中国肾癌诊治指南2015版(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：CSCO肾癌专家委员会

出版社：人民卫生出版社

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中国肾癌诊治指南2015版试读：

版权页

图书在版编目（CIP）数据

中国肾癌诊治指南：2015版/ CSCO肾癌专家委员会编著. —北京：人民卫生出版社，2015

ISBN 978-7-117-21329-5

Ⅰ. ①中…　Ⅱ. ①C…　Ⅲ. ①肾癌-诊疗　Ⅳ. ①R737.11

中国版本图书馆CIP数据核字（2015）第213054号人卫社官网　www.pmph.com　出版物查询，在线购书人卫医学网　www.ipmph.com　医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯

版权所有，侵权必究！中国肾癌诊治指南2015版

编　　著：CSCO肾癌专家委员会

出版发行：人民卫生出版社有限公司　　　　　　　人民卫生电子音像出版社有限公司

地　　址：北京市朝阳区潘家园南里19号

邮　　编：100021

E - mail：ipmph@pmph.com

制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司

排　　版：人民卫生电子音像出版社有限公司

制作时间：2018年3月

版 本 号：V1.0

格　　式：mobi

标准书号：ISBN 978-7-117-21329-5

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指南编写组成员

毕　锋　四川大学华西医院

曹登峰　美国圣路易斯华盛顿大学医学院

陈映霞　解放军八一医院 全军肿瘤中心

黄翼然　上海交通大学医学院附属仁济医院

梁后杰　第三军医大学西南医院

梁　军　北京大学国际医院

刘基巍　大连医科大学附属第一医院

刘文超　第四军医大学西京医院

潘跃银　安徽医科大学第一附属医院

束永前　江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院

宋　鑫　云南省肿瘤医院

王潍博　山东省立医院

王秀问　山东大学齐鲁医院

吴晓安　解放军一七四医院 南京军区肿瘤中心

谢晓冬　沈阳军区总医院

姚　欣　天津医科大学附属肿瘤医院

于世英　华中科技大学同济医学院附属同济医院

张艳桥　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

周爱萍　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

2015版更新内容（与2013版比较）

更新了全球肾癌发病率数据（来自发表的2012年Globocan数据）；

更新了中国肾癌发病率数据（来自全国肿瘤防治研究办公室数据）。（2）病理学

新增了WHO 2016版肾脏肿瘤分类的变更情况。（3）外科治疗

新增了一项保留肾单位手术与肾癌根治术比较的随机对照临床研究结果。（4）内科治疗

1）辅助治疗部分：

新增了对于局限性和局部进展性肾癌尚无证据表明抗血管靶向药物术后治疗能够使患者获益。

2）转移性肾癌的内科治疗部分：

a. 透明细胞型肾细胞癌的一线治疗

新增了舒尼替尼2/1给药方案

新增了索拉非尼国内治疗较大规模回顾性疗效分析数据

新增了阿昔替尼作为转移性肾癌的一线治疗推荐

b. 透明细胞型肾细胞癌的二线治疗

新增了阿昔替尼用于亚洲患者的临床数据

索拉非尼增量治疗的推荐级别变更为2B类

培唑帕尼二线治疗的推荐级别变更为2B类

新增Lenvatinib联合依维莫司治疗晚期肾癌的临床研究情况

新增了免疫检查点抑制剂用于晚期肾癌二线治疗情况

c. 透明细胞型肾细胞癌的三线治疗

新增了索拉非尼作为三线治疗推荐

依维莫司三线治疗的推荐级别变更为2A类

新增了靶向联合治疗以及免疫治疗用于三线治疗的情况

d. 非透明细胞型肾细胞癌治疗

新增舒尼替尼用于非透明细胞肾癌一线治疗推荐

新增索拉非尼联合吉西他滨及顺铂方案用于肾集合管癌一线治疗推荐

替西罗莫司用于非透明细胞肾癌的推荐级别变更为2A类

CSCO肾癌专家委员会 Renal Carcinoma Committee

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肾癌专家委员会依据循证医学基本原则（表1）和我国肾癌临床实践，参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive ［1］Cancer Network，NCCN）制定的《肾癌临床实践诊治指南》和欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）制定的［2］《肾癌诊治指南》，结合我国国情，制定本指南。本指南所谓的肾癌是肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC），不包括来源于肾间质以及肾盂尿路上皮系统的各种肿瘤。表1　中国肾癌诊治指南证据及专家共识分类所有推荐，除非特别标注，均为2A推荐1　流行病学及病因学

