作者：孙爱军,葛均波
出版社：上海交通大学出版社
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醉是心从容：乙醛脱氢酶2基因试读：
前言
改革开放40年多来，人们的生活方式和饮食方式发生了翻天覆地的改变，而心血管疾病也成了困扰百姓健康，甚至夺人性命的“头号杀手”。
自2002年开始，我们开始致力于乙醛脱氢酶2（ALDH2）与心血管保护的研究，ALDH2是酒精代谢的关键酶，与欧美人群相比，近半数中国人群存在该基因突变，毒性醛类物质易在体内积聚，而我们身体包括心血管系统的自身代谢也产生醛类物质。由此，深入研究该基因的功能，对国民心血管健康具有深远的意义。
岁月不居，时节如流，经过17年的坚持和努力，现将系列工作汇集成册。本书主要介绍了ALDH2与心血管保护的相关研究，包含了我们及国内外其他团队的研究成果。谨将这些成果以科普形式呈现，以提高全民对饮酒、ALDH2基因型、心血管疾病的认识，促进全民保健。
本书凝结了历届硕士、博士研究生的心血，每一项工作都蕴含他们的辛勤付出。在此也特别致谢邹云增教授、任骏教授、王克强教授在研究过程中给予的大力支持。
本书写成之际，正值初春，草木芳菲，不禁联想到汪曾祺老先生的诗句“世间万物皆有情，难得最是心从容”，借此佳句的谐音作书名，也愿读者朋友们能从容对待工作生活，远离心血管疾病的困扰。孙爱军2019年4月第1章 乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因第1节 基因的秘密正被揭晓
基因是人体细胞内的遗传物质，是一切外在表现的幕后操纵者。孩子像父母，是因为继承了父母的遗传物质；同卵双胞胎长得非常像，是因为拥有相同的遗传基因；还有大家耳熟能详的亲子鉴定，也是通过运用生物学、遗传学以及有关学科的理论和技术，根据遗传性状在子代和亲代之间的遗传规律，判断父母和子女之间是否亲生关系的鉴定。而人类对于基因的发现和认识则经历了漫长的历史过程。最初，奥地利人孟德尔使用豌豆作为杂交实验的材料，经过艰难且漫长的研究过程，首先提出了“遗传因子”概念，直到20世纪初，“遗传因子”才由丹麦遗传学家更名为“基因”。
基因，在生命过程中发挥遗传决定性作用，它能将来自父母的遗传信息传递给后代，也就是指人体内一半的遗传物质来自父亲，另一半遗传物质来自母亲。父母与子女的遗传关系
这些遗传物质能够通过机体的基因转录、翻译过程，形成蛋白质或酶，决定了个体的肤色、身高、相貌、智商等，如有的人天生晒不黑，有的人则一晒就黑。同时，基因也与生命健康、用药指导息息相关。基因与个体特征的关系
1990年，美国、英国、法国、德国、日本和中国科学家共同启动了“人类基因组计划”，目的就是要把人体内约2万个基因的密码全部解开，并且绘制出人类基因的图谱。令人震惊的是，在“人类基因组计划”完成的15年后，生物医学研究人员仅仅研究了人类基因组20 000个基因中约2 000个基因，还有更多的基因秘密未被揭开。
2017年启动的“中国十万人基因组计划”，是中国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划，也是目前世界上最大规模的人类基因组计划。科学家们希望通过绘制中国人的精细基因组图谱，来研究疾病健康与基因遗传的关系。
在心血管领域，对基因的认识也在不断更新。《中国心血管病报告2017》显示中国已经有2.9亿心血管疾病患者，心血管疾病已位列城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.01%，城市为42.61%。作为中国人健康的“头号杀手”，心血管疾病负担日渐加重，今后10年发病人数仍将快速增长。其中，一类具有极高遗传比例的心血管疾病被称为遗传性心血管疾病。该类疾病的发病由基因突变导致，会伴随基因在家族中传递，极大威胁着整个家族的身体健康。目前，致病基因突变至少造成中国1 000万人患遗传性心血管疾病，比如家族性扩张型心肌病、家族性高脂血症等。此外，还有一些基因的变异不一定直接导致心血管疾病的发生，但可以增加患病的风险。
临床基因检测技术的开展可以用来检测心血管疾病的致病基因突变及易感基因分型，用来分析是否携带致病基因突变，或者存在疾病的易感性增高，以预测个体将来患某种心血管疾病的概率。另一方面，该技术还用于检测与药物反应个体差异性相关的基因变异，越来越多的指南、专家共识中增加了药物相关的遗传标签，告诫临床医师要仔细询问与遗传病相关的病史，尤其是在抗栓、抗凝领域，氯吡格雷、华法林药物的基因检测已经在临床广泛应用。第2节 带你进入ALDH2基因的世界
乙醛脱氢酶2（acetaldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）在酒精代谢、解毒乙醛过程中发挥关键作用。编码ALDH2的基因在中国人群中存在明显的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。所谓基因SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列差异，它是人类可遗传变异中最常见的一种。
ALDH2属于醛脱氢酶（ALDH）超家族，是一类依赖+NAD（P）多功能蛋白，迄今为止发现ALDH2同工酶有19种，具体如下：● AALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2；● AALDH2；● AALDH3A1、ALDH3A2、ALDH3B1、ALDH3B2；● AALDH4A1、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH8A1、ALDH9A1、ALDH16A1、ALDH18A1。
