册已使用10年有余，已有修改的需求。在得到原作者同意的情况下，本书附录与摘要翻译了欧美国家的一些产前诊断工作标准等，以供读者参考。

本书原计划于去年底出版，由于数据的收集分析，以及内容取舍的把握等方面的原因，未能如期出版，但鉴于书名已定，不宜改动，虽感觉作为年鉴已不够及时，好在本书的主要目的是为今后以省为单位进行产前筛查工作总结与质量管理时提供经验，相信以后的总结、分析会及时、准确。

鉴于数据统计的工作量大，且为一种尝试，错误与不足在所难免，部分对常见问题的看法系作者个人观点，欢迎读者批评指正。

数据收集分析是一项繁琐的工作，本书编撰过程中，承蒙朱宇宁、游英、何晓艳、沈凤贤、赵冉冉等协助统计数据、翻译以及文字校对等工作，各产前筛查、诊断机构协助提供数据，在此一并表示感谢。

显然，走过了10年的发展历程，我们已经有了很好的产前诊断工作基础与发展潜力，相信通过总结我们今后的工作将做到更好。吕时铭2011年7月于杭州

第一章　产前筛查机构基本信息

经卫生行政管理部门批准，浙江有资格开展产前筛查的医疗机构有17家，至2009年，其中有一家开展工作尚不足1年，本书收集了16家医疗机构的数据。

第二章　2009年浙江省产前筛查基本情况分析

产前筛查的质量控制是一项系统工程，最终的反映是产前筛查与诊断效率的提高。某一个实验室的室内质控与室间质评只是产前筛查质量控制的一部分，影响产前筛查质量的尚涉及风险评估的所有影响因素是否得到有效的控制，以及这些因素是否被充分地考虑，包括筛查人群的年龄、体重、孕周，以及有关疾病如糖尿病史等的准确性。由于是风险评估，风险评估的应用软件也直接影响风险评估的可靠性。

一、年龄

产前筛查的年龄是计算筛查风险的决定因素之一，有相当的权重，产前筛查的目标疾病21-三体综合征虽然是散发病例，但与母体的年龄密切相关，随母体年龄的增加，发生的概率显著升高，这也是国家制定标准时，确定高龄孕妇（定为＞35岁）需直接进行胎儿细胞学产前诊断的依据。2009年全省285763例产前筛查者的中位年龄为26.43岁，平均年龄为26.59岁，两者一致，接受产前筛查孕妇的年龄基本呈正态分布。

基于研究的需要，部分产前筛查机构也对＞35岁的孕妇进行了产前筛查，但根据产前筛查的规范即使筛查为低风险也不能作为不进行产前诊断的依据，仍作为年龄风险由孕妇知情选择是否作产前有创诊断。图2-1为各筛查中心产前筛查孕妇的年龄分布。需要指出的是，无论是研究需要，还是确定筛查结果，孕妇的年龄都应仔细核实。在统计数据时发现个别中心有13岁与49岁这样年龄的孕妇接受筛查，可能在年龄确定时有误。有理由怀疑在产前筛查中部分孕妇年龄确定的可靠性，这可能是影响产前筛查质量的重要原因之一。应十分重视孕妇年龄的核实。从各筛查中心的年龄分布看，各地区有年龄分布上的差异，在评价筛查各指标（如高风险阳性率等）时应注意到这种差异所引起的筛查假阳性率的不同，见图2-2，2-3。图2-1　各筛查中心产前筛查孕妇的年龄分布图2-2　某筛查中心筛查孕妇的年龄分布图2-3　某筛查中心筛查孕妇的年龄分布

二、体重

孕妇体重是产前筛查风险计算中的另一个重要因素。由于孕妇体重随孕周的增加而增加，且个体差异较大，理想状态下孕妇的体重应在采血时称取，实际操作中可能有偏差。从某筛查中心的数据看出孕妇采血时的平均体重是54.46kg，体重中位数为53.50kg（见图2-4）。但在统计中也发现90kg以上或30kg以下的超常规体重者，显然不排除有超常体重者，由于病例较少，对风险计算方程中体重校正带来困难。对于这部分孕妇是否需要再核实，或者是否适合现有的筛查方案应探讨。图2-4　某筛查中心筛查孕妇的体重分布

三、孕周

由于筛查所用的血清标志物，因孕周不同有不同的值，准确确定孕周对筛查质量非常重要。从2009年的数据看，筛查的孕周集中在17周（122天）左右。确定孕周的方式主要还是以末次月经为主，但各筛查机构之间还是有显著不同，确定孕周方式的不同是否会影响到筛查结果应研究，见图2-5。图2-5　各筛查机构确定孕周的方式

四、其他筛查信息

与筛查风险率有关的其他信息包括：吸烟、糖尿病等，从分析的数字看可能存在遗漏的问题，妊娠糖尿病的实际发生情况显然要高于本组统计数据，见表2-1。

五、筛查模式与筛查阳性率

我省的筛查模式仍以人绒毛膜促性腺激素游离β亚基（Freeβ-hCG）与甲胎蛋白（AFP）联合的孕中期二联筛查为主要模式，有2个筛查中心开展了Freeβ-hCG+AFP+未结合雌三醇（uE3）孕中期的三联筛查。2009年全省总的筛查量为285763人，高风险病例10094人，筛查阳性率3.53%。见表2-2和图2-6。图2-6　筛查模式与筛查阳性率

表2-2、图2-6显示的数据，均采用2T风险分析软件，可发现三联筛查的高风险率低于二联筛查，虽然有利于减低诊断中心的羊水细胞学诊断的工作压力，但太低的高风险率有可能造成较多的漏检。可能有统计软件的因素，也有未结合雌三醇稳定性差的原因。尽管如此，各筛查实验室的高风险率还是有差别的，既有孕妇年龄的因素，也有其他原因，见图2-7。

六、血清生化筛查指标的MoM值的稳定性

人绒毛膜促性腺激素游离β亚基、甲胎蛋白、未结合雌三醇是目前最常用的产前筛查标志物，在妊娠期间各指标随孕周而变化，为了便于统计分析正常参考值，用于风险计算常用中位数的倍数（Multiple of Median,MoM）。在测定得到相应的生化标志物时，均以MoM值的变化结合其他风险计算因素，得到风险值，因此要求正常参考的MoM值中位数（MedianMoM）应稳定在1左右。但各标志物有不同的性能，导致检测结果的稳定性受影响，从而影响到MedianMoM值。不同的年龄、不同的孕周、不同的体重均影响MoM值，各年龄、孕周、体重以及不同的时间段测定生化标志物均有相应的MoM值，所有这些因素加权后相应的生化标志物MedianMoM值仍应在1左右，才有利于正确计算风险值。图2-7　各筛查中心的高风险率不同

相对而言，AFP较稳定，近70%测定结果的MedianMoM值在靶值的5%内波动，约20%的MedianMoM值在靶值5%～10%波动，在靶值10%以上波动者约10%；Freeβ-hCG次之，近60%的MedianMoM值在靶值5%之内波动；uE3的稳定性较差，几乎100%测定结果MedianMoM值在靶值5%～10%之间波动，见图2-8。

不仅如此，即使是同一项目在各实验室之间的MedianMoM值稳定性也存在很大差异。以AFP为例，质量好的筛查实验室，所有的波动不到5%，而有的实验室80%的MedianMoM值的波动超过5%；Freeβ-hCG测定中所有相关的MedianMoM值波动超过5%的实验室有2家；2家测定uE3的实验室有50%的MedianMoM值波动超过5%，见图2-9，2-10，2-11。图2-8　AFP、Freeβ-hCG、uE3的测定稳定性比较图2-9　各实验室AFP MedianMoM值的波动图2-10　各实验室Freeβ-hCG MedianMoM值的波动图2-11　各实验室uE3 MedianMoM值的波动

第三章　全省16家医疗机构产前筛查数据分析

一、数据分析评估的说明

这次产前筛查数据的分析来自2009年12月已经相关行政管理部门批准开展产前筛查工作一年以上的16家产前筛查机构。数据分析的第一部分是所分析的筛查数据的基本信息，包括：获取数据的时间段、筛查的数量、筛查的生化指标、所用的分析软件、孕周的确定方式、年龄分组、所怀的胎儿数、吸烟情况、是否胰岛素依赖型糖尿病、筛查阳性率等。第二部分是数据分析，包括：各月份的筛查阳性率（高风险率）走势图、年龄分布图、体重分布图、孕龄分布图，以及与月份、孕龄、体重相关的AFP、Freeβ-hCG、uE3（若开展该项测定）的MoM值中位数（MedianMoM）变化趋势图，也分析了AFP、Freeβ-hCG、uE3（若开展该项测定）的lgMoM分布图。