肾癌占成人恶性肿瘤的2%～3%。2015年发布的全球癌症数据［3］（Globocan数据）显示，2012年全球肾癌发病率和死亡率分别为4.4/10万和1.8/10万，男性分别为6.0/10万和2.5/10万，女性分别为3.1/10万和1.2/10万。在流行病学上，肾癌发病具有明显地区、种族、性别以及年龄差异。发达国家较发展中国家高，其中北美、澳大利亚/新西兰、欧洲地区发病率较高（男性发病率10/10万以上），而非洲与太平洋岛国地区较低（不足1.5/10万）。城市人口高于农村人口，男性高于女性，非洲裔美国人比其他族裔发病率高10%～20%。

我国肾癌发病率仍处于较低水平，总体上男性发病率、死亡率明显高于女性，男女比例约为2∶1，城市发病率和死亡率明显高于农村［4］［5］

。据国家癌症中心全国恶性肿瘤登记数据显示：2011年中国肾癌新发患者45 096例，占所有恶性肿瘤的1.34%；发病率为3.35/10万，位列所有恶性肿瘤的第15位。男性和女性发病率分别为4.38/10万和2.26/10万；城市和农村发病率分别为4.73/10万和1.89/10万。发病年龄可见于各年龄段，35岁以下少见，但35岁以上则发病率快速升高，至75～80岁达到高峰（14.7/10万）。全国肾癌死亡率为1.12/10万，其中男性和女性分别为1.43/10万和0.81/10万，城市和农村分别为1.44/10万和0.79/10万，占所有癌症死亡的0.72%，位居所有癌症死亡率第16位。

依据是否具有家族遗传性特点，可以把肾癌分为遗传性肾癌和散发性肾癌两种。遗传性肾癌是指具有特定基因改变并具有家族聚集倾向的肾癌，占全部肾癌的2%～4%。临床上所诊断的肾癌绝大多数属于散发性肾癌。20世纪90年代初，通过对遗传性肾癌分子遗传学深入研究，也揭示了部分散发性肾癌发病的分子生物学机制，但是散发性肾癌的确切病因至今未明。大量流行病学研究已经发现了一些与肾癌发病相关的因素，目前认为具有循证医学证据的肾癌发病相关因素［6］［7］［8］有以下4个：①遗传；②吸烟；③肥胖；④高血压及抗［9］高血压治疗。2　诊　断症状

局限性肾癌患者临床上一般没有明显的症状，通常经健康体检或因其他原因进行影像学检查而被发现，因而没有任何症状的局限性肾癌病例越来越多，有症状或体征的肾癌患者逐渐减少，特别是有血尿、疼痛和肿块“三联征”表现的肾癌患者已很少见。2010年中华泌尿外科学会统计分析了国内23家医疗中心2007年8月至2008年10月收治［10］的1975例初诊肾癌患者临床资料，发现62.7%的患者没有任何临床表现，而是因健康体检或其他疾病做腹部影像学检查（B超或CT/MRI）发现和诊断肾癌。另外37.3%的患者因具有一定的临床表现就医而诊断肾癌，其中腰痛最多见（60.5%），其次是血尿（45.6%）、高血压（12.7%）、贫血（12.8%）、消瘦（11.8%）、肾功能异常（9.1%）、肝功能异常（7.5%）、肿物（7.0%）、发热（5.5%）、血小板计数异常（5.1%）和其他表现（21.7%），同时具备疼痛、血尿和肿块经典肾癌临床表现的患者很少见。在1975例病例中影像学检查发现有远处转移者占8.9%，术后病理证实有淋巴结转移者占6.4%。转移性肾癌因转移部位和程度的不同可出现骨骼疼痛、骨折、严重贫血、咳嗽和咯血等。文献报道肾癌患者10%～40%有副瘤［11］综合征，临床表现为高血压、贫血、体重减轻、恶病质、发热、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症和凝血机制异常等。体征

早期肾癌鲜有体征。不到10%的肾癌患者有体征，体积巨大的肾癌可出现腹部肿块，有淋巴结转移的患者可出现左侧锁骨上淋巴结肿大，有下腔静脉癌栓严重阻塞静脉回流者可出现双下肢水肿，左肾肿瘤肾静脉癌栓患者可出现不受体位改变而变化的左侧精索静脉曲张等。实验室检查