该家族基因定位于不同染色体上，根据趋异进化和氨基酸相似性对其进行命名。人ALDH超家族蛋白几乎存在于所有的亚细胞区域，包括胞质、线粒体、内质网和核。ALDH2定位于线粒体内，定位于线粒体内的还有ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2、ALDH5A1和ALDH6A1等。ALDH1B1和ALDH2两者共享75%的同源性。
ALDH2基因多态性直接影响体内乙醇和乙醛的浓度，从而可能与嗜酒及酒精性相关疾病的发生有关。ALDH2代谢酒精的具体过程如下：首先酒精（即乙醇）进入机体后，在乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）的作用下，生成乙醛，后者在ALDH2的作用下，生成无毒乙酸，最终以水和二氧化碳排出体外，达到解毒的作用。致癌真凶：乙醛
乙醛是世界卫生组织认定的Ⅰ类致癌物质。所谓Ⅰ类致癌物质，是指明确对人体有致癌作用的物质，致癌级别最高，大家熟知的黄曲霉素、幽门螺旋杆菌等也是Ⅰ类致癌物质。
如果乙醛在体内蓄积，容易造成血管扩张，表现出脸红、心跳等明显症状，因此，ALDH2基因也被称为亚洲红脸症（Asian flush）基因。半数亚洲人在饮酒后会出现亚洲红脸症状，在其他种族里却很少见到，这是因为亚洲人ALDH基因编码酶活性下降，导致体内相对不足，欧美人士却极少有变异，ALDH2活性相对较高。
出现亚洲红脸症状并不是乙醛严重的不良反应，但乙醛的致癌性是特别严重的问题。乙醛致癌的原因是什么呢？剑桥大学最新发表在《自然》（Science）杂志上的研究首次解开了这个谜底：毒性物质乙醛破坏干细胞的遗传物质DNA，导致遗传突变，染色体序列重排，从而改变了体内的DNA蓝图，引发包括癌症在内的疾病。
迄今为止，共发现19个ALDH2基因多态性，研究主要集中在rs671位点的多态性上，通用表示方法为*2位点，该多态性为ALDH2基因第12号外显子上1510位碱基由鸟嘌呤（G）转变为腺嘌呤（A），氨基酸由谷氨酸（Glu）变为赖氨酸（Lys），导致酶活性显著下降。在高加索人群中ALDH2基因的突变频率不足5%，而在东亚人群中高达30%～50%，是亚洲人群特有的基因。野生型和突变型ALDH2ALDH2的3种基因型
ALDH2除了可以代谢解毒酒精产生的乙醛外，还可以代谢其他机体自身产生的毒性醛类，如4—羟基壬烯醛（4—HNE）等。近年来，作者团队和国内外同行均发现，ALDH2不但是酒精代谢的关键基因，而且还具有重要的心血管保护作用，将在后续章节中展开描述。延伸阅读亚洲脸红症状● 面部和上半身发红；● 脸颊肿胀；● 发热，刺痛感；● 心跳加速；● 呼吸困难；● 头痛；● 恶心；● 双眼发红；● 头晕；● 上半身有压力感。第3节 ALDH2基因：饮酒者绕不开的门槛中国饮酒文化源远流长
中国位于亚洲东部、太平洋西岸，陆地面积960万平方公里。中国的酒有着非常悠久的历史，主要以粮食作物水稻、小麦、玉米、谷子和高粱等酿制而成，仅有少量是果酒。关于酒的起源有多个传说，然而考古学家等均已证实，酿酒早在夏朝或者夏朝以前就存在了，目前已经出土距今5 000多年的酿酒器具。酒在中国的政治、军事、经济、农业生产、商业、历史、文化、艺术等领域都留下了深深的烙印，给人们带来了丰富的精神和物质上的享受。中国古人将酒的作用归纳为三个方面：酒以治病，酒以养老，酒以成礼。实际上，几千年来，酒的作用远不限于以上三个方面，在中国人的观念中，酒并不是生活的必需品；但在社会生活中，酒却具有其他物品所无法替代的功能。可能正因为如此，酒的滥用及其造成的危害成了现代社会的一个热门话题。在世界范围内，过度饮酒所导致的各种问题已成为较严重的公共卫生问题之一。近十余年来，随着中国经济的发展，酒的生产量和人均消耗量均有明显增加，由饮酒造成的各种危害也随之增加。相比较欧洲人群，中国是饮酒有节制的民族
研究者应用分子演化的时间推算法得出，酒精代谢相关基因突变大约发生在7 000～10 000年前，而在同一时期，亚洲开始广泛种植水稻。两者时间线非常匹配，让科学家联想到可能是因为水稻广泛种植，为酿酒提供了基础原材料；而为了避免种植水稻的农民嗜酒导致致命风险，亚洲人群中酒精代谢基因突变型人群被大量保留，这可能是亚洲人群酒精代谢特异性基因突变区别于欧洲人群的可能原因，也是物竞天择的结果。
后来，中国科学院昆明动物研究所的科学家宿兵教授的科研团队开始寻找这个自然选择的源头，研究团队决定在中国38个不同民族中选择2 275人进行ADH基因突变的研究。研究结果认为中国汉族人群携带突变基因是具有进化优势的，其发生酗酒的风险最低。该研究团队还发现在中国东南部的某些地区，几乎所有研究对象都存在饮酒脸红现象；在中国西部地区，有2/3～3/4的人会出现这种脸红反应；而在中国北方地区，水稻种植不太普遍，出现饮酒脸红的人数要少得多。这种自然选择是为了保护早期农民，阻止其发生酒精滥用导致的致命风险，同时又能利用粳米发酵制作具有较高营养价值的饮品。饮酒行为差异很大
尽管中华民族是一个饮酒有节制的民族，但是饮酒行为还是存在很大的个体差异。
或浅酌，或痛饮。有的人千杯不醉，有的人则一杯就倒；有的人喝酒脸红，有的人则越喝脸越白。这是怎么回事呢？
小王和小李是同一家公司的销售人员，由于工作需要经常应酬，小王不胜酒力，多喝几杯就面红耳赤、昏昏欲睡、浑身难受，而小李却“豪饮”之后面不改色心不跳，成为全公司的酒神，销售业绩也直线上升。这让小王很是苦恼，按理说自己酒量不好，饮了这么久酒量也应该练上来了，究竟是什么原因导致这么大的差异呢？