这些分析旨在进一步改进以后的工作，并不说明以往工作存在多大失误，也不对工作质量好坏进行排名，对分析数据所在单位只用代号。（一）筛查数据的基本信息（见表3-1）

基本信息反映了一个筛查中心数据收集的可靠性与严谨与否，如糖尿病、吸烟孕妇数，虽然在我国尚缺乏吸烟孕妇的权威调查，但零的结果可能难以令人置信，妊娠糖尿病的发生情况可能比有的中心数据反映的要多，更不可能为零，这些应引起重视。（二）21-三体筛查阳性率趋势（见图3-1）

产前筛查的高风险率是产前筛查质量评价的重要指标，在截断值确定与孕妇年龄变化不大的情况下，产前筛查的高风险率应较为稳定。我省各筛查机构的筛查阳性率总的来说尚稳定，但也有机构存在明显的波动。特别要注意季节性的波动，是否由于血清标志物测定的MoM值变化之故应重视，在筛查量较少的机构也不排除孕妇群体年龄的变化。（三）年龄分布（见图3-2）

孕妇的年龄总体呈正态分布，需要关注的是大于35岁者进行的血清学筛查，应明确仅用于研究，不管筛查结果如何均应建议孕妇作羊水胎儿细胞染色体分析。图3-1　21-三体筛查阳性率趋势（截断值：1/270）图3-2　年龄分布（四）体重分布（见图3-3）

从体重分布图需要看的是体重分布的集中趋势，体重较重孕妇的人数的多少，地区间的体重差异，体重也是影响风险计算的重要因素，要关注一年四季孕妇体重的变化，对于体重超常者是否有再次确认的记录。图3-3　体重分布（五）孕龄分布（见图3-4）

血清学筛查的孕龄应在规定的孕周内，过早或过迟的中孕期筛查都会影响产前筛查的假阳性率与检出率。无论是用末次月经确定孕周还是用B超确定孕周，重要的是准确。图3-4　孕龄分布（六）MedianMoM值随月份变化图（见图3-5）

实验室测定的室内质控与室间质评是分析与检测实验室测定结果准确的重要手段，但只要是测定总会存在误差，为了纠正系统误差对测定结果的影响，通过血清测定标志物MedianMoM值的月份统计分析，以及每月累计误差分析，了解误差情况，科学地进行中位数的调整是消除误差影响的方法之一。理论上，通过MedianMoM值的变化可反映筛查质量。理想情况下，在一个时期内标本数足够多，实验室应有确定的被检标志物的中位数值，如果分别以孕周、体重、吸烟/不吸烟等进行分析，一批检测数据的MedianMoM值应等于1，因此可根据筛查样本量的多少，对一段时间（如每月一次或每周一次）内的群体MedianMoM值进行分析，检测其偏离1的程度，可以发现实验数据中的质量问题。孕周、年龄确定的情况下，血清标志物的中位数值是较恒定的，如果中位数保持不变，那么MoM值的中位数——MedianMoM值总是显示为1。具体做法是，可以时间（周或月）、孕周（或精确到天）、体重为横坐标，对应的MedianMoM值为纵坐标作图，直观地分析MedianMoM值情况。通常在1附近波动，一般设定可接受±10%的波动（0.9～1.1）。如果波动虽在10%以内，但所有数据均在一方则不可接受，说明中位数有系统偏倚，应找出原因并判断是否需进行调整。我们以MedianMoM值作纵坐标，以月份作横坐标，作曲线应是围绕MedianMoM值1上下波动的近似直线的曲线。图3-5即是在95%置信区间内AFP MedianMoM随月份变化作的图，从图中可以看出，MedianMoM值总体稳定，11月份以后有略微升高的趋势，而AFP MedianMoM值升高计算出的T-21风险就会降低。图3-6是在95%置信区间内Freeβ-hCG MedianMoM值随月份变化作的图。图3-5　MedianMoM AFP-月份（七）CUSUM图

从图3-6我们虽然已经发现Freeβ-hCG MedianMoM值在前9个月均大于1，而在10月份小于1，11月份接近1，12月份超过1，当然全年平均水平在1.02附近。如果我们希望尽可能地控制MedianMoM值在1的水平，用什么方法能够较灵敏地反应误差，CUSUM图能帮助我们解决这个问题。CUSUM是英文Cumulative Sum的缩写，译成中文是累积和图的意思，在这里表示的是误差累计的意思，能将每个月的系统误差进行累计统计，能灵敏反应误差发生的趋势，及时进行校正，可有效避免由于系统误差造成的错误。图3-7的CUSUM图提示在每月的测定中从3000份样本到12000份样本的测定中，累积误差不大；13500份样本后有正误差；20000份标本后出现明显的负误差。CUSUM图有反映累积正误差，见图3-8，也有反映累积负误差的，图3-10。必须说明的是，CUSUM图是通过曲线的斜率来反映误差的。图3-8整个曲线均为正值（在0的上方），但从对应的MedianMoM Freeβ-hCG-月份图（见图3-9）看，MedianMoM值也有小于1的，如8月、11月，我们在CUSUM图上看到的是对应的标本数时CUSUM图有向下的扭曲，曲线有向下的斜率，提示负偏差。CUSUM图是斜率的累积，对误差的反应灵敏。图3-12呈现的主要是随机误差。图3-6　MedianMoM Freeβ-hCG-月份图3-7　CUSUM图

图3-8反应了正误差，相对应的Freeβ-hCG MedianMoM值均呈现正偏离，见图3-9。图3-10表现为负误差，相对应的AFP MedianMoM值显示为负偏离，见图3-11。图3-8反映正误差的CUSUM图图3-9　MedianMoM Freeβ-hCG-月份呈现正偏离（八）MedianMoM AFP-孕龄

孕妇群体中血清标记物AFP、Freeβ-hCG等数据分布并非正态分布，不同孕周检测数据离散，其群体检测值不能采用均数来表示，而采用中位数→中位数倍数（MoM,Multiple of Median）→lgMoM将数据进行标准化，调整为正态分布，从而对数据进行相关回归分析。即从群体数据中得到中位数值，个体检测值以MoM值表示，再以lgMoM值计算风险。随着孕周的增大，AFP、Freeβ-hCG、uE3分别有升高、降低、升高的变化，而采用MoM值标准化后，各孕周的MedianMoM值理论上均应是1，但实际上由于检测的误差常存在波动，图3-13为在95%置信区间内MedianMoM AFP-孕龄统计图。图3-10反映负误差的CUSUM图图3-11　MedianMoM AFP-月份呈现负偏离图3-12　MoM Freeβ-hCG-月份呈现随机误差图3-13　MedianMoM AFP-孕龄（九）MedianMoM AFP-体重

随着体重的增加，同一孕周的血清标记物AFP、Freeβ-hCG等值又均会降低；吸烟、种族、多胎妊娠等因素都会对上述检测值发生影响，因此应分别针对每一影响因素，拟合相应的变化曲线。通过统计学回归方程对MoM值作相应调整，以消除这些因素的影响，理想状态的体重——标志物MedianMoM值应是1，但实际测定中也存在误差，如出现较大的误差则应进行修正，图3-14为在95%置信区间内MedianMoM AFP-体重统计图。图3-14　MedianMoM AFP-体重（十）MedianMoM Freeβ-hCG-孕龄（见图3-15）图3-15　MedianMoM Freeβ-hCG-孕龄（十一）MedianMoM Freeβ-hCG-体重（见图3-16）图3-16　MedianMoM Freeβ-hCG-体重（十二）AFP分布（见图3-17）图3-17　AFP分布（十三）Freeβ-hCG分布（见图3-18）图3-18　Freeβ-hCG分布

二、ZJ001产前筛查数据分析

三、ZJ002产前筛查数据分析

四、ZJ003产前筛查数据分析

五、ZJ004产前筛查数据分析

六、ZJ005产前筛查数据分析

七、ZJ006产前筛查数据分析

八、ZJ007产前筛查数据分析

九、ZJ008产前筛查数据分析

十、ZJ009产前筛查数据分析

十一、ZJ010产前筛查数据分析

十二、ZJ011产前筛查数据分析

十三、ZJ012产前筛查数据分析

十四、ZJ013产前筛查数据分析

十五、ZJ014产前筛查数据分析

十六、ZJ015产前筛查数据分析

十七、ZJ016产前筛查数据分析

第四章　质量管理与热点问题

2002年我国正式制定了产前诊断技术管理办法，据此办法全国各地相继批准成立了产前诊断或筛查机构，开展了以唐氏综合征为主要目标疾病的血清学筛查，并以中孕期羊水细胞染色体核型分析为主要产前诊断手段，基本建立了较为规范的产前诊断体系。迄今10余年的资料已初步体现出孕妇血清学筛查对减少我国唐氏患儿的出生、控制我国出生缺陷有显著作用。