主要的实验室检查项目应包括肾功能（血清尿素氮、肌酐和肾小球滤过率）、肝功能、血钙、血糖、血沉、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶，此外，还应包括血常规、尿常规和凝血功能。对邻近或累及肾盂的肾肿瘤患者还需做尿细胞学检查。对孤立肾的肾肿瘤、双肾肿瘤、肾功能指标异常和存在使肾功能受损的疾病（如糖尿病、慢性肾盂肾炎、多囊肾、对侧肾结石等）患者需行核素肾图检查，了解肾功能情况。影像学检查

主要依据影像学检查结果对肾癌患者进行临床诊断和临床分期。腹部B超或彩色多普勒超声检查

腹部B超或彩色多普勒超声检查是发现肾肿瘤最简便和常用的方法。肾超声造影检查有助于鉴别肾肿瘤良恶性，适用于慢性肾功能衰竭或碘过敏而不适宜行增强CT扫描的肾肿瘤患者以及复杂性肾囊肿患者的鉴别诊断。腹部CT/MRI检查

腹部平扫加增强CT扫描检查是临床诊断肾癌和进行临床分期最主要的手段，对肾脏囊性病变鉴别诊断则需做薄层平扫加增强扫描。MRI扫描检查在肾癌与出血性肾囊肿的鉴别诊断以及确定静脉癌栓范围方面具有优势。胸部X线摄片

胸部正、侧位X线摄片是肾癌患者手术前及术后随访的常规检查项目。其他影像学检查

对于临床局限性（T1-2期）肾癌患者，通常不需做胸部CT、脑MRI/CT、核素骨扫描和PET-CT检查，以下情况时可考虑选择这些检查项目。（1）胸部CT扫描检查指征：

①胸部X线片有可疑病灶；②临床分期≥Ⅲ期的患者（推荐分类为1类）。（2）头部MRI/CT扫描检查指征：

有头痛或相应神经系统症状患者（推荐分类为1类）。（3）核素骨显像检查指征：

①有相应骨症状；②碱性磷酸酶增高；③临床分期≥Ⅲ期的患者（推荐分类为1类）。（4）PET/PET-CT检查指征：

需明确有无远处转移病灶，或需对全身治疗进行疗效评价的患者。肾穿刺活检检查

临床上影像检查诊断为肾癌且适于手术（包括根治性肾切除和保留肾单位手术）治疗的患者，不主张术前做肾肿瘤穿刺活检。不宜手术治疗（年迈体弱或有手术禁忌）肾癌患者或不能手术治疗的晚期肾癌患者，全身系统治疗前行肾肿瘤穿刺活检明确病理诊断（包括病理类型），有助于选择治疗用药。选择消融治疗（如射频消融、冷冻消融等）的肾癌患者，消融前应行肾肿瘤穿刺活检获取病理诊断（推荐分类为2A类）。对影像学检查难以判断良恶性的肾脏肿瘤患者，可选择保留肾单位手术或定期（1～3个月）影像学复查，一般不建议做肾肿瘤穿刺活检。3　分　期

推荐采用2010年第7版AJCC的TNM分期和临床分期（表2、表3）［12］（1类推荐）。表2　第7版AJCC肾癌的TNM分期系统续表表3　第7版AJCC肾癌临床分期4　病　理

遗传性肾癌患者通常青壮年时期发病，肿瘤病灶多为双侧或多发。而散发性肾癌患者一般发病年龄较晚，且多为单侧、单发；有2%～4%的散发型肾癌患者可先后或同时累及双侧肾脏。肾癌多位于肾脏上、下两极，瘤体大小差异较大，国内资料显示：初诊肾癌患者［10］肿瘤最大径0.5～30cm，平均值为5.4cm。组织学分类

根据2004版《世界卫生组织泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分

［13］类》，肾细胞癌包括以下10种亚型：透明细胞型肾细胞癌、多房囊性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌（I型、II型）、嫌色细胞肾细胞癌、集合管癌（又称Bellini集合管癌）、髓样癌、XP11.2染色体易位相关性肾细胞癌、神经母细胞瘤治疗后的肾细胞癌、黏液管状及梭形细胞癌、未能分类的肾细胞癌。

除了上述肾细胞癌类型外，已陆续提出若干新的肿瘤类型，包括小管囊性癌（tubulocystic carcinoma，以前称为低级别集合管癌）［14，15］［16］，甲状腺滤泡样肾细胞癌，t（6，11）染色体易位相［17］关性肾细胞癌，透明细胞乳头状肾细胞癌（clear cell papillary ［18］renal cell carcinoma），黑色素性XP11.2染色体易位相关性肾癌［19］（melanotic XP11.2 translocation renal cancer）。