一次体检终于让小王明白了自己为什么不胜酒力，喝酒会脸红。医生告诉他是因为他体内缺少一种解酒的“酒精基因”。很多人以为脸红是酒精导致的，其实不然，是乙醛引起的。乙醛具有扩张毛细血管的功能，而脸部毛细血管扩张正是脸红的原因。喝酒以后，酒精在消化道被吸收进入血液，除了不到10%的量是以乙醇原形由肺和肾排出，其余的酒精进入体内后，经过肝脏一系列复杂代谢途径排出体外。饮酒脸红的人，是由于ALDH2活性下降，乙醛在体内蓄积，导致脸红发生，这也是机体给出的一个危险信号：体内乙醛含量已经过高，不适合再继续饮酒了。千杯不醉和一杯就倒
那么喝酒脸发白又是怎么回事呢？脸白的真正原因是饮酒过量，饮酒脸色发白的人，其体内不缺乏ALDH，能将乙醛迅速分解，在这种快速代谢下更容易饮入过多酒精，当过量饮酒致使血压下降时，机体为了维持正常的血压，便分泌一些收缩血管的物质，使毛细血管收缩，血压上升。这样，势必引起末梢血管血流量减少，从而出现脸色发白的现象。但是这些越喝脸越白的人也容易烂醉如泥，这是因为喝酒脸白的人往往不知道自己酒量的底线，在高度兴奋中饮酒过量，甚至醉酒。机体来不及处理，甚至会比喝酒红脸的人更容易导致肝脏损伤。为什么服药前后不能饮酒？
首先简单介绍一下双硫仑样反应。
某些药物能够抑制ALDH的活性，在服用这些药物期间饮酒或使用含乙醇的药物或食物，由于ALDH活性下降，血液中乙醛积聚，人体出现双硫仑样反应，如面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、胃痛、恶心、呕吐、心跳加快、气急、胸闷、血压降低、嗜睡、幻觉等。尤其对于存在ALDH2基因突变型的人群，由于酶活性很低，在服药期间需要尽可能避免服用任何可能含酒精的药物、食物和饮品。
引起药源性双硫仑样反应的主要药物是含有甲硫四氢唑活性基的头孢类、尼立达唑类、呋喃类、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素、磺胺类降糖药、华法林、三氟拉嗪、妥拉苏林、胰岛素等。使用上述药物后7天内饮酒（如白酒、红酒、黄酒、啤酒）、服用含有乙醇的药物如糖浆类（棕色合剂、藿香正气水、氢化可的松等）或酊剂、食用某些食物（如酒心巧克力、乳酪、动物肝脏、沙丁鱼等富含酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的食物和含乙醇的饮料）、乙醇外用（如乙醇擦浴、消毒）和做光量子治疗等可引起双硫仑样反应。健康饮酒指导● ALDH2基因野生型人群酶活性正常，能够代谢乙醛，该部分人群可“适量”饮酒，但不应过度饮酒。过量饮酒，即使是酶活性正常的人群也会增加酒精性肝病、酒精性肝炎、肝硬化甚至肝癌的风险，成为各种酒精性疾病的高发人群。同时也容易常年习惯性饮酒，成为酗酒者。● ALDH2基因突变型尤其是纯合突变型，酶活性显著下降，无法正常代谢乙醛，导致体内乙醛累积，建议最好滴酒不沾。但这类人群由于完全不能代谢酒精，不胜酒力，反而不容易酗酒。小贴士1. 适量饮酒和过度饮酒标准
《中国居民膳食指南》建议，适量饮酒为成年男性一天饮用酒的酒精量不超过25克（50克=1两），成年女性一天饮用酒的酒精量不超过15克。中国人过度饮酒的标准是男性平均每天酒精量超过40克，女性平均每天酒精量超过20克。2. 酒精克数与饮酒量的换算● 酒精摄入量计算公式：摄入的酒精量（克）=饮酒量（毫升）×含酒精浓度（%）×0.8（酒精密度）。对适量饮酒标准进行换算如下：● 男性每日酒精摄入量不超过25 g：①相当于52度白酒每天不超过60 ml（1两左右，25 g=60 ml×52%×0.8）；②相当于4度啤酒每天不超过780 ml（1瓶半，25 g=780 ml×4%×0.8）。● 女性每日酒精摄入量不超过15 g/d：①相当于52度白酒每天不超过36 ml（15 g=36 ml×52%×0.8）；②相当于4度啤酒每天不超过468 ml（1瓶左右，15 g=468 ml×4%×0.8）。3. 富含酒精的食物、药物● 酒心巧克力；● 豆腐乳；● 含酒精漱口水；● 藿香正气水；● 蛋黄派、乳酪等食品添加剂中也会有些酒精成分；● 酒酿圆子。第4节 饮酒与心脏保护：需重视你的ALDH2基因
在1991年，美国一个节目中提出“法国悖论”，即法国人的饮食、运动等生活方式并没有很健康，而且冠心病危险因素与其他西方国家相仿，但是冠心病的病死率却不高，这可能与法国人爱喝葡萄酒有关系。那么喝酒到底是否有利于心血管健康呢？
酒精摄入量与心血管疾病之间的关系呈“J”形曲线，即随着饮酒量增加，心血管疾病发生率随之下降；但达到平台水平后，其发生率随着饮酒量的增加而逐渐升高。也就是说，适量饮酒并不增加心血管疾病的病死率。大量的大规模临床研究提示，低中量的饮酒可以降低心血管疾病的风险，降低全因病死率和心力衰竭的风险。此外，低中量饮酒还可以降低卒中风险、心肌梗死后再住院率及代谢综合征的患病率。长期过量饮酒可引起心肌损伤，增加心血管疾病发生率，并最终导致心律失常（房颤为主）、心脏扩大、心肌收缩功能下降、心力衰竭，男性尤为明显。根据2016年全球疾病负担研究组织对疾病危险因素的排序，过量饮酒在全球致病危险因素中位居第七位。低中量饮酒发挥心血管保护作用的机制