然而，我国人口基数大，出生人口绝对数量多，筛查的效果尚不尽如人意。首先，现行的中孕期二联或三联生化标志物筛查，通常有4%～8%的假阳性率（高风险率）。筛查高风险者行羊水细胞染色体核型分析诊断，真正为染色体异常（21-三体等）通常只有接受羊水穿刺者的1%左右。况且更有1/3左右的病例，由于筛查本身存在的局限性未能被检出。其次，不少筛查高风险病例受医疗资源等诸多因素的制约，没有机会获得羊水胎儿细胞染色体分析。这些因素使得目前的产前筛查效果不尽如人意，也使产前筛查遭到争议。如何进一步提升产前诊断的质量，解决产前诊断中医疗资源不足的瓶颈问题已是当前产前诊断工作中的当务之急。另一方面高龄孕妇、双胎妊娠、辅助生育技术妊娠的日益增多也给产前诊断工作提出了新的课题。产前筛查数据库的本地化，质量控制的加强，有望提高筛查效率。为解决产前诊断中实验室染色体核型分析能力不足问题，近年来染色体全自动扫描与分析系统的引进，分子生物学技术中荧光原位杂交、微阵列比较基因组杂交、荧光定量PCR等技术的逐步应用，有望改善产前诊断的能力，以满足临床需求。

一、产前诊断的质量管理

人类的疾病，除偶然事故外，都可追溯到遗传基因缺陷和环境致病因素相互作用的结果。在不同疾病中，两者的作用强度和主次地位不同，出生缺陷也不例外。但在成人可能更多的是关注疾病本身，而对出生缺陷则会更注重遗传背景。控制出生缺陷是一项系统工程，普通孕妇人群的产前筛查，高风险孕妇的产前诊断是涉及孕妇人群人数最多的两项工作。

产前诊断有其自身的特点：首先，产前诊断是针对孕妇开展的技术，其目标是重点关注孕妇所怀胎儿的出生缺陷，包括遗传病和部分其他畸形。例如，怀有唐氏综合征胎儿的孕妇母血清中生化指标（PAPP-A、AFP、Freeβ-hCG、uE3等）可发生改变，虽然是检测孕妇血清生化标记物，目的是计算孕妇所怀胎儿发生唐氏综合征的风险率，这已成为现今通行的唐氏综合征产前筛查方法。其次，产前诊断难以临床表现（表型）为切入点，多依据遗传诊断作结论。诊断疾病的传统方法是以疾病的表型改变为依据，如患者的症状、体征以及各项检查指标的变化等，而产前诊断则不同，不仅仅是患病胎儿的表型难以被发现，更何况有些遗传病患者虽然遗传了由上代传递而来的致病基因，却要等到出生后若干年，甚至中年以后才出现症状。例如，假性肥大型进行性肌营养不良症，多在5岁左右发病，20岁左右由于循环和呼吸衰竭而死亡；成年型多囊肾通常在35岁以后出现症状等。第三，遗传学筛查与诊断是控制出生缺陷的重要手段，鉴于要透过母体对胎儿进行诊断，受到的影响因素更多，不仅有来自胎儿本身的还有来自母体的干扰。其质量管理也面临许多挑战，除了技术问题，排除人为干扰也是极其重要的一环。

鉴于唐氏综合征产前筛查已在全国大多数地区开展。而各地区、各实验室存在实验条件的差异，技术力量发展的不均衡，以及所采用的试剂、仪器、分析软件可能各不相同，筛查的质量控制显得极为重要。卫生部颁布的行业标准——《胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准第1部分：中孕期母血清学产前筛查》，从2010年12月31日开始执行，它对唐氏综合征产前筛查的质量控制需要达到的标准提出了基本要求，这对产前筛查工作规范开展具有重要意义。统一质量标准，加强质量控制，才能提高检测结果的可靠性与各机构间的可比性。

由于产前筛查或诊断都是在早孕期与中孕期进行，而评价是在小孩出生后，所以存在着较长的工作时间跨度；其次是较大的地域空间跨度，如筛查、诊断与分娩常常不是在同一个医疗机构，使得质量评价难度大。而且产前诊断的质量管理，不仅仅是产前诊断实验室的事，还涉及临床、随访、管理等方面。虽然质量评价不易实施，但对影响质量的每一个环节进行质量控制，也许比质量评价本身更有价值。

质量控制中必须强调的是：①筛查结果只是一个风险提示并不是确诊，后续的产前诊断是关键，所有开展产前筛查的医疗机构应有能力确保所有被筛查出的高风险孕妇均有机会接受产前诊断。②产前筛查技术要求很严，必须结果稳定重复性好，变异系数＜5%，血清学筛查标志物5%的变异，将造成风险率17%的变异，有可能造成漏检。③筛查结果一定是一个风险评估（以风险值的形式报告），分析软件的数据库是否适用被筛查人群很重要，直接影响筛查结果。没有风险率评估的阳性或阴性检测结果是不能被应用的。④在产前Down's胎儿血清学筛查中，假阴性是比假阳性更为严重的问题，意味着一个异常儿的出生，要特别重视筛查阴性人群的随访，随访结果对修正产前筛查参数、提升筛查性能具有重要的指导作用。（一）临床咨询与筛查申请

多数孕妇通常在基层医疗机构进行临床咨询与筛查申请，产前筛查的报告并不是简单的一个生化指标检测结果，而是以风险评估的形式报告，孕妇年龄、种族、体重、月经周期、末次月经时间、B超确定的胎龄、是否双胎、是否IVF受孕、是否吸烟、是否糖尿病、用药史等信息均是风险计算的参数，务必准确。为了保证孕妇信息的正确，除了孕妇姓名以及上述各项外，还应当记录受检者的身份证号、电话等相关信息，便于联系。一定要详细告知产前筛查的意义、局限性与相关风险，由孕妇知情选择，并请孕妇签署知情同意书。作为筛查、诊断工作链的第一步，临床信息的准确与否直接影响筛查质量。基层产前咨询医生经过多年的培训与实践，现在已经较为重视临床信息的采集，但孕妇年龄、孕龄的误差仍然存在。确定孕龄并不拘泥于何种模式，应以准确为原则，月经规则的可以LM P推算为准，否则需B超确定胎龄，但B超确定孕龄宜在早孕期。如果孕妇知晓受孕时间的，可以以孕妇告知为准。

另一个筛查重要参数——体重也应尽可能准确，对体重数据精确度的要求不如孕周那么严格，但如能得到准确信息，对提高筛查质量也有重要意义。孕妇体重的增加会使得血清标记物含量稀释，孕妇体重平均每增加20kg,AFP水平即下降17%，应该对其进行调整。尤其在对开放性神经管缺陷（ONTDs）和18-三体的筛查中，AFP、Freeβ-hCG、uE3值受体重的影响明显，会严重影响风险评估结果。孕妇体重增加较快，应该尽量在采血筛查时称体重，使误差最小。

在不同种族中AFP、Freeβ-hCG值的差异较大，已有报道黑人比高加索人高10%～15%，中国汉族人群AFP、Freeβ-hCG值也高于高加索人。在多民族地区应十分重视种族对筛查结果的影响。

临床信息采集时还应注意妊娠中的异常情况，如有阴道出血史，则可导致AFP水平升高，而I型糖尿病，则使hAFP、uE3、Freeβ-hCG均下降10%左右。妊娠期间服用或注射孕激素均可影响筛查的结果。但这些临床信息常会被疏漏，应继续加强采血点临床医生的培训。（二）标本的采集与储存

标本采集时应核对临床信息，如果存在没有签署知情同意书的临床标本，应当追究标本采集者的责任。标本采集宜用真空采血器，分离血清要及时，应在采集后40分钟内分离。尤其是uE3，在全血中不稳定，易迅速分解，应尽快分离血清；标本被细菌污染后，其中的AFP、hCG作为蛋白易分解。

采用含分离胶的真空采血器时，要注意分离胶对检测物的影响。实践中发现，有的分离胶可使Freeβ-hCG测定值下降，因此，建议在选择使用含分离胶的真空采血器前做个预实验，将含分离胶的真空采血器与不含分离胶的采血器做个比对，确定无影响时再做选择。

目前尚无证据证明昼夜不同时间采血会影响血清学筛查结果，也不强调空腹采血。但当血清中脂类含量高时，影响血清标志物的测定结果，应重新采血检测；采集的静脉血不应有溶血现象。AFP、Freeβ-hCG与uE3在4～8℃条件下可保持稳定数天，因此血清应储存在4～8℃，一周内检测。运输应有冷链，Freeβ-hCG在高温中不稳定，须在4～8℃下48小时内送到，尤其在夏天传送标本时更应注意温度条件。长期保存血清应在-70℃，避免反复冻融。（三）实验室的质量控制