根据2016年将要出版的第四版《世界卫生组织泌尿系统及男性［20］生殖器官肿瘤分类》，肾细胞癌分类中可能还要增加的亚型包括透明细胞乳头状肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌、小管囊性肾细胞癌、获得性囊性肾病相关性肾细胞癌等类型。此外多房囊性肾细胞癌被更名为低恶性潜能的多房囊性肾细胞肿瘤以更准确地反映其生物学行为，2004年版分类中神经母细胞瘤治疗后的肾细胞癌可能不再单列而是归入杂类。组织学分级

肾细胞癌病理分级最常采用的系统为Fuhrman分级系统（根据肿［21］瘤细胞的细胞核和核仁的形状和大小来分）（表4），肾细胞癌分为四级（Ⅰ到Ⅳ级），级别越高，预后越差。如伴有肉瘤样变和横纹肌样分化，那么该肿瘤的细胞核Fuhrman分级为Ⅳ级（最高级）。肾细胞癌的Fuhrman分级是根据分级最高区域来确定的（分级最高区域需要达到2个400倍视野确认）。Fuhrman分级主要用于透明细胞型肾细胞癌和乳头状肾细胞癌，而嫌色细胞肾细胞癌目前不分级。最近［23］也有研究提出嫌色细胞肾细胞癌的分级标准，但是目前还没有获得广泛认可推广。

2013年国际泌尿病理学会（ISUP）在Fuhrman分级基础上提出［22］新的分级系统，称为ISUP分级系统（又称ISUP/WHO分级系统），该系统只根据肿瘤细胞的核仁明显程度来分级，ISUP和世界卫生组织目前推荐肾细胞癌病理分级使用ISUP分级系统，但是目前尚未在国内推广使用。表4　肾细胞癌的核Fuhrman分级标准病理诊断报告的规范化

病理诊断报告为治疗提供依据，病理报告应当包括必要的信息。病理报告内容依标本名称而有所不同。穿刺活检标本

肿瘤的类型以及肿瘤细胞的核Fuhrman分级（如适用）。肾部分切除标本

标本名称、手术方式、肿瘤类型、肿瘤大小、肿瘤细胞核Fuhrman分级（如适用），伴有肉瘤样变或伴有横纹肌样分化时需要指出所占比例，是否有肿瘤坏死及所占比例，是否有脉管癌栓，肿瘤是否突破肾脏被膜而侵犯肾周围脂肪组织，手术切缘情况（肾实质，肾周围脂肪组织），肿瘤的病理分期pTN。根治性肾切除标本

标本名称、手术方式、肿瘤类型、肿瘤大小、瘤细胞核Fuhrman分级（如适用），伴有肉瘤样变或伴有横纹肌样分化时需要指出所占比例，是否有肿瘤坏死及所占比例，是否有脉管癌栓，大血管（下腔静脉，肾静脉）是否受累，肿瘤是否侵犯肾盂脂肪组织，肿瘤是否突破肾脏被膜而侵犯肾周围脂肪组织，肾上腺是否受累，手术切缘情况（输尿管，肾静脉，腔静脉，肾周脂肪切缘），淋巴结情况，肿瘤的病理分期pTN。5　预后影响因素

影响肾癌患者预后最重要的因素是病理分期，此外，组织学分级、患者的行为状态评分、症状、肿瘤中是否有组织坏死、以及某些生化指标异常和变化等因素也与肾癌预后有关。一般认为乳头状肾细胞癌和嫌色细胞癌预后好于透明细胞癌；乳头状肾细胞癌Ⅰ型预后好于Ⅱ［24-26］型；集合管癌预后较透明细胞癌差。但一项有关细胞亚型与［27］肾癌患者预后的多中心研究结果显示肿瘤分期、分级相同情况下肾癌各亚型之间没有显著性差异。

目前尚没有公认的、可实施的早、中期肾癌预后评估系统。转移性肾癌患者预后评分建议采用NCCN《肾癌临床实践诊治指南》推荐的转移性肾癌预后的危险因素评分（表5），患者体能状态评分标准参见表6。［1］表5　转移性肾癌预后的危险因素评分注：低危：0；中危：1～2个危险因素；高危：≥3个危险因素表6　体能状态评分标准6　外科治疗

综合影像学检查结果评价临床分期（clinical stage grouping，cTNM分期），根据cTNM分期初步制定治疗原则。对于早期肾癌来说，手术是最重要的治疗手段，及早并且选择适合的手术方式对于肾癌患者的预后起到关键作用。局限性及局部进展性肾癌的外科治疗