目前，普遍认同的饮酒对心血管的保护作用原因如下。（1）酒精饮品中白藜芦醇成分被证实具有抗肿瘤、保护心血管、抗衰老等有益作用。低中量饮酒的好处（2）还被证实与以下因素有关：第一，低中量饮酒可通过增加胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，通过提高体内脂联素水平等环节发挥内皮保护作用；第二，低中量饮酒可抑制白介素、C反应蛋白等炎症因子释放及活性氧的产生，发挥抗炎和抗氧化作用；第三，低中量饮酒抑制血栓素A2形成，降低血浆纤维蛋白原水平进而抑制血小板聚集及血栓形成，降低心肌梗死及卒中等急慢性血栓事件的发生。此外，低中量饮酒还可以降低胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平。有研究还发现，低中量饮酒可抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统及交感神经的过度激活，降低高血压及心力衰竭的发生率。ALDH2是低中量饮酒发挥心肌保护作用的前提
不管是哪种饮酒方式，酒精在体内的代谢过程均首先通过乙醇脱氢酶代谢为乙醛，再经ALDH2解毒为无毒的乙酸。由于ALDH2以四聚体形式分布于线粒体内，缺少其中一个亚基或发生结构改变即可导致其酶活性显著下降或丧失，引起毒性乙醛的大量累积，造成多器官损伤的不良反应。因此，ALDH2是影响酒精代谢效率的最关键酶。Glu504Lys是ALDH2基因上最重要的一个SNP位点，该突变可显著降低ALDH2的酶活性。东亚人群中近半数人携带此突变，即他们不能有效降解饮酒后产生的毒性乙醛，并引发饮酒后脸红、心率增快等不适。冠心病患者心肌长时间缺血再灌注过程中氧化应激导致脂质过氧化，产生大量醛类物质，尤其是4—HNE等代谢产物，导致线粒体功能障碍；线粒体功能障碍将进一步加重氧化应激反应，从而导致更多活性醛类物质生成，形成恶性循环。
为了明确该酶在低中量饮酒心肌保护作用中的机制，作者团队进行了动物实验，给予ALDH2基因野生型小鼠及ALDH2基因敲除的小鼠浓度递增的含酒精饮用水，用于制备低中量饮酒模型；以正常饮用水建立对照模型。酒精浓度及干预时间依次为2.5%、5%、10%浓度各1周，18%浓度3周，然后观察不同浓度酒精小鼠对心脏缺血再灌注损伤的影响（缺血再灌注损伤是指因长时间心肌缺血所造成的心肌组织损伤以及心肌梗死）。结果发现，对于ALDH2基因野生型小鼠，低中量饮酒组的心肌梗死面积显著低于正常饮用水组。这个数据有力证实了低中量饮酒对于ALDH2基因野生型小鼠的心肌保护作用。然而，对于ALDH2基因敲除的小鼠，这种作用根本无法实现，在低中量饮酒干预3周后小鼠就出现死亡，到6周时该组小鼠病死率高达50%。此外，低中量饮酒3周即可导致ALDH2基因敲除小鼠心、肝、肾等多器官组织结构的明显破坏；低中量饮酒6周，基因敲除小鼠的心肌细胞程序性坏死及心肌细胞凋亡水平增加。
作者团队的研究结果提示，低中量饮酒并不是对每个个体都具有心肌保护作用。只有ALDH2基因为野生型，给予低中量饮酒才能发挥其心肌保护作用；一旦该酶缺失，低中量饮酒将会引起严重的包括心肌在内的机体损伤。可见，ALDH2是低中量饮酒发挥心肌保护作用的前提条件。
上述研究结果引导科学界重新审视低中量饮酒的心肌保护作用。这种心肌保护作用的实现必须依赖体内健全的ALDH2酶活性。在该酶完全缺失人群中并不能发挥心血管保护作用，相反还会导致严重的心肌损伤。这项研究也在一定程度上解释了为什么有的研究发现低中量饮酒并没有带来心血管保护作用。比如，2018年发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上发表的一项研究，纳入了599 912位饮酒者，发现饮酒并不能降低心血管疾病的风险。这固然是由于各个临床研究之间没有精确匹配的酒精摄入量；而另外一方面，不同种族、人群之间由于ALDH2基因变异带来的酒精易感性差异，是导致这些临床研究结果不一致的重要因素。应该怎么选择饮酒方式呢？
饮酒不仅是一个日常行为，而且还涉及社会公共卫生、交通等多个方面。中国的酒文化历史悠久，是社交应酬的常态方式。饮酒有益心血管保护的观点需要辩证对待。对于工作原因需要喝酒应酬的职场人士，建议首先进行ALDH2基因型检测，量“力”而行。
研究结果提醒大众应当根据自己的ALDH2基因型来选择饮酒方式。● 对于ALDH2基因野生型人群，低中量饮酒对心肌起保护作用，但应避免大量饮酒。● 对于ALDH2酶活性纯合缺失型人群，则应避免摄入酒精，低中量饮酒不仅没有心肌保护作用，反而导致心肌损伤，所以也不推荐低中量饮酒。● 对于ALDH2酶活性部分缺失人群，低中量饮酒能否发挥心血管保护作用，仍在探讨中。第5节 线粒体：心脏的能量工厂，ALDH2的根据地
之前章节已经介绍了ALDH2基因在健康饮酒、降低乙醛毒性作用方面发挥关键作用，接下来将展开介绍ALDH2基因在心脏保护中的重要作用。在这之前，先了解一下心脏这个器官的特点。
心脏是人体的永动机，是唯一一个片刻都不能休息的器官，要不停地为人体提供全身血液，用于运输营养物质、氧气等。当还是个小生命时或是母体孕育的胚胎时，心脏就夜以继日地开始工作了。而发生冠心病、先天性心脏病等心血管疾病时，都会使心脏负担加重，威胁人类生命的健康。人体的永动机
心脏是唯一的供血来源，是血液循环的动力器官，被称为泵血器官，也是一个高耗能器官，每天需要消耗大量的能量［三磷酸腺苷（adenosine—5′—triphosphate，ATP）］来满足心泵功能。心脏能量代谢的底物包括糖类、脂肪酸、氨基酸、酮体、乳酸盐等。心脏对底物的选择具有极高的灵活性，可随循环中底物浓度及含氧量的变化进行灵活转换，这有利于心脏在面对压力超负荷和氧化应激时维持足够的ATP产生。
正常心肌的能量代谢主要以脂肪酸代谢为主，而当能量缺乏时，衰竭的心肌将会更多地利用糖进行能量供给，这导致心肌能量底物发生一系列变化。但随着心力衰竭的进展，这种能量底物的转变逐渐失代偿。