在产前筛查中有赖于实验室准确测定相关的生化标志物。激素、蛋白类标志物的实验室测定结果总会存在误差，而对产前筛查项目而言，测定结果的误差会被风险计算过程放大。因此，唐氏综合征产前筛查生化指标检测，不仅要满足常规临床生化检测的质量控制标准，在检测的精度方面有更高、更明确的要求，按《胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准第1部分：中孕期母血清学产前筛查》的要求，批内变异系数（CV）须＜3%，批间CV须＜5%等。测定的方法学很重要，有的方法学本身已决定了其测定变异系数不可能低于10%，这类方法不宜采用。定性的测定结果无法准确计算风险率，不能用于产前筛查。为确保实验室检测质量的可靠性与结果的可信度，应详细记录实验测定情况，完整记录检测与质控过程。每次实验记录、质控情况、标本检测结果宜集中收集保存。（四）风险计算、评估

风险计算和评估不仅依赖于临床信息的准确（如年龄、孕周、体重等信息）、实验室检测的生化标志物测定的准确性，各孕周的血清标志物的中位数也很重要。在一个特定的筛查方案中，如果孕妇群的年龄变化不大，唐氏儿的发现率一般应在一个明确的范围内。如果发现率显著低，或假阳性明显偏高，意味着筛查质量管理出了偏差。中位数的确定和修正，不仅需要足够样本量的支持，也需要专业的统计学处理作支持，用科学的方法对中位数进行修正。评价与修正中位数值是一项十分重要的工作。（五）筛查结果的报告

报告单所含的信息应该尽可能准确完整。我省目前所用的筛查结果报告单形式和内容基本统一，后续可能会增加筛查中血清标志物的检测方法、测定技术的变异系数、风险计算软件版本、所执行的行业标准，以及参考文献等，并要求统一用A4纸打印，这样更为严谨。（六）高风险的召回与随访

筛查为高风险者应建议羊膜腔穿刺做胎儿细胞染色体核型分析。染色体核型分析目前尚无统一的质控方案与标准，因此各实验室细胞核型分析的制片、分带水平差别较大，好在高风险病例中多为染色体数目异常，一般不容易出错，部分掩盖了技术水平的不足。而对于染色体结构异常病例，制片水平制约其检出，因此，应当重视制片分带技术的提升。

对于筛查高风险孕妇，不进行产前诊断染色体分析，则相当于检测尚未完成。如果进行胎儿染色体核型分析，则一般认为有了最终的结果。可惜的是，受细胞遗传学实验室医疗资源不足的影响，约有半数高风险病例不能获得细胞遗传学的产前诊断，这些病例是必须随访的。另一方面，筛查阴性的病例的随访也很重要。理论上讲采用中孕期二联筛查有30%左右的唐氏患儿在母血清筛查时呈假阴性。随访是发现漏诊病例最主要的途径。虽然近年随着出生缺陷监测网络的完善，发现的筛查假阴性病例数量明显增加，但从筛查人群发现与诊断的病例推算，假阴性病例数可能要高于统计报告显示的结果。目前的随访质量尚不够理想，即使是电话随访也没有真正达到90%以上。应加强基层妇幼保健卫生技术人员的培训，尤其是随访能力的培训，不仅要提高随访率，也应提高随访质量。（七）总结评估

产前筛查与诊断工作每年均有总结评估，有几个指标是经常用到的，如筛查率、假阴性率、胎儿染色体核型分析数、高风险病例的随访率等。当然，有总结、有指标是好事，但仅仅这些指标是不够完整的。从这些年的总结数据看，筛查率每年在增加，胎儿核型分析的总数也显著增加，但是高风险孕妇的产前胎儿细胞染色体诊断比例并没有显著提高。如果所有的筛查高风险病例均有机会作胎儿染色体核型分析，可能就不必去评估高风险病例的随访率了，因为这一群体的妊娠结局基本已知。随访重点则应当转移到低风险病例，重点加强低风险病例的随访，漏诊儿的随访，对漏筛的假阴性病例进行兜底。虽然低风险病例中的漏诊病例受现有技术水平限制无可厚非，但准确的统计有助于评价筛查质量，提高效率。

产前筛查的最终质量评估应是宏观的。筛查实施的结果应是减少异常儿的出生，且评估费效比。因此，产前筛查的量以开展产前细胞遗传学诊断的能力确定，才是费效比最好的。试想目前只有50%左右的高风险病例有机会获得产前诊断的机会，另一半病例由于没有机会获得产前细胞遗传学诊断，能否控制唐氏儿出生与没有进行筛查并无区别，反而莫名奇妙地花了一笔钱，并且白白承受唐氏胎儿高风险的担忧与惊吓。产前筛查的量应随诊断能力的提升而增加，脱离了细胞遗传学的诊断能力，盲目扩大筛查量只是白白增加了筛查费用而已。因此，在评估中，应重点评估筛查高风险病例的诊断率，且应与单纯年龄、异常妊娠史等因素作胎儿细胞遗传学诊断的病例分别统计。应当随访统计筛查高风险而未行产前诊断者的妊娠结局，所生异常儿的比例。当所有筛查高风险病例均能得到诊断时，产前筛查才变得更有意义，才有可靠的质量可言。（八）产前筛查风险参数的本地化

从早先的中孕期孕妇血清学二联筛查，到现今的三联、四联筛查以及结合早、中孕期筛查的整合筛查，对这些组合方案的广泛研究以及新标志物的发掘等，都旨在提高筛查检出率、降低假阳性与假阴性率。但所有风险筛查方案的实施均有赖于生化指标参数的准确性。产前筛查起步时，我国曾借鉴国外的软件及其内嵌的数据库作风险分析。鉴于不同人种间标志物水平有差异，已经证实在高加索人、黑人、亚裔人群中AFP、hCG等有显著区别，直接引用国外数据和软件将会造成筛查结果的偏倚。在国家“十五”、“十一五”支撑项目支持下，我国已建立了基于汉族人群的中孕期产前筛查单胎妊娠孕妇血清标志物的参考数据。在我国虽然以汉族为主，但也有少数民族人口较多的地区，或多民族聚居的省份等，检测的生化标记物可能有不同的中位数值。筛查参数还受到实验室操作人员、试剂批号、方法学、体重等多种因素影响。因此，每个实验室应根据所在地区的筛查对象，建立中位数值，并能够根据条件的变化进行相应的调整，或至少能证实从其他途经获得的中位数值能适合所筛查的人群。

美国加利福尼亚公共卫生部的Neely Kazerouni等对加州752686名孕妇中孕期三联筛查的数据进行分析，评估该筛查方案对染色体病的筛查性能。分析结果显示，该项目对唐氏综合征的检出率高于其他文献报道，为77.4%。高检出率归功于以下因素：①采用了中心化模式和统一的质控标准；②中位数来源于本地人群的检测值，并根据体重、种族及Ⅰ型糖尿病情况对中位数值进行修正；③羊水穿刺前采用超声测双顶径法确认孕周。该研究不仅说明产前筛查质量控制的重要性，也充分证明产前筛查数据库的本地化对提升筛查性能很重要。

要确立实验室本地化的数据库，筛查的样本量很重要。由于每个实验室可能采用不同生产商、不同类型的试剂盒和检测仪器，而不同生产商提供的同类试剂，或同一生产商提供的不同批次试剂均可能使检测结果产生系统性偏倚，这些均要求同一方法的筛查样本达到一定的数量，才有可能建立偏差较小的本地数据库。一般要求单个实验室每年1万例以上，因此，产前筛查实验室工作宜采用集中模式，不建议标本量太少的实验室开展产前筛查工作。（九）DQASS项目

为了提高筛查质量与效率，英国于2004年启动了DQASS（Down's syn-drome screening quality assurance support service）项目。2002年英国在产前筛查实验室检查中发现各实验室对产前筛查的风险评估存在差异，可能是分析方法问题或者是风险计算过程导致；2004年，在伯明翰召开实验室工作会议讨论风险计算不一致的原因，筛查实验室提出了由第三方提供专业的统计服务与支撑，由此促使了DQASS项目的诞生。

DQASS由英国国家健康部资助，由唐氏综合征筛查项目国家筛查中心执行，是英国国家筛查委员会项目理事会的一部分，得到英国国家筛查委员会以及国家健康部的全力支持。2006年4月1日起，要求所有的Down's综合征筛查实验室都必须注册加入DQASS，并按照DQASS的日程要求，每六个月提交一次数据。DQASS帮助实验室以及NT检测机构审查中位值、风险评估参数以及群体测量值，例如经年龄校正后的随访率，并给予改进的建议，提高计算患者特异风险值的一致性与可靠性。DQASS根据体重、种族、孕周、是否吸烟进行回归，或者对以上所有因素进行回归分析，分析MoM值对数是否满足高斯分布。比较实验室之间回归关系的变异程度。DQASS可发现不恰当的中位值、不恰当的参数设置，对检测性能（DR、FPR等）进行长期监测。DQASS虽不是一个监管机构，而是一种独立（外部）审计，仅是为唐氏综合征筛查实验室提供统计分析服务，却使筛查质量持续提升，实现了产前筛查的质量保证与质量控制。