局限性肾癌是指2010年版AJCC的TNM分期中的T1-2N0M0期肾癌，临床分期为Ⅰ、Ⅱ期，习惯上称为“早期肾癌”。随着影像学技术广泛应用及健康体检的普及，局限性肾癌在肾癌患者中所占比例已经超过50%。而局部进展性肾癌是指伴有区域淋巴结转移或（和）肾静脉瘤栓或（和）下腔静脉瘤栓或（和）肾上腺转移或肿瘤侵及肾周脂肪组织或（和）肾窦脂肪组织（但未超过肾周筋膜），无远处转移的肾癌，2010年版AJCC临床分期为Ⅲ期，既往称为“局部晚期肾癌”。对于局限性和局部进展性肾癌患者而言，外科手术仍然是首选［28-32］可能使肾癌患者获得治愈的治疗方式（推荐分类为1类）。对于局限性肾癌患者，可行保留肾单位手术（推荐分类为2A类）。多数回顾性文献证实接受保留肾单位手术后患者的慢性肾病（CKD）发［33-38］生率低于根治性肾切除术者，但迄今唯一的一项随机对照临床研究结果显示保留肾单位手术治疗肾癌，与根治性肾切除相比，患［39］者生存上并没有获益。具体手术可采用开放式手术、腹腔镜手术或机器人手术系统实施手术，手术可经腹或经腰部入路进行，尚无［40-45］证据显示上述手术方式肿瘤控制方面存在显著差异。对于腹腔镜下完成保留肾单位手术有困难的患者，应该首先考虑开放式保留肾单位手术。当前尚无证据表明淋巴结清扫能够使患者获益，故不推荐对局限性肾癌患者行区域或扩大淋巴结清扫术，但对于可疑存在区域淋巴结转移的患者（术前CT提示或术中探查发现），推荐术中进行［46］淋巴结切除术，以有助于术后病理分期。根治性肾切除术（radical nephrectomy，RN）

传统根治性肾切除手术范围包括：肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、区域淋巴结。当前观念已发生变化，不推荐术中常规行肾上腺切除和区域淋巴结清扫。［47-48］

保留同侧肾上腺的根治性肾切除术适应证（推荐分类为2A类）：①临床分期为Ⅰ或Ⅱ期；②肿瘤位于肾中、下部分；③术前CT显示肾上腺正常。如手术中发现同侧肾上腺异常，应切除同侧肾

［49］上腺。

欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的一项Ⅲ期临床随机对照

［46］试验，共入组772例局限性肾癌患者，目的是评价区域淋巴结清扫（LND）在局限性肾癌外科治疗中的价值。患者随机分为RN组（389例）与RN+LND组（383例），中位随访12.6年。结果显示两组患者在并发症发生率、总生存期、疾病进展时间、无疾病进展生存期方面均无明显差别。故不推荐对局限性肾癌患者行区域或扩大淋巴结清扫术（推荐分类为1类）。但是，对于术前CT提示淋巴结肿大或术中探查发现异常者，推荐进行异常淋巴结切除，以获得足够的分期信息。保留肾单位手术（nephron sparing surgery，NSS）［50，51］（1）NSS适应证：

①发生于解剖性或功能性孤立肾的肾癌；②双侧肾癌等。［50，51］（2）NSS相对适应证：

一侧肾癌对侧肾脏存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）患者。（3）NSS可选择适应证：

对侧肾功能正常，临床分期T1a期和T1b期单发肾癌，肿瘤位置［1，2］使NSS在技术上可行（推荐分类为2A类）。

NSS适应证和相对适应证对肾肿瘤的大小没有具体限定。手术中需要切除的肿瘤周围正常肾实质的厚度并非一个关键性问题，只要保［2，52，53］证最终手术标本切缘阴性（推荐分类为2A类）。肾癌合并下腔静脉瘤栓的处理

肾癌患者中，4%～10%可能合并腔静脉瘤栓，其中55%～70%能够通过根治性肾切除联合腔静脉瘤栓切除获得治愈。临床大多根据［54］Mayo Clinic的瘤栓五级分类法进行分级（表7），推荐术前进行MRI检查（或增强CT）明确瘤栓累及范围，以利于制定治疗方案。对于是否需要体外循环或下腔静脉节段切除，需根据瘤栓范围和浸润程度决定。由于手术复杂，围手术期并发症发生率及死亡率较高，应该由经验丰富的多学科团队联合手术。表7　Mayo Clinic瘤栓五级分类法肾动脉介入栓塞