心脏重要的能量工厂就是线粒体。线粒体体积占心肌细胞的1/3，能为细胞产生能量（ATP）。除了红细胞缺乏线粒体外，在其他几乎所有细胞中都可以发现线粒体，每个细胞平均有300～400个线粒体，更活跃的细胞如脑细胞、肌肉细胞、肝细胞等有成百上千的线粒体，组成细胞质的40%。
线粒体通过氧化磷酸化过程为大部分细胞提供可以利用的能量。氧化磷酸化是指物质在体内氧化时释放的能量通过呼吸链供给二磷酸腺苷与无机磷形成的能量物质（ATP）。心脏中97%的ATP在线粒体由氧化磷酸化产生，剩余3%由糖酵解产生。
线粒体在心脏中起着多重作用：负责满足能量需求、调节活性氧和调控细胞凋亡。通常认为，线粒体的分裂和碎裂是病理性应激（如缺血）的结果，是线粒体质量差的指标，并导致线粒体自噬和细胞死亡。然而，最近的研究表明，抑制裂变也会导致线粒体功能减弱和心脏损害，说明裂变对维持心脏和线粒体生物能量平衡十分重要。
除了糖脂代谢的一般能量底物外，心肌在代谢过程中还伴有包括活性醛、糖酵解产物等其他代谢产物。心肌细胞在缺血、缺氧等病理应激下，在线粒体内产生氧自由基，后者使线粒体膜脂质过氧化损伤产生4—HNE。4—HNE很容易在线粒体内堆积，因此清除这些有害物质依赖线粒体的功能，通过其产生一些有益的保护因子来减少或对抗膜脂质过氧化及活性氧的升高，而线粒体内的ALDH2能够清除4—HNE而发挥保护心肌作用。作者团队在心肌细胞水平证实了野生型ALDH2基因能够较快清除4—HNE，保证线粒体的正常功能，说明线粒体内的ALDH2对氧化损伤具有重要的保护作用。
近期研究证实，代谢异常是多种心血管疾病的共同病理基础，而无论是心肌能量代谢异常，还是物质代谢异常，线粒体都发挥着关键作用，改善线粒体功能，纠正细胞能量等代谢紊乱，将为心血管疾病的治疗提供新的思路与靶点。延伸阅读4—HNE毒性：通过抑制某些蛋白质的合成，对染色质进行降解和使细胞核碎裂发挥作用。也有机制认为，人星形胶质细胞在4—HNE的刺激下，对氧化攻击损伤的易感性明显增加，细胞膜变形和钙运输改变。第2章 ALDH2基因与临床常见心血管疾病第1节 中国心血管疾病的发病现状
近几年，中国心血管疾病病死率占居民总死亡率的40%，远超恶性肿瘤等其他疾病的病死率而高居首位。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroselerotic cardiovascular disease，ASCVD）所致死亡比例约占总心血管疾病病死率的61%，占全因死亡的25%。并且患病率持续上升未得到有效控制。据推算，中国心血管疾病现患人数2.9亿，带来巨大的社会经济负担。
改革开放40年来，中国社会经济发生了巨大飞跃，居民生活水平日益提高。而与此同时，人们的生活方式也悄然改变。2011年与1997年相比，居民消费含糖饮料明显增加，加工肉类、红肉摄入增加，而体力活动却明显下降。与此对应，居民体重指数（body mass index，BMI）及收缩压则明显上升。另据统计，近20年间，中国的血脂异常、高血压、糖尿病患者分别增加了1.5～5倍。中国的肥胖人数也在40年间增加45倍，接近9 000万人，高居全球首位。
研究表明，“三高”（即高血脂、高血压、高血糖）以及肥胖等代谢异常是心血管疾病的重要高危因素，糖脂代谢的紊乱、高血压及体重异常是心血管事件及病死率的独立危险因子。代谢紊乱因素的叠加也与心血管事件的发生呈正相关。“管住嘴，迈开腿”，倡导健康的生活方式是预防心血管疾病和其他慢性病的重要国策。
在接下的章节中，将对高血压、糖尿病等代谢性疾病进行介绍，并结合作者团队的研究成果，阐述ALDH2基因对上述疾病发生和发展的影响，以及通过ALDH2基因检测结果进行预防和治疗的意义。第2节 ALDH2基因与高血压熟悉又陌生的高血压
高血压，相信大家一定不陌生。在日常生活中，很多人都患有高血压。目前，高血压人群已达到了2.7亿多。据统计，中国人里每5个人中就有1名高血压患者，老年人的患病率更是高达50%。
前段时间老王经常感觉头晕头胀，邻居提醒他量量血压，结果测出来高达170/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）！老王立马到医院，经心内科大夫诊治后，建议进行降压药物治疗，并嘱咐他坚持服用、定期测量血压，养成良好的生活习惯，戒烟忌酒，血压控制好以后，老王的气色比之前好多了！
你身边是不是有很多高血压患者？这并不陌生。但令人吃惊的是，高血压的患病人群越来越趋年轻化，已经不再是老年人的专利了。
继续讲述老王家的故事。老王的儿子今年只有35岁，上班压力大，下班熬夜玩游戏，老王发现自己血压高，买了血压计，就给他儿子也测量了血压，没想到他儿子的血压居然也达到了150/95 mmHg！医生叮嘱老王的儿子一定要避免熬夜、按时作息、饮食清淡，并配合降压药物治疗，把高血压的小火苗及时扑灭！
在日常生活中，很多人患上高血压，往往是由于家族中有高血压的遗传，再加上生活不规律、饮食不健康，到了一定年龄时可能就会慢慢显现出来。所以在日常生活中，需要养成良好的生活和饮食习惯，保证自己的身体健康，减少高血压的发生风险。高血压危害不容小觑
高血压本身不可怕，可怕的是它带来的靶器官损害，比如脑、眼、心、肾等这些身体重要的脏器。
统计数据让人震撼！
70%的脑卒中与高血压有关，高血压患者发生脑卒中的风险是正常血压者的6倍。
78%的高血压患者伴有眼底病变，可能导致视力下降，严重者可以引起失明。
高血压引起的心脏损害包括心脏肥大、增加冠心病和心肌梗死的发病，使心力衰竭的风险增加6倍。
单纯高血压持续15年的患者约42%会出现肾脏损害，重度高血压可以使尿毒症风险增加11倍。