这种提高产前筛查质量，继而提高效率的方法可为我国产前筛查开展较为规范的地区借鉴或实行。尽管客观上我国现阶段还难以大规模推行筛查效率较高的早中孕联合筛查或酌情筛查，通过DQASS的模式仍有助于提升我国产前诊断的质量，改善产前筛查效率。在我国有条件的地区应探讨适合我国国情的DQASS模式，以提升产前筛查质量。

二、产前诊断中的热点问题

回顾产前诊断工作在我国发展的10年，诚然我们是取得了一定的成绩，但是仍有不少问题困扰着我们，成了越来越受关注的问题，常成为讨论的热点。所有的产前诊断工作者都期望解决这些问题。（一）产前筛查的模式选择

目前所说的产前筛查是指通过对胎儿无风险的母外周血标志物检测，从孕妇群体中发现怀有某些先天缺陷胎儿（目标疾病是常见胎儿21-三体征、18-三体征等的染色体疾病、神经管缺陷）的高风险孕妇，也称作母血清产前筛查（maternal serum screening,MSS）。产前筛查的重要意义在于从普通孕妇人群中发现高危者，从而避免了大量不必要的有创性产前诊断，不足之处在于筛查作为一种检查手段必然存在假阳性与假阴性问题，前者增加了不必要的产前诊断人群，后者则造成异常胎儿的漏检。为提高检出率并尽可能地降低假阳性与假阴性，多年来以母体血清标志物测定为基础，结合筛查的时间、母体生理、病理以及个人嗜好等，对筛查标志物的组合方案进行了广泛的研究。概括地说，DS产前筛查的发展史就是学者们寻找高检出率、低假阳性率的筛查标志物和方案、策略的历史，也是使社会成本效益最大化的过程。人口基数大、出生人口多、区域间经济发展不平衡的特殊性，决定了我们要发展适合我国国情的产前筛查与诊断模式。

目前用于Down's综合征等染色体异常的产前筛查方案有：

中孕期（15～20w）：①AFP+Freeβ-hCG二联或②AFP+Freeβ-hCG+uE3三联法，③AFP+Freeβ-hCG+uE3+Inhibin A四联法，前两者为多个实验室采用。

早孕期（9～13w）：多采用PAPP-A+Freeβ-hCG+NT,NT为在早孕期B超测量的胎儿颈部透明带厚度（NT）。Cuckle的统计结果表明，在5%的阳性率的情况下，中孕期AFP+Freeβ-hCG的筛查DR为62.3%～64.1%，AFP+Freeβ-hCG+uE3的DR为65.6%～67.3%。AFP+Freeβ-hCG+uE3+Inhibin A的DR为72.0%～73.4%。AFP+Freeβ-hCG+PAPP-A的DR为73.7%，PAPP-A+Freeβ-hCG的DR为69.1%。新近的早孕期筛查仅采用PAPP-A+NT,Freeβ-hCG（包括各类hCG）已不作为早孕期的筛查标志物。具体可参考本书

附录

早中孕联合筛查：序贯筛查、酌情筛查等。产前筛查往往需要检测多项指标，若这些指标由不同妊娠周期的样本分别检测得到，且最终筛查结果由所有指标综合评估，这样的模式就称为序贯筛查。在序贯筛查中根据早孕期筛查结束后是否出具报告又可分为整合筛查和阶段筛查模式两种。整合筛查是指等到所有早、中孕标记物都检测完毕后才得到一个最终的风险结果，美国FASTER研究机构对40000例产前筛查数据作统计后得出完全的整合筛查，早孕期11周行NT和PAPP-A检测，加上中孕期四联筛查，于孕15～17周能够达到96%的检出率（FPR 5%）。它的主要问题在于这种筛查模式并不能体现早筛查、早诊断的优势，对于那些怀有染色体疾病胎儿的孕妇们，整合筛查无法让她们在早期就终止妊娠。而序贯筛查模式则在早孕期和中期筛查后都会向孕妇告知风险结果。除此之外，序贯筛查模式中还包含有酌情筛查，它的特点就是早孕期筛查风险值过高和过低的孕妇都将结束筛查流程，或进行产前诊断或只需随访，只有风险位于临界范围的孕妇才需要继续进行中孕期筛查。

理论上我们应该尽可能选择对孕妇最有利，假阴性与假阳性均较低的产前筛查方案。虽然，随着研究深入，不断有新的、无创性的筛查指标被发现，而将这些筛查指标结合使用又可形成不同的筛查模式。尽管一些模式的检出率已达到90%以上，但实际操作中的可行性往往制约着产前筛查方案的临床应用。首先，检测标志物的增加，筛查的费用也显著增加，孕妇家庭的接受程度也可能下降，难以在经济和技术条件受限的地方开展这类产前筛查；其次，Freeβ-hCG+PAPP-A+NT的早孕筛查，可以尽早发现异常胎儿，尽早进行诊断并采取干预措施，是对孕妇及家庭十分有利的筛查方案，但该方案中的NT的测定是该方案推广使用的瓶颈。

相对于需求而言，我国所进行NT测定的超声医生严重少于临床需求，受限于医疗资源广泛推行NT测定的临床可行性有待探讨。更值得关注的是，即使在尝试开展的医疗机构，由于NT检测水平或其他原因，增加NT指标后筛查阳性率显著增加或明显下降。前者导致有创诊断增加，后者导致漏筛风险增加。NT测定与血清学筛查可独立计算风险，NT测定计算风险时应输入NT测定时测定的CRL值，血清学筛查也应输入孕周，两项测定的风险是可综合为一个风险率的，但NT测定与血清学筛查不在同一孕周，如作为同一孕周计算有可能影响结果，计算风险时需注意。风险计算影响参数的增加，对检测与测定有更精密的要求，不然影响风险计算的准确性。此外，早孕筛查高风险病例的诊断也是问题，绒毛穿刺细胞遗传学诊断尚不能在所有产前诊断实验室广泛开展，且绒毛穿刺造成的流产、细胞培养失败等也较中孕期多。孕妇若要等到中孕再行羊水细胞遗传学检查则失去了早期筛查的意义。鉴于我国产前诊断实验室的现状以及基于不少异常胎儿在早孕期被自然流产的事实，中孕期产前筛查（AFP、Freeβ-hCG（hCG）二联或AFP、Freeβ-hCG（hCG）、uE3三联应仍是我国目前产前筛查的主要模式，采样时间最好为15～17w。

现阶段，提高现行中孕产前筛查的质量，使产前筛查风险计算数据库本地化，探索建立由第三方提供专业的统计服务与支撑更为重要。此外，在追求高检出率和低漏检率的过程中，必须考虑产前筛查作为群体性预防措施的社会成本效益（cost-effectiveness）。（二）35岁以上高龄孕产妇的产前筛查问题

据2002年卫生部颁发的产前诊断技术管理办法，分娩时大于35岁的孕妇为年龄高风险指标，应当建议这些孕妇直接行羊膜腔穿刺产前诊断。产前诊断工作开展以来一直遵守着这一管理规定。确定这条规则的依据是35岁产妇的年龄风险已接近21-三体风险筛查的高风险临界值1/270。然而近年高龄产妇增多，普通孕妇人群的产前筛查普遍开展，使得产前诊断羊膜腔穿刺的医疗资源更显得严重不足。据不完全统计，在产前诊断人群中，因年龄因素作产前诊断的孕妇约占20%～30%，据浙江大学医学院附属妇产科医院对2000—2009年的数据统计，做羊水穿刺的孕妇中，高龄人群占所有产前诊断人群的27%。开展产前筛查较早的英国、加拿大等已对进行产前筛查与诊断的年龄作了更细的划分，如小于35的孕妇作血清学整合筛查（SIPS），35～39岁的孕妇进行包括NT在内的整合筛查，根据筛查结果的风险率再考虑是否进行有创产前诊断，并没有采用大于35岁就必须做有创产前诊断的方案。我们的统计表明，如果将年龄从35岁提高至38岁，那么因高龄作羊膜腔穿刺者将减少50%以上。因此，在执行目前的高龄孕妇直接行产前诊断的规定的同时，有必要进行相关的研究，要探索建立35～39岁年龄段孕妇的产前筛查风险计算方案与高风险切割值，为产前诊断方案的与时俱进提供科学依据。（三）双胎的产前筛查与产前诊断问题