某些研究结果显示术前肾动脉栓塞对延长患者生存期、减少术中［55，56］出血及降低手术后并发症方面并无明显益处。消融治疗

射频消融（radio-frequency ablation，RFA）、冷冻消融（cryoablation）、高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）可以用于不适合手术的小肾癌患者治疗，应严格按适应证慎重选择（推荐分类为2B类）。

消融治疗适应证：不适于开放性和腹腔镜下外科手术者、需尽可能保留肾单位功能者、有全身麻醉禁忌者、肾功能不全者、其肿瘤最［57-59］大径<4cm且位于肾周边的肾癌患者。观察随访

对于预期寿命短、高龄、合并症较多的肾脏小肿瘤患者，密切观［60-63］察随访也是一个合理的选择（推荐分类为2B类）。转移性肾癌的外科治疗减瘤性肾切除术适应证

对体能状态良好、低危险因素（见表5）的患者应首选外科手术［64，65］（推荐分类为1类） 。姑息性肾切除术适应证

对肾肿瘤引起严重血尿、疼痛等症状的患者为缓解改善症状，提高生存质量。转移灶的手术治疗

对根治性肾切除术后出现孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、体能状态良好的患者可选择外科手术治疗。对伴发转移的患者，可视患者身体状况，转移灶切除手术与肾脏手术同时进行或分期进行［66］。7　内科治疗

局限性肾癌的治疗以外科治疗为主，依据术后组织学确定侵袭范围进行准确的病理分期（pTNM），然后制定术后治疗方案，包括是否进行术后辅助治疗。而对于进展性肾癌，尤其转移性肾癌，需要以内科治疗为主的多学科综合治疗，在提高患者生存同时，最大程度地改善患者的生活质量。术后辅助治疗

20%～30%局限性肾癌患者会出现肿瘤复发，大多数患者发生于3年内，中位复发时间为术后1～2年。随机对照临床研究结果显示手术后采用辅助细胞因子治疗（IFN-α、IL-2）、放疗和化疗均不能降低［67］患者复发率和转移率。至于接种自体肿瘤疫苗的研究，也未发现治疗后能使患者获益。虽然抗血管生成靶向药物在转移性肾癌的治疗中取得了良好效果，但对于局限性和局部进展性肾癌尚无证据表明［68］术后接受该类药物治疗能够使患者获益。密切观察随访仍然是局限性和局部进展性肾癌术后的推荐方案，对于高危复发转移的患者可推荐积极参与临床试验。转移性肾癌的内科治疗

自索拉非尼2005年被批准用于转移性肾细胞癌治疗以来，转移性肾癌的治疗进入靶向治疗时代。美国食品药品管理局（FDA）已批准了7种靶向药物，这些药物从作用机制方面主要分为抗VEGF/VEGFR途径（代表药物：索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼等）和抑制mTOR途径（代表药物：依维莫司和替西罗莫司）。目前，我国国家食品药品监督管理局（CFDA）已经批准索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司和阿昔替尼用于转移性肾癌的治疗。与细胞因子治疗相比，这些靶向药物明显提高了疗效，并延长患者生存期。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗获得迅速发展，正在积极开展治疗肾癌的临床研究，未来有可能用于晚期肾癌的治疗。透明细胞型肾细胞癌的一线治疗【靶向治疗】

透明细胞型肾细胞癌的一线治疗首选分子靶向治疗。研究发现大部分肾透明细胞癌中细胞存在VHL基因缺失或失活，从而引起HIF基因上调，导致PDGF、VEGF、CaIX等基因过度表达，这些肿瘤发生、发展的生物学机制有可能是透明细胞型肾细胞癌分子靶向治疗的应用基础。舒尼替尼

舒尼替尼（Sunitinib）是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α，PDGFR-β）、干细胞生长因子受体（c-KIT）以及FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3），具有抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤［69］细胞增殖的作用。

国际随机对照多中心Ⅲ期临床试验比较舒尼替尼与干扰素α（IFN-α）一线治疗转移性肾癌的疗效与安全性研究，结果独立分析显示舒尼替尼客观缓解率为31%，中位无进展生存（PFS）为11个［70，月，中位总生存（OS）为26.4个月，显著优于对照组干扰素治疗71］。舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究结果显示客观有效率为31.1%，其中位PFS为14.2个月，中位OS［72］为30.7个月。