全国每年因血压升高所致的过早死亡人数高达200余万，每年直接医疗费用达366亿元人民币。高血压的危害医学上的高血压
高血压分为两种，一种为原发性高血压，也就是平常所说的高血压病，病因复杂，占高血压疾病的90%以上；另一种为继发性高血压，是指某些确定的疾病和病因引起的血压升高，如肾脏疾病引起的血压升高。虽然继发性高血压患病率不高，但是血压不容易控制，如果原发疾病控制不好，导致的后果还是很严重的。
2018年最新的《中国高血压防治指南》中定义的高血压为：在未使用降压药物的情况下，诊室收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg。
根据血压升高水平，将高血压分为1、2、3级。1级属于轻度高血压，3级属于重度高血压。血压水平分类和定义注：当收缩压和舒张压分属于不同级别时，以较高的分级为准如何在家监测血压？
老王因为病情需要自己购买了电子血压计，根据医生的嘱咐进行血压监测。老王很用心，将医生的意见总结为如下的监测方法，供大家参考。
定期自测血压非常重要，不仅可以及时获知自己的血压情况，而且对于正在治疗的高血压患者，自测血压还可以了解药物治疗的效果，方便医生根据血压及时调整治疗药物。
这里介绍一下自测血压的方法，步骤如下。（1）选择高度合适的座椅和桌子，使上臂和心脏处于同一水平。（2）测量血压前半小时不吸烟、喝酒或喝咖啡，排空大小便，至少休息5分钟，测量时保持安静，不讲话。（3）坐位，双脚自然放平，测量血压的袖带下缘距离肘部2～3 cm。建议初发高血压或者血压未达标或不稳定的患者每日早晚各监测1次，每次测量3遍，如果血压达标且稳定的患者可以每周测1天，早晚各一次。家庭自测血压的标准是低于135/85 mmHg，诊室医生测定血压的标准则是低于140/90 mmHg为正常。自测血压的方法高血压的病因是什么呢？
老王自己患有高血压，其儿子也患有轻度高血压，那么他们发病原因是什么呢？父子都表现出轻—中度高血压，让人不禁联想到遗传因素。下面将重点介绍哪些因素会导致高血压的发生呢？
首先这里提到的高血压主要是原发性高血压，发病人群最多。
总结原发性高血压的发病原因主要分为两种：遗传因素和非遗传因素。1. 遗传因素——ALDH2基因参与高血压发生
高血压有明显的遗传倾向，据估计人群中至少20%～40%的血压变异是由遗传因素决定的。流行病学研究结果发现，高血压的发病具有明显的家族聚集性。父母无高血压、父母一方有高血压、父母均有高血压的子女发生高血压的概率分别为3%、28%和46%。
下面将以具体数据说明ALDH2基因导致高血压易感性增加。● 筛选山东地区不饮酒人群进行ALDH2基因与高血压发病风险的病例—对照研究，入组了符合条件的137例原发性高血压和102例健康对照人群，研究结果显示：ALDH2基因突变纯合子人群高血压发生风险比野生型增加了2.195倍。● 一项关于亚洲人群ALDH2基因对高血压发生风险影响的荟萃分析，总计分析了12 161例高血压患者，结果显示ALDH2基因突变增加亚洲人高血压的发生风险；对亚组进行分析发现，中国人群和日本人群ALDH2基因突变，使高血压的风险分别增加1.23倍和1.46倍。● 一项针对1 134名中国健康人群进行前瞻性研究，平均年龄为48岁，在5.7年随访中ALDH2基因突变者收缩压和舒张压升高更快，患高血压风险也显著升高。
这里介绍的遗传因素影响高血压发病，集中在ALDH2遗传基因的影响。如果发生ALDH2的酶活性降低，可能会降低内源性一氧化氮（nitric oxide，NO）的水平，增加体内氧化应激发生，产生自由基损伤血管内皮细胞，增加高血压病的发病率。
［小结］ALDH2基因突变不仅是高血压发病的风险因素，而且也对收缩压、舒张压产生显著影响。另外，饮酒也是高血压的公认风险因素。如果老王的直系亲属携带的风险因素越多，发生高血压的概率越高。因此，建议老王及其子女进行ALDH2危险因素筛查，根据检测结果干预可控的风险因素，如戒烟、忌酒、增加运动等。
一些非遗传因素将是可以控制的风险因素，下文将做详细介绍。2. 非遗传因素
1）高血糖
血糖水平如果升高，导致人体血液黏滞度以及心脏舒缩功能出现异常改变，从而成为诱发原发性高血压的重要因素之一。
2）高血脂
脂肪进入胃肠道以后，通过分解以游离脂肪酸的形式吸收进入血液，再经过转化变成脂蛋白，这些脂蛋白会沉积在血管壁上，对血管壁造成一定的损伤，改变血管的弹性，受损部位易形成斑块、血管变窄、血流受阻，增加血管壁压力，导致血压升高。
3）不良饮食习惯
众所周知，吃盐过多是引起高血压的重要因素之一，而有一类人，他们对盐（氯化钠）非常敏感，高盐饮食会使其血压明显增高，而严格限制食盐摄入后，血压会随之下降，这种高血压被称为“盐敏感性高血压”。
长期吸烟者，烟草内的尼古丁会使血管内膜受损，血管壁厚度增加，最终导致原发性高血压。
酒精是一把双刃剑，低剂量时是血管扩张剂、高剂量时是血管紧张剂，长期大量饮酒将导致血压升高。
4）体重
中国人平均BMI与血压呈显著正相关。每增加1个单位BMI，5年2内发生高血压的风险增加9%［BMI=体重（kg）／身高（m）］。
肥胖是高血压最重要的风险因素，脂肪干细胞对血压的调控起关键作用。内脏脂肪增长过多也是高血压的主要原因，占原发性高血压风险的65%～75%。
5）精神因素
长期的精神紧张、焦虑、压抑等精神刺激，可使交感神经兴奋性增加，促进儿茶酚胺类递质的释放，引起血管收缩使得血压升高。长期处于应激状态，如飞行员、医生、驾驶员等，高血压的患病率明显增高。
6）其他因素
除了以上因素外，还有一些因素会导致高血压的发生，如性别、年龄、污染等。
随着年龄的增长，高血压的风险也增高。
女性在更年期前患病率略低于男性，但在更年期后迅速增高，甚至高于男性。