双胎妊娠发生异常的概率要高于单胎妊娠，一些研究也提示了双胎妊娠的血清标志物值约是单胎妊娠的2倍，但各研究结果并不一致。说明双胎妊娠不仅畸形率高，情况也复杂得多。虽然国内外均有双胎进行产前筛查的研究，但对双胎的产前筛查尚无定论。而双胎的产前诊断羊膜腔穿刺比单胎更具潜在的风险，使得对双胎妊娠的产前筛查与产前诊断的抉择处两难的境地（筛查结果可信度有限，也不能建议直接进行产前诊断）。对双胎妊娠的卵性、绒毛膜性、羊膜性不能严格区分以前，难以进行有效的血清学产前筛查。即使早孕期的B超对双胎妊娠的绒毛膜性作了诊断，也只能确定部分单卵双胎（约70%）。何况，鉴于我国的医疗资源有限，难以做到所有双胎都进行绒毛膜性甄别。且筛查均在中孕期进行，已经错过了绒毛膜性B超诊断期。因此，双胎妊娠的产前筛查目前只能用于研究。对于大于35岁的双胎妊娠产妇，可考虑直接作羊膜腔穿刺胎儿核型分析。小于35岁者若无其他指征，不建议直接进行细胞遗传学产前诊断。因为除了年龄因素，双胎并不是有创产前诊断的指征，造成医疗事件，从程序上讲是医疗机构使用产前有创诊断不当。（四）孕周的确定

孕周的确定在产前筛查中至关重要，似乎确定一个孕周不会是一件困难的事，但从我们所收集的材料看，各筛查中心确定孕周的方法并不一致，且有偏好，或以末次月经为主要依据，或以B超测定为主。理论上讲，两者均是可行的，但在实际操作时应注意各自的特点。

LM P确定孕周的基础是月经规则，28～30天通常为月经规则者的标准周期天数，月经周期较长者，多半是排卵前的时间较长，如月经规律但周期为40～50天，一般黄体期变化较少，通常为14天左右，以末次月经计算时可将月经时间延后10～20天计，核心是确定排卵日期很重要。但月经周期长于2个月时，就不适合这样推算。另一种选择是清楚知道受精日期，也可通过LM P计算孕周。

B超确定孕周是基于对胎儿发育状态的准确判断，似乎是客观的评估指标，但需注意：无论采用哪一项B超测定参数，仍有许多因素影响其准确性。临床上会有这样的困惑：在同一家医院间隔1～2周测定的结果会显示胎儿不长甚至变小，出现令人担忧的结果，而事实上该孕妇胎儿并未有异常。B超确定胎龄至少受以下方面因素的影响：

首先，是操作者的手势与胎位，对胎儿各指标的测量是透过母体实施的，胎儿在母体内的位置、姿势并不能因做B超而改变，操作者必须根据胎儿的位置、姿势选择合适的超声切面；操作者的水平、经验影响着操作与测定结果的准确性，因此不同的操作者或在不同的测定时间会有不一致的结果。

其次，即使测定的指标是准确可靠的，各B超生产厂家内嵌的被测指标与孕周值的对照表并不一致，导致同一个测定值（CRL）对应的孕周可能不一致，可能与数据来源的人种差异有关。因此，建议应建立被检测人群自身的正常参考值。即使产前筛查分析软件系统可以直接或要求直接输入超声指标的检测值，也应建立被测人群的参考值。第三，在诸多超声指标中选择哪一种指标最为可靠。一般认为在孕11～13周（早孕期）宜选择CRL计算孕周，差异在7天之内，中孕期由于唐氏患儿本身股骨、肱骨较短，用股骨长计算会影响孕周的准确性，此时胎儿头围不受影响，因此采用双顶径（BPD）来测算孕周。在一些计算软件中，可根据末次月经和超声测算孕周两种方式计算中位数值，采用超声估计孕周似乎有更好的风险评估效能。另尚有风险分析软件可输入头围进行胎龄确定的，不同种族的双顶径与前后径（额枕径）的比例不同，如欧洲人种额枕径较深，亚洲人种双顶径较宽，但头围较为一致，所以如有正常人群各孕周头围对应的参考值，头围是个不错的选择。（五）产前诊断能力不足的解决方案

早在20世纪60年代，人类开始进行羊水细胞检查和诊断遗传性疾病。20世纪80年代以后，羊水细胞遗传学检查以其诊断的精确性和对胎儿孕妇的低风险奠定了其在现代产前诊断中基本地位。最常见的羊膜腔穿刺术指征就是通过羊水细胞的遗传学分析评估胎儿染色体核型。羊水细胞染色体核型分析，在制片所能达到的显带分辨率（如G带500条带范围内）对染色体异常的诊断是全息性，能够检测结构改变。迄今还没有一项技术能替代传统的染色体核型分析。

染色体核型分析虽然经典，但核型分析依赖于专业人员的技术、经验，且需要作细胞培养，实验周期长，分析通量受限，效率不高。不仅不能满足所有需接受产前诊断的高危孕妇，而且标本采集后至出报告，有2～3周的等待期，增加孕妇的心理负担，已成为大规模产前筛查开展的瓶颈，不少筛查的高风险病例由于染色体分析技术的医疗资源不足没有机会获得胎儿染色体分析的机会。以浙江省为例，2009年出生人口约60万，经产前筛查与年龄等因素，有3余万人需要羊水染色体核型分析，实际不到50%作了染色体检查。产前筛查的广泛开展，高龄孕妇的增加，产前染色体诊断的需求日益增加，产前诊断能力的不足，已是广泛开展产前筛查与满足产前诊断需求的重要障碍。产前诊断工作一直期待分子生物学技术的发展能解决或部分解决染色体分析等增长之需求。

为了满足需求，解决产前诊断的瓶颈问题，使所有有指征进行产前诊断的孕妇均有机会获得产前诊断，也使产前诊断已采样的孕妇能缩短焦虑的出报告前等待期，针对染色体异常的分子生物学诊断技术应运而生。主要有：荧光原位杂交技术（fluoresence in situ hybridization,FISH），多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA），荧光定量PCR（QF-PCR）技术，STR多态性检测的荧光PCR技术，微阵列比较基因组杂交（array CGH）等。这些快速分子产前诊断技术的共同特点是：不需要耗时的细胞培养过程，通常能够在48小时左右提供诊断结果，部分技术还可以半自动化，使检测通量大大增加。必须注意的是，与传统染色体核型分析不同，这些快速分子诊断技术是对特定位点的检测（如排除或诊断21-三体、18-三体、13-三体、性染色体数目异常等），不能同时对所有染色体进行“全息性”的检查，不能发现目标疾病以外的染色体异常。此外，近年染色体全自动扫描与分析系统的发展也使染色体核型分析效率大大提高。

1.染色体全自动扫描与分析经典的染色体核型分析除了细胞培养耗费时间，在显微镜下进行核型分析，需要对焦、寻找中期分裂相也是费神与耗时的工作。部分国内产前诊断实验室已经引进了染色体全自动扫描仪，这是现代科技信息化、自动化发展的结果。染色体全自动扫描极大地改善了染色体核型分析的工作。全自动染色体扫描仪具有快速自动寻找、自动对焦、自动采集和记录每一个中期分裂相或间期细胞等功能。采用自动加油系统，实现真正的无人值守式扫描，从扫描到捕获可以连续自动执行。可自动将细胞与对应的克隆关联，并将不同的克隆和找到的中期分裂相分别进行颜色标识，扫描分类器在扫描期间自动将细胞标记为“待采集”或“待定义”，可用于对“复查”中显示的细胞进行排序。回复定位功能可按需要在任何时间停止扫描进程，对特殊、特异性的已扫描区域进行回复性观察。

全自动扫描与计算机自动核型分析软件可实现无缝连接。核型分析软件可实现自动或手动控制背景修正、局部放大、阈值处理和染色体边缘光洁度优化功能；对十字交叉、粘连和重叠的染色体具有预分割功能，并可采用自动或手工染色体分割；能对染色体进行倒转、旋转、拉直和彩色涂抹识别操作；具有二维解析工具对染色体条带进行精细比较分析功能；具有将同一标本中所有相同号染色体汇聚进行比较分析功能，以便于对异常染色体的识别和分析判断；较先进的软件还能满足多重实验室质量控制要求，具有多用户分析结果汇总、多细胞同号染色体比对、克隆间细胞染色体组比对及精细化染色体结构识别等功能；具有学习记忆功能，能根据G,R，C,Q等显带进行自动染色体分类等。

虽然染色体核型分析的诊断需要专业技术人员作出，但在同样人力条件下，染色体全自动扫描与分析系统的使用可显著提升产前诊断实验室的能力，可使更多的有需求的孕妇有机会获得产前诊断。染色体全自动扫描与分析系统一次性投入较大，但不增加染色体核型分析的试剂成本。