基于上述证据，CSCO肾癌专家委员会推荐舒尼替尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为：50mg qd 口服，4/2方案（服药4周，停药2周）给药（推荐分类为1类）。考虑到舒尼替尼4/2给药方案不良反应发生率高，有研究尝试将其改为2/1方案（服药2［73］周，停药1周），耐受性提高，疗效未受影响。国内也尝试进行［74］了舒尼替尼2/1方案给药治疗转移性肾癌，结果类似，推荐分类为2B类。索拉非尼

索拉非尼（Sorafenib）是最早上市用于转移性肾癌的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR，以及c- ［75］KIT、FLT-3、MET等靶点，抑制肿瘤生长。

一项索拉非尼一线治疗转移性肾癌的国际随机对照Ⅱ期临床试验［76］结果显示其中位无进展生存为5.7个月，与干扰素治疗相当。后续一项将索拉非尼作为对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验（TIVO-1研究）显示索拉非尼客观有效率为24%，中位［77］PFS为9.1个月，中位OS为29.3个月。

索拉非尼的中国注册临床研究共纳入62例患者，结果显示客观［78］有效率为19.4%，疾病控制率为77.4%，中位PFS为9.6个月。其后国内临床实践以及后续回顾性分析进一步确认了索拉非尼一线治疗［79］转移性肾癌的疗效，国内最大一项845例晚期肾癌多中心回顾性分析，比较一线接受索拉非尼与舒尼替尼的疗效，结果显示两者中位PFS分别为11.1个月与10.0个月，具有统计学差异，中位OS均为24个［80］月，无显著差异。

基于上述证据，CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为400mg Bid（推荐分类为2A类）。培唑帕尼

培唑帕尼（Pazopanib，曾用名：帕唑帕尼）也是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR1-3、PDGFRα-β和c-［81］KIT。

培唑帕尼治疗转移性肾癌的临床数据来源于其国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示培唑帕尼的中位PFS为11.1个月，客观缓解率为30%，显著优于安慰剂对照组，最终生存分析显示中位OS为22.6个［82，83］月。另外一项培唑帕尼与舒尼替尼对照用于非劣性设计比较一线治疗转移性肾癌的国际多中心Ⅲ期临床研究（COMPARZ研

［84］究），国内多家中心参与了该临床试验，结果显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位PFS分别为10.5个月与10.2个月，ORR分别为33%与29%，中位OS分别为28.4个月与29.3个月，即培唑帕尼的疗效不劣于舒尼替尼，同时在生活质量评分方面培唑帕尼优于舒尼替尼。该研究共纳入包含中国受试者在内的367例亚洲患者，亚组分析显示亚洲患者培唑帕尼治疗组中位PFS为8.4个月，与欧美人群相比无显著性差［85］异。

基于上述证据，CSCO肾癌专家委员会推荐培唑帕尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为800mg qd（推荐分类为1类）。贝伐珠单抗+IFN-α

贝伐珠单抗（Bevacizumab）为抗血管生成的抗VEGF单克隆抗体，其与IFN-α联合用于转移性肾癌的一线治疗，其主要的Ⅲ期临床数据来自国外的AVOREN研究以及CALGB90206研究，均证实了其临床疗效。AVOREN研究结果显示贝伐珠单抗联合IFN-α一线治疗获得的中位PFS为10.2个月，客观有效率为30.6%，中位OS达到23.3个月，［86］均优于单纯干扰素对照组。另一项大宗临床试验CALGB 90206［87］研究也获得了类似的结果。国内贝伐珠单抗批准的适应证为晚期结直肠癌和非小细胞肺癌治疗，尚缺乏治疗转移性肾癌的相关临床数据。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐贝伐珠单抗联合IFN-α可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗（推荐分类为1类），具体用法为：贝伐珠单抗 10mg/kg q2w，IFN-α 9MIU tiw。替西罗莫司

替西罗莫司（Temsirolimus，CCI-779）为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，除了通过抑制mTOR信号抗肿瘤作用，同时具有抑制血管生成作用，主要抑制缺氧诱导因子1（HIF-1）的转录，减少对血管相关生长因子如VEGF/PDGF/TGF等的刺激，从而达到抑［88，89］制肿瘤血管生成的作用。

替西罗莫司一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床数据来自国际多中心［90］随机对照Ⅲ期临床研究（ARCC研究），入组患者均为预后评分为高危的患者，结果显示替西罗莫司单药治疗的中位OS为10.9个月，中位PFS为5.5个月，明显优于IFN-α治疗组。一项替西罗莫司治［91］疗亚洲人群非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究，入组了中国、日本及韩国的82例转移性肾癌患者，结果显示临床获益率为48%，客观有效率为11%，中位PFS为7.3个月。