PM2.5、SO和O等污染物，都会使高血压的风险增加，同时增23加心血管疾病的病死率。高血压的治疗原则
高血压按照病因分类分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压的发病机制目前尚未完全明确；而继发性高血压是指继发于某种疾病，有比较明确的病因，如肾小球肾炎、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、严重的睡眠呼吸暂停等引起的高血压，继发性高血压常在治疗其基础病后可改善高血压状态。在高血压患者中90%为原发性高血压，约10%为继发性高血压，本文主要侧重于原发性高血压的治疗方案。
高血压的治疗方式主要包括生活方式干预及药物治疗。1. 生活方式干预
1）合理的膳食（1）减少钠盐摄入：高血压饮食疗法最主要的关键点是限盐。钠盐可显著升高血压以及高血压的发病风险。每人每日食盐摄入量逐步降至6 g以内，增加钾摄入。（2）限制总热量，控制油脂类型和摄入量：尽量减少动物食品和动物油摄入，建议选择脂肪酸数量及构成比合理的油脂，如橄榄油、茶油等。（3）营养均衡：适量补充蛋白质；适量增加新鲜的蔬菜和水果；增加钙的摄入，低钙饮食易导致血压升高。简单且安全有效的补钙方法是选择适宜的高钙食物，特别是保证奶类及其制品的摄入，每日250～500 ml脱脂或低脂牛奶。
2）控制体重，避免超重和肥胖
减轻体重有益于高血压的治疗，可明显降低患者的心血管病危2险，每减少1 kg体重，收缩压可降低4 mmHg。建议BMI＜24 kg/m；男性腰围＜90 cm，女性腰围＜85 cm。
3）戒烟限酒
吸烟可降低降压药的疗效，常需加大药物剂量才能达到理想血压。吸烟除对血压产生影响外，还可损伤内皮细胞和血管，所以长期吸烟的高血压患者远期预后差。
长期过量饮酒是高血压、心血管疾病发生的风险因素。饮酒还可对抗药物的降压作用，使血压不易控制；戒酒后，除血压下降外，患者对药物治疗的效果也大为改善。
4）适量运动
有氧运动是高血压患者最基本的健身方式，常见运动形式有快走、慢跑、骑自行车、游泳、登山、爬楼梯。建议每周至少进行3～5次，每次30分钟以上中等强度的有氧运动；以有氧运动为主，无氧运动作为补充。运动强度因人而异，常用运动时最大心率来评估运动强度。中等强度运动是指能达到最大心率60%～70%的运动［最大心率（次／分钟）=220—年龄］。最好坚持每天都运动。高血压患者清晨血压常处于比较高的水平，清晨也是心血管事件的高发时段，因此，选择下午或傍晚进行锻炼效果最佳。
5）愉悦的心情
减轻精神压力，保持心理平衡，避免负性情绪，保持乐观和积极向上的态度，创造良好的心理环境，培养个人健康的社会心理状态，以及纠正和治疗病态心理有助于降压。
6）良好的睡眠
高血压患者失眠后，次日血压必定升高。睡眠是最好的养生，良好的睡眠有助于降压。2. 药物治疗
降压药物应用的基本原则包括小剂量开始、尽量应用长效制剂、联合用药及个体化治疗。
1）起始剂量
一般患者采用常规剂量。老年人初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量，然后根据需要，可考虑逐渐增加至足剂量。
2）长效降压药物
优先使用长效降压药物，以有效地控制24小时血压，更有效地预防心脑血管并发症的发生。如使用中、短效制剂，则需每天2～3次给药，以达到平稳控制血压。
3）联合治疗
对血压≥160/100 mmHg、高于目标血压20/10 mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者，应进行联合降压治疗，包括自由联合或单片复方制剂。对血压≥140/90 mmHg的患者，也可起始小剂量联合治疗。
4）个体化治疗
根据患者合并症的不同和药物疗效及耐受性，以及患者个人意愿或长期承受能力，选择适合患者个体的降压药物。
5）药物经济学
高血压是终身治疗，需要考虑成本—效益。
常用降压药物包括钙通道阻滞剂（如氨氯地平、硝苯地平控释片）、血管紧张素转化酶抑制剂（如依那普利、培哚普利）、血管紧张素受体拮抗剂（如奥美沙坦、缬沙坦）、利尿剂（如氢氯噻嗪、吲达帕胺）和β受体阻滞剂［如美托洛尔（倍他乐克）］五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂（如厄贝沙坦氢氯噻嗪片）。对药物的选择常需由医生根据患者的病情特点制订治疗方案，高血压患者需遵医嘱并且记录高血压治疗效果及不适反应，以帮助医生制订更优方案。对于高血压的治疗任重而道远，需要患者和医生密切配合，将血压控制于合理范围以减少并发症，改善预后。健康的生活方式重视ALDH2基因，关注你的高血压
ALDH2作为遗传基因，与其他基因及环境因素共同影响血压，关注ALDH2基因，关心家人健康。● 对于ALDH2基因突变型人群，既往报道显示发生高血压的风险增加，建议提前进行预防，尤其是有高血压家族史的人群。● 合理膳食，营养均衡：多食优质植物蛋白、蔬菜、水果，控制食盐的摄入量，每日的盐摄入量应≤6 g，烹调时减少食用盐和含钠较高的调味品（酱油、味精、鸡精等），减少摄入含钠量较高的加工食品，例如咸菜、香肠、火腿、咸鱼、腐乳、雪菜等腌制品；同时适当摄入含钾的食物，新鲜黄绿色蔬菜水果以及豆类。● 控制体重：平时的饮食中需要减少高热量食物的摄入（如动物脂肪、坚果类等），同时要多进行体育锻炼，增加消耗，2增强体质。正常的BMI范围在18.5～23.9 kg/m；腰围，男性＜90 cm，女性＜85 cm。超重或者肥胖患者需要减重，减重10 kg，收缩压可下降5～20 mmHg。● 减轻精神压力：高血压患者应减轻精神压力，保持乐观的心态，避免不良情绪，必要情况下采取心理治疗联合药物治疗缓解焦虑和精神压力。● 戒烟控酒。● 高血压患者如饮酒，最好先检测ALDH2基因型。根据第一章节内容进行合理健康饮酒。● 若为野生型ALDH2，每日酒精摄入量，男性≤25 g，女性≤15 g；每周酒精摄入量男性≤140 g，女性≤80 g。● 若为ALDH2基因突变型高血压人群，则不建议饮酒。高血压患者应该严格戒烟，以避免吸烟对血管造成的损害。第3节 ALDH2基因与糖尿病