2.FISH技术的应用鉴于染色体异常的病例，多数为染色体数目异常，且多为13、18、21、X、Y等染色体异常，基于分子生物学技术、QF-PCR技术及array-CGH等诊断方法相继问世。FISH技术以期能实现快速、可靠的产前诊断。

标记有荧光探针的DNA与任何组织来源的中期细胞或间期细胞杂交。FISH可以快速诊断三体征、单体征。FISH可诊断13、18、21、X和Y染色体非整倍体和其他异常。FISH的特点是：检测的样本不仅可以是通过羊膜腔穿刺技术获取的中孕期羊水中胎儿细胞，也可以是单个受精卵细胞及极体细胞；检测染色体异常所需的时间为1～3天，显著短于常规羊水细胞培养染色体分析的时间（7～22d）；快速、灵敏度高，能特异性检测和定性染色体异常；可以从培养细胞，也可以从不能培养的样本中检测中期染色体或间期细胞。采用直接标记探针更是背景信号低，便于分析，也减少了间接标记带来的试剂消耗和实验操作时间。新近发展的商品化的检测试剂盒更是采用双色或多色标记，不仅有检测探针，也有对照探针，确保原位杂交更准确，目的染色体的鉴定更有效。此外，用于FISH的一系列微缺失检测探针可进行微缺失综合征的诊断。

FISH诊断的不足之处是FISH所获结果是目标染色体的数目异常或片段缺失，不像传统染色体分析那样可获得全息性染色体异常信息。虽在24～48小时可出结果，但会增加工作量，且并非高通量，成本较核型分析显著增加。

合适的探针与探针的质量直接影响FISH的结果。近年国产的FISH探针已有较好的质量，虽然，目前不能替代传统的染色体核型分析，但对于尽早了解13、18、21、X、Y等染色体异常有帮助。

3.array-CGH虽然array-CGH作为一项常规的检验手段尚显昂贵，但有关array-CGH用于产前诊断的研究报道已经很多，研究者期望当array-CGH足够普及与价格为可接收时能使需要产前诊断者收益。

array-CGH用基因芯片取代了传统比较基因组杂交技术的正常中期染色体作为杂交靶标，与分别采用不同荧光标记的待测DNA和参照DNA杂交，通过比较两种荧光强度的比率，检测出染色体基因拷贝数变化。

染色体微缺失、重复、扩增和非整倍体等基因组DNA失衡均可通过ar-ray-CGH检测。array-CGH已成为一个重要的细胞遗传学的DNA检测工具，用于染色体及其亚显微结构异常的产前诊断和先天性疾病诊断。现在商品化的array-CGH芯片日益丰富。分别有：细胞遗传染色体变异检测产品：用于已知遗传疾病拷贝数异常检测；人类全基因组连锁分析产品：进行1万个SNP扫描；人类全球首家关联分析产品：目前最高可达180万markers全基因组关联分析扫描；人类全基因组扫描1万个、2万个非同义SNP芯片产品人类癌症相关基因SNP芯片；人类心血管疾病相关基因SNP芯片；人类免疫炎症相关基因SNP芯片；人类药物代谢相关基因SNP芯片；也可定制分析SNP芯片产品。SNP-CGH的分辨率达到了20～100pb。

array-CGH是对全基因组的评估，基因组中多个位点的基因拷贝变化（基因的异常增加和缺失）均可检测，因此，无需预先知道受影响的染色体，染色体特定区域或某个基因的异常，能提供一种全基因“彩色”核型。特点是检测全基因，可以发现常规细胞遗传学或产前超声检查发现不了的问题，不需要活的细胞（如：死产）。不足之处是价格昂贵，必须验证全部区带，不能发现染色体易位，可能会发现意义不明的意外发现和/或变异。

4.QF-PCR QF-PCR是应用于产前诊断的另一项分子诊断技术。QF-PCR的检测对象是多态性序列STR（短串联重复序列，第二代遗传标记）。STR是一类广泛存在于真核生物基因组中的DNA串联重复序列，存在于染色体上的特定位置；它以2～6个核苷酸为核心单位重复串联形成，重复次数通常在15～30次。由于每个人STR基因座的核心单位重复次数不同，造成它们的DNA片段长度不同，因此构成了人群中高度的长度多态性。

QF-PCR检测STR诊断染色体异常的原理：STR基因座的多态性特征可在家族中稳定遗传，即子女具有的STR基因座多态性由父母亲传递，且STR多态性位点的数量等于染色体数目，可以通过对STR的数和量来间接判断染色体数目。

检测方法：PCR扩增特定染色体的STR多态性位点，通过电泳分析各位点扩增产物的质和量的差异，推断STR多态性位点相对应的染色体的数目。优点是可以同时做多个染色体（如21、18、13、X、Y）上STR倍性分析，快速诊断唐氏综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、性染色体非整倍体等。可推测送检标本中是否存在母体细胞污染。

QF-PCR的应用问题：QF-PCR对21-三体、18-三体、13-三体、性染色体非整倍体（Turner综合征、Klinefelter综合征等）的诊断准确率在96%～100%（对异常染色体所占比例小于60%的嵌合体判断有困难）；QF-PCR不能发现染色体易位、倒位等染色体异常，这些约占核型分析发现染色体异常的20%左右。（六）产前基因诊断

多种罕见的遗传病、常见的多发病、传染病的易感性都会受到基因的控制。疾病的发生不仅与基因结构的变异有关，而且与其表达功能异常有关。基因诊断的基本原理就是检测相关基因的结构（DNA水平）或功能（RNA水平）是否正常，以此诊断相应的疾病。由于DNA的突变、缺失、插入、倒位和基因融合等均可造成相关基因结构变异，因此，可以直接检测上述的变化或利用连锁方法进行分析，这就是DNA诊断。对转录产物mRNA质和量变化的分析为RNA诊断（RNA diagnosis）。对确定有遗传疾病家族史的个体，在产前用基因诊断方法检测胎儿是否携带致病基因具有重要意义，多数遗传病是由单个基因突变所引起，胎儿期进行基因诊断是最有效的防止患儿出生的方法。以核酸分子杂交（nucleic acid molecular hybridization）和聚合酶链反应（PCR）为核心，同时配合DNA序列分析和已发展起来的多种基因诊断方法。包括：①PCR直接检测缺失与多对引物的多重PCR检测缺失。②特异PCR，扩增阻滞突变系统（amplified refractory mutation system,ARMS）及等位基因特异PCR（allele specific-PCR,AS-PCR），可准确、快速、简便地检出DNA分子上的多位点突变。③单链构象多态性（single-strand conformation polymorphism,PCR-SSCP）分析相同长度的单链DNA因其序列不同，甚至单个碱基不同，所形成的构象不尽相同，在非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳时速度就不同。④等位基因特异的寡核苷酸探针（allele-specific oligonucleotide probe,ASO probe）杂交：是一种检测基因点突变的方法，根据点突变位点上下游核苷酸序列，人工合成约19个核苷酸长度的片段，只有该点突变的DNA样本，才出现杂交点。⑤限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）遗传连锁分析人群中个体间DNA的序列存在差异。⑥RNA印迹（Northern blot）：检测某基因是否表达，以及表达产物mRNA的大小，根据杂交条带的强度，可以判断基因表达的效率。⑦异源双链检测基因突变。⑧直接检测限制性内切酶切点的变化。⑨扩增片段长度多态性连锁分析（amplified fragment length polymorphism,AM P-FLP）。⑩近年新兴的基因诊断方法还有微阵列比较基因组杂交（array-comparative genomic hy-bridization,array-CGH）、基因芯片等。

各种遗传病的基因异常是不同的，同一遗传病也可以有不同的异常基因，但只要知道基因异常的性质，并肯定该异常与疾病之间的关系，就可以直接检查致病基因本身的异常进行诊断。如基因缺失可用基因探针杂交，PCR扩增直接检测；点突变可用等位基因特异的ASO探针、SSCP等直接检查。一般无需对家系成员进行分析，此为直接诊断。

目前能直接诊断的病种虽然日益增多，但仍然是比较有限的。当致病基因已知但其异常尚属未知，或致病基因本身尚属未知时，可以通过对受检者及其家系进行连锁分析，以推断受检者是否遗传了携带有致病基因。连锁分析是基于紧密连锁的基因或遗传标记通常一起传给子代，因而考察相邻DNA是否传递给了子代，就可以间接地判断致病基因是否传递给子代。连锁分析多使用基因组中广泛存在的各种DNA多态性位点，特别是基因突变部位或紧邻的多态性位点作为标记。RFLP、SSCP、AMP-FLP等技术均可用于连锁分析。