替西罗莫司尚未被中国批准上市，但基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐替西罗莫司可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的一线治疗（推荐分类为1类），用法为：25mg qw，直至进展。阿昔替尼

阿昔替尼（Axitinib）为新一代VEGFR多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其与索拉非尼对照用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究结果显示中位PFS达到10.1个月，优于索拉非尼对照组，但未达到研究设定的统［92］计学差异。亚组分析显示阿昔替尼对于接受过肾切除术以及ECOG评分为0的患者优势更显著。

目前国内缺乏阿昔替尼一线治疗转移性肾癌的临床数据，因此基于国外临床研究数据，CSCO肾癌专家委员会推荐阿昔替尼可以作为选择性晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗（推荐分类为2B类），具体用法为5mg bid。【细胞因子治疗】

靶向药物问世之前，中、高剂量干扰素-α（IFN-α）或白细胞介素-2（IL-2）一直是转移性肾透明细胞癌的一线标准治疗方案，客观反应率约为15%。但大剂量IL-2治疗副作用明显，国内没有相应的IL-2制剂，因此转移性肾透明细胞癌的细胞因子治疗主要采用干扰素-α。干扰素-α

有较多临床研究证实，中、高剂量IFN-α（900万单位以上）治疗［93］转移性肾癌患者PFS时间较安慰剂延长1倍以上，特别是那些预后因素评分低、中危的肾透明细胞癌患者临床获益的可能性更大。虽然IFN-α联合IL-2可提高转移性肾癌治疗的有效率，但IFN-α联合IL-2与单独应用IFN-α的PFS无明显统计学差别。

结合我国具体情况，CSCO肾癌专家委员会认为对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者，可以推荐中、高剂量IFN-α作为可选择的治疗（推荐分类为1类），用法为：IFN-α，9MIU tiw，共12周。白细胞介素-2

1992年，美国FDA批准高剂量白细胞介素-2用于转移性肾癌的治疗，其客观有效率达15%～25%，完全缓解率为3%～5%，有效持续［94］时间长，患者总生存获益。但高剂量IL-2静脉注射治疗，严重不良反应发生率高，不再被广泛采用，皮下给药以及降低给药剂量，［95-97］疗效无显著改变，治疗耐受性获得提高。

国内曾开展了一项重组人源化白细胞介素-2（Proleukin）皮下注［98］射治疗转移性肾癌的临床研究，结果显示客观有效率为19.4%，疾病稳定率为44.4%，中位PFS为6个月，中位OS为22.5个月。严重不良反应（≥3级）少见，主要表现为多系统1～2级的轻中度不良反应。

基于上述证据，CSCO肾癌专家委员会推荐高剂量IL-2（Proleukin）可以用于一般情况较好，心肺功能正常的转移性肾透明细胞癌患者治疗，用法为：18MIU/d，IH，5d/w×1w，9MIU q12h d，9MIU qd d×3w，休息一周后重复（推荐分类为2A1～23～5类）。透明细胞型肾细胞癌的二线治疗【靶向药物治疗失败的二线治疗】依维莫司

依维莫司（Everolimus）为口服给药的mTOR抑制剂，一项国际［99，100］性多中心随机对照Ⅲ期临床研究（RECORD-1），研究设计将依维莫司与安慰剂对照用于治疗先前接受靶向药物治疗失败的转移性肾癌，结果显示依维莫司较安慰剂对照组显著延长中位PFS，达4.9个月，临床获益率为64%，中位OS为14.8个月。其中一线使用索拉非尼或舒尼替尼治疗失败的患者，二线接受依维莫司治疗的中位［99］PFS为5.4个月，疾病进展风险降低69%。

依维莫司的中国注册临床研究（L2101研究）中，依维莫司可作为TKI治疗失败后二线靶向治疗，疾病控制率为61%，中位PFS为6.9

［101］个月，临床获益率为66%，1年生存率为56%，1年无进展生存率为36%。2015年美国临床肿瘤年会公布了依维莫司用于晚期肾癌纯粹二线治疗的国际多中心临床研究（RECORD-4），二线依维莫司治疗的中位PFS达到7.8个月。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐依维莫司作为转移性肾癌TKI治疗失败后的二线治疗药物（推荐分类为1类），具体用法为依维莫司 10mg qd。

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