糖尿病是日常生活中十分常见的一种疾病，最新数据（《国际糖尿病联盟第八版》）显示，中国糖尿病患者超过1.14亿，约占全球糖尿病患者总数的1/4。2010年对中国31个省市的18岁以上9万人口的糖尿病调查结果显示，糖尿病患病率已高达9.65%。糖尿病患者人数众多糖尿病的危害
糖尿病是严重影响老百姓生活质量的一种慢性病。老张刚过60岁却疾病缠身，眼睛看不清，手脚发麻走不动，医院的检查显示，老张心脏不好，肾脏也不好，罪魁祸首就是糖尿病，医生说老张的上述症状都是糖尿病引起的并发症。
糖尿病，顾名思义是与“糖”密切相关的一种疾病，表现为人血液中的糖含量过高。目前主要是通过检测空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）等指标来作为糖尿病和糖尿病前期的诊断依据。
糖尿病在临床上主要分为四种：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。其中1型糖尿病主要见于儿童和青少年，是儿童期最常见的内分泌代谢性疾病之一，绝大多数1型糖尿病是由于免疫等因素引起的胰腺β胰岛细胞功能障碍，导致身体缺乏胰岛素分泌而引起的。2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，多发于成人，主要是由于身体对胰岛素的敏感性降低而引起。妊娠糖尿病是指之前无糖尿病史的孕妇在怀孕期间产生了高血糖，分娩后，部分患者血糖恢复正常，而有部分患者发展成为2型或1型糖尿病。特殊类型糖尿病包括胰岛β细胞功能遗传性缺陷、胰岛素作用遗传性缺陷、胰岛外分泌疾病、内分泌疾病等。糖尿病的危害ALDH2基因与糖尿病发生风险
为什么有些人容易发生糖尿病，而有些人则不容易发生，随着科学技术发展和研究水平不断深入，科研人员发现是遗传因素在其中发挥作用。
性别和遗传因素共同作用导致糖尿病发病风险增加。国内的一项研究显示，对于女性冠心病患者，ALDH2基因型是2型糖尿病的独立危险因素；而在男性人群中，ALDH2基因型与2型糖尿病之间没有明显关系。
也有研究发现在男性中同样存在类似的风险，ALDH2基因突变型增加了胰岛素抵抗的易感性。所谓胰岛素抵抗，是指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用降低，主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织。胰岛素抵抗通俗地讲就是身体对胰岛素的利用效率出了问题，不能像正常人一样维持血糖水平。对于ALDH2基因突变的人群，2型糖尿病的患病率明显高于基因野生型人群。此外，汉族人群中ALDH2基因多态性影响饮酒量，但饮酒量在ALDH2基因型与2型糖尿病关系中起的作用并不大，ALDH2基因多态性对2型糖尿病发病的影响有其独立的作用机制，并且是独立的危险因素。荟萃分析也显示，ALDH2基因野生型发生2型糖尿病的风险显著降低，提示ALDH2可以作为2型糖尿病风险的预测因子。
小酌一杯会对血糖产生怎样的影响？
亚洲人群的研究表明，对于日常生活中少量饮酒的这部分人群而言，ALDH2基因突变的人群HbAlc水平显著高于基因野生型人群，提示ALDH2基因突变可能是血糖升高的风险因素之一。
作者团队对常规体检的近5 000例人群样本进行糖尿病筛查，并根据是否患有糖尿病进行分组，结果发现糖尿病组ALDH2基因突变纯合型的基因型比例显著高于无糖尿病的对照组，说明ALDH2基因突变是糖尿病的危险因素。有趣的是，这一现象在男性患者中更加显著，也提示ALDH2的保护作用与性别有关：男性对ALDH2基因突变带来的损害似乎更具易感性。ALDH2基因与糖尿病并发症发生风险
糖尿病对于人体而言，最可怕的就是它会引发很多严重的并发症，严重影响患者的日常生活质量。
持续的血糖升高会导致眼、肾、心脏、血管、神经等的慢性损害，发生糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病血管病变、糖尿病足等慢性并发症，导致患者出现失明、肾衰、冠心病、脑梗死、坏疽等，严重影响患者的生活质量。急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷等严重危及患者的生命。因此，明确糖尿病发生的病因与参与因素，对糖尿病的防治具有重要意义。作者团队及其他研究组的研究均表明，ALDH2基因参与糖尿病并发症的发生。
以下将分别阐述ALDH2基因与糖尿病并发症的相关研究。1. 糖尿病心血管疾病
糖尿病是心血管事件如心肌梗死、卒中等的危险因素。在一项英国糖尿病患者的研究中发现，HbAlc升高1%会使心肌梗死风险增加14%，卒中风险增加12%，充血性心力衰竭的风险增加12%。越来越多的数据显示，餐后血糖偏高是心血管事件的一个重要风险因素。国内有研究发现，ALDH2基因突变的人群发生糖尿病和心肌梗死的可能性更高。
［建议］若已经患有糖尿病，ALDH2基因检测为突变基因型，
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