应用连锁分析诊断时应注意：①基因与DNA标记之间可能发生重组。故应采用连锁紧密的标记，或采用多个遗传标记以尽可能排除重组。由于可能存在重组，连锁分析不能完全确定致病基因是否存在，而是指出存在的可能性或概率的大小。②选用的遗传标记在人群中的杂合度要高。③连锁分析时，当关键成员如待诊者的父母是纯合子，不能提供必要的信息，须同时分析更多的多态位点，即作单倍型（haplotype）分析。单倍型是指一条染色体上两个或两个以上多态位点的状态的组合。两条染色体多个位点上都纯合的概率毕竟是很小的，因此单倍型有助于区分两条常染色体，并追踪致病基因的分离情况。

遗传病在不同民族、不同地区的人群中发病率不同，中国较常见的遗传疾病有地中海贫血、甲型血友病、乙型血友病、苯丙酮尿症、假性肥大型进行性肌营养不良症（duchenne/becker muscular dystrophy,DMD/BMD）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症等。多数遗传疾病属少见病例，但我国人口基数大遗传病发病的绝对数不可忽视。近年遗传病专家与产科医生合作对我国遗传病出生缺陷的防治起到积极作用，在我国部分地中海贫血致病基因携带率相当高的地区，以血常规筛查α-及β-地中海贫血的携带者，正在成为产前例行检查的一部分，如果夫妇两人都属于同型的致病基因携带者，那么胎儿就有可能是重型地中海型贫血患者，需要接受产前诊断。出生缺陷遗传病的基因诊断方法已与国际接轨，遗传病家系的发现与研究已受重视，但遗传病致病基因的异质性仍使我们需要建立适合我国各人群的诊断方法。遗传病家系的发现、积累与研究增多，在疾病基因谱分析总结的基础上，建立更适合我国人群遗传病的检测诊断体系，将受到更多关注，只是群体性研究的资料仍少，需要更多的努力。在产前诊断中以及与基因相关疾病的预防中，我们需要中国人自己的数据库，建立适合中国人群的基因检测位点对于产前诊断有重要意义。参考文献

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附录1、2说明

英国、加拿大是开展产前筛查较早，且不断分阶段发展筛查水平。为了借鉴国外的先进经验与一些具体做法，本书编者征得原作者同意，刊登了英国与加拿大英属哥伦比亚省的两个产前诊断指南，特别致谢NHS FASP,UK National Screening Committe与BC Prenatal Genetic Screening Program（WWW.bcprenatalscreening.ca）。

为方便部分读者了解这些情况，本书作了摘要翻译，鉴于水平所限，可能有错译与不妥之处，好在有原文，皆以原文为准。附录

附录1　NHS Fetal Anomaly Screening Programme-Screening for Down's syndrome：U K N SC Policy recommendations 2007—2010：M odel o f Best P ractice

UK NSC Policy recommendations 2007—2010：Model of Best Practice

1.The UK National Screening Committee（UK NSC）recommends the fol-lowing outcomes and benchmark time frames for the Down's syndrome screen-ing programme in England：

Programme Outcomes

●A detection rate（DR）for Down’s syndrome of greater than 75%of af-fected pregnancies with a screen positive rate（SPR）of less than 3%.（Benchmark time frame：April 2007 to April 2010）

●A detection rate（DR）of greater than 90%of affected pregnancies with a screen positive rate（SPR）of less than 2%.（Benchmark time frame：by April 2010）

2.Recommended screening strategies to achieve these outcomes are in paragraphs 9 to 22 and organisational implications are drawn out in paragraphs 23 to 31.Annex A summarises the key points and service issues on which the NHS locally may wish to take action.

This advice builds on previous UK NSC policy recommendations for the period 2003 to 2007，which it supersedes.Background

3.The Model of Best Practice1（MOBP）for England（2003）outlined cur-rent UK NSC recommendations for Down's syndrome screening which are that all women should be offered screening with a screen positive rate（SPR）2 of less than 3%and a detection rate（DR）of more than 75%.

This was determined after review of evidence from a number of publica-3

tions particularly the HTA SURUSS report of 2003. The policy 4was sup-ported by the Genetics White Paper，NlCE guidance 52003and the Materni-ty services NSF6.

The aim is to give pregnant women choices with regard to screening.

4.The UK NSC is committed to reviewing new and emerging evidence to

assess any possible improvements to the screening programme,and to keeping new technologies and screening strategies for Down's syndrome under review.

5.To establish evidence-based,best practice and advice for 2007—2010，the present policy was reviewed at four expert meetings during 2006 and early 2007.This included assessment of published evidence on new screening markers and strategies and a series of workshops with experts,NHS profes-sionals and service users to consider the implications.Recommended working standards to support the NHS on all aspects of this screening programme have been issued and are available from the Programme Centre7.UK NSC recommendations

6.The UK NSC recommends that screening should take place in the time window of 10 weeks+0 days to 20 weeks+0 days gestation using the strate-gies identified in this document.The preferred strategy,where women book for antenatal care sufficiently early,is that screening is completed by 13 weeks+6 days gestation.There is presently insufficient evidence for screening strategies for Down's syndrome prior to 10 weeks of pregnancy.

This will be kept under review.

7.lt is of paramount importance that women can make an informed choice about whether they wish to undertake screening.Decision-making requires good quality information delivered in a timely manner and a national leaflet is available for this purpose8.lt is recommended that this leaflet be used in con-sultations with women about screening for Down's syndrome.

Recommended Screening Programme Outcomes

8.The UK NSC recommended screening programme outcomes and benchmark time frames are as follows：

Programme Outcomes

●A detection rate（DR）for Down's syndrome of greater than 75%of affected pregnancies with a screen positive rate（SPR）of less than 3%.（Benchmark time frame：April 2007 to April 2010）

●A detection rate（DR）of greater than 90%of affected pregnancies with a screen positive rate（SPR）of less than 2%.（Benchmark time frame：by April 2010）

Recommended Screening Strategies from 2007

9.The current evidence suggests that the following tests are acceptable and they are recommended to meet the outcome of a DR greater than 75%and SPR less than 3%.

10.1 st Trimester Combined-This should be the preferred method to aid early diagnosis.This is the preferred method as it supports screening being completed in one stage without the need for more than one attendance.lt will also give a risk before 14 weeks of pregnancy allowing earlier decision making for parents.The recent revision of the NlCE clinical guideline on“Antenatal care：routine care for the healthy pregnant woman”also advises that the 1st trimester combined test is used.The evidence reviewed by theUK NSC shows that using biochemistry or ultrasound alone before 13 weeks will not meet the 2007 recommended outcome.

11.This test（1st trimester combined）is undertaken before 13 weeks+6 days of pregnancy and uses ultrasound Nuchal Translucency（NT）measure-ment,plus serum biochemisty testing to measure free beta hCG and PAPP-A.The optimal time to perform this test is between 11 weeks+0 days to 13 weeks gestation.ln this time window,blood samples can be taken from the pregnant woman at the same time as the NT can be measured.

12.NT should be performed at the time of the early dating scan if that is undertaken after 11 weeks+0 days and before 13 weeks and 6 days gesta-tion.lf an early dating scan is undertaken prior to 11 weeks for any reason then a second appointment for a scan will need to be made to measure the NT.

13.lntegrated testing-This test requires the woman to attend at least twice for screening,once before 13 weeks+6 days and then again between 15weeks+0 days and 20 weeks+0 days（2nd trimester）.She has to wait until both samples have been processed for a final result.The test involves ultra-sound NT measurement,plus serum biochemistry testing to measure PAPP-A（not hCG）in the 1st trimester and 2nd trimester biochemistry testing to meas-ure hCG（all types），uE3 and AFP.

14.The optimal time for 1st trimester serum biochemistry tests for PAPP-A is between 10 weeks+0 days and 12 weeks+0 days.However,the full screening window for 1st trimester PAPP-A testing is between 10 weeks+0 days and 13 weeks+6 days gestation.Ultrasound NT is measured between 11 weeks+0 days gestation and 13 weeks+6 days gestation.

15.The screening window for the 2nd trimester serum testing is between 15 weeks+0 days and 20 weeks+0 days gestation.

16.Serum lntegrated testing-This test requires two attendances,one in the 1st and one in the 2nd trimester but does not include ultrasound NT.The test involves women waiting between samples for a final result.1st trimester serum biochemistry testing involves measurement of PAPP-A（not hCG）and 2nd tri-mester serum biochemistry testing measures hCG（all types），uE3 and AFP.

17.The optimal time for 1st trimester serum biochemistry testing is be-tween 10 weeks+0 days and 12 weeks+0 days.However,the full screening window is between 10weeks+0 days and 13 weeks+6 days

试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]